Добро пожаловать в школу родительского сознания "Анастасия". Состояние иммунитета матери во время беременности иммунология


Иммунология беременности - Акушерство и гинекология

Иммунология беременности – сложнейшая вещь. Около 60 лет назад Питер Медавар открыл парадокс уклонения полуаллогенного плода от материнской иммунологической реакции.

Для его объяснения он предложил три гипотезы:

  1. — анатомическое разделение матери и плода;
  2. — антигенную незрелость плода;
  3. — иммунологическую инертность (толерантность) матери.

В последние годы стало очевидным, что мать и ее плод иммунологически распознают друг друга, и в большинстве случаев возникает толерантность. Более того, а материнский иммунный ответ во время беременности отличается по качеству, беременность не приводит к полному подавлению иммунитета матери.

Ясно, что рост и развитие полуаллогенного зародыша у иммунологически компетентной матери зависят от того, как беременность изменяет механизмы иммунорегуляции. Исторически внимание было направлено только к матери, но в настоящее время известно, что плоды млекопитающих способны внутриутробно формировать иммунный ответ. Взаимосвязь между иммунными системами плода и матери сложна и является областью исследований.

Врожденный и приобретенный иммунитет

Иммунные системы млекопитающих (включая человека) формируют два фундаментальных ответа: ранний (врожденный) и более поздний, специфичный и выраженный приобретенный ответ.

Врожденный ответ иммунной системы — первая линия обороны. Его обеспечивают поверхностные барьеры (иммунитет слизистых оболочек), слюна, слезы, секрет полости носа, пот, макрофаги крови и тканей, натуральные киллеры (НК), эндотелиальные клетки, полиморфноядерные нейтрофилы, система комплемента, дендритные клетки и нормальная микрофлора. Приобретенный иммунитет включает клеточно-опосредованный (Т-лимфоциты) и гуморальный (антитела) ответ. Активация Т- и в дальнейшем В-лимфоцитов важна для развития долговременной иммунологической памяти.

Врожденные иммунные клетки обладают эволюционно сформированными механизмами, которые признают чужеродное происхождение антигена и в течение нескольких часов вырабатывают преходящую защиту, при этом необходимости в молекулах главного комплекса гистосовместимости нет. Взаимодействие эпителиальных клеток с антигенами вызывает выработку цито- и хемокинов, притяжение макрофагов, дендритных клеток и НК. Макрофаги и нейтрофилы захватывают микроорганизм, подвергают его лизису и синтезируют цитокины. НК играют ключевую роль в разрушении клеток, пораженных вирусом. Пораженные эпителиальные клетки приводят к активации комплемента. Компоненты комплемента способны нейтрализовать микроорганизмы посредством «пробивания» отверстий в их мембранах и опсонизации, ускоряющей их фагоцитоз. Компоненты комплемента также способствуют выработке клеток воспаления. Цитокины, выделяемые иммунными клетками, активируют сосудистые эндотелиальные клетки, повышая проницаемость сосудов, и способствуют пенетрации иммунных эффекторных клеток в ткани.

Формирование связи между врожденным и приобретенным иммунным ответом происходит во время представления антигена. Чужеродные белки подвергаются фагоцитозу, внутриклеточной обработке и затем экспрессируются на клеточной поверхности, связанной с главным комплексом гистосовместимости II. Презентирующие клетки обеспечивают формирование решающих вторичных сигналов (через молекулы на поверхности клеток) для соответствующей активации Т-клеток. Наиболее эффективными антигенпрезентирующими клетками считаются дендритные клетки.

Дендритные клетки играют ключевую роль в изменении приобретенного иммунного ответа. Незрелые клетки захватывают антигены, переносят к лимфоузлам и представляют CD4+ Т-лимфоцитам. В активированных Т-лимфоцитах развиваются поверхностные рецепторы для специфичных чужеродных антигенов, и Т-клетки претерпевают клонированную пролиферацию. Цитотоксические (активированные) Т-лимфоциты могут прямо убивать клетки-мишени, экспрессируя вирусные антигены вместе с главным комплексом гистосовместимости I. В отличие от антигенов, представленных в контексте с главным комплексом гистосовместимости II, часть всех клеточных белков экспрессируется на клеточной поверхности всех нормальных клеток в контексте с главным комплексом гистосовместимости I. С помощью этого механизма иммунная система может определять, синтезирует ли клетка самостоятельные белки или изменяется (например, вирусом) для синтеза чужеродных белков.

После активации CD4+ Т-лимфоциты могут формировать иммунный ответ посредством секреции белков (цитокинов), активирующих окружающие клетки. С помощью секреции g-интерферона и ИЛ-2 CD4+ Т-лимфоциты вызывают развитие клеточного иммунного ответа через CD8+ киллерные Т-клетки. Посредством секреции ИЛ-4 и ИЛ-5 CD4+ Т-лимфоциты помогают В-лимфоцитам пролиферировать и дифференцироваться для синтеза иммуноглобулинов (антител). В-лимфоциты, подвергшиеся действию антигена, в первый раз синтезируют IgM. Поскольку аффинность иммуноглобулина (антитела) повышается, В-лимфоциты претерпевают генетическое перераспределение и могут синтезировать различные антитела. Наиболее специфичной считают подгруппу IgG: они проникают через плаценту и накапливаются у плода.

Развитие иммунитета плода

Врожденные иммунные эффекторные клетки образуются из гемопоэтических клеток-предшественниц, присутствующих в кровяных островках желточного мешка. К 8-й неделе развития эмбриона их источником становится печень плода, а к 20-й неделе эту функцию выполняет его костный мозг.

Макрофагоподобные клетки происходят из желточного мешка на сроке гестации около 4 нед. К 16-й неделе плод имеет то же количество циркулирующих макрофагов, что и взрослый человек, но они менее функциональны. Количество тканевых макрофагов у плода меньше. Незрелые гранулоциты можно обнаружить в селезенке и печени плода к 8-й. НК появляются в печени с 8-й по 13-ю неделю, а комплемент — к 8-й неделе. ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-7 и ИЛ-9 обнаруживают в крови плода на 18-й неделе гестации. Комплемент матери не проникает через плаценту. Система комплемента продолжает созревать после родов, и титр комплемента, обнаруживаемый у взрослых, у ребенка формируется к окончанию первого года жизни. Кожа — один из основных врожденных барьеров — завершает свое развитие на 2-й неделе после рождения.

Клеточный компонент приобретенного иммунитета — Т-лимфоциты образуются из гемопоэтических клеток-предшественниц, которые можно обнаружить в кровяных островках желточного мешка на 8-й неделе гестации. Для дифференцировки в активированные Т-лимфоциты они должны попасть в щитовидную железу- относительно крупный орган плода, единственной функцией которого считают «обучение» и развитие Т-лимфоцитов. После созревания Т-клетки превращаются в CD4- или CD8-лимфоциты (согласно экспрессируемым поверхностным рецепторам). К 16-й неделе тимус содержит Т-лимфоциты в таком же соотношении, как и у взрослых. У новорожденного соотношение CD4 и CD8 Т-лимфоцитов соответствует таковому у взрослых, но у CD4 Т-клетки плода менее эффективно продуцируют g-интерферон.

В-лимфоциты плода впервые обнаруживают в печени на 8-й неделе гестации, и в течение II триместра их продукция происходит главным образом в костном мозге. В-лимфоциты плода в течение II триместра секретируют IgG или IgA, а IgM не секретируются до III триместра. Концентрация IgM в пуповинной крови, превышающая 20 мг/дл, указывает на внутриутробную инфекцию. IgG матери проходят через плаценту уже в конце I триместра, но эффективность транспорта до 30-й недели низкая. Статистически значимый пассивный иммунитет передается плоду таким же образом, и поэтому недоношенные новорожденные не так хорошо защищены материнскими антителами.IgM вследствие их большего размера неспособны проникать через плаценту. Иммуноглобулины IgA, IgD и IgE — материнские, но плод может синтезировать собственные IgA и IgM.

Физиологически новорожденные имеют большее количество нейтрофилов и лимфоцитов. Содержание нейтрофилов снижается к первой неделе жизни, а количество лимфоцитов продолжает расти.Абсолютное количество лимфоцитов у новорожденных выше, чем у взрослых.

Иммунология взаимодействия в системе «мать-плод»

Беременность представляет особую иммунологическую проблему. Эмбрион должен имплантироваться в мииометрии, что позволяит ему получить доступ к материнскому кровообращению для питания и обмена газов. Удержание в материнской матке плода, отличающегося по антигенному составу, в акушерстве имеет первичное значение. Общую картину иммунорегуляции системы «мать-плод» изучают до настоящего времени, но ниже приведено краткое изложение современных знаний.

Первичным местом модуляции материнского ответа в иммунологии беременности служат матка, регионарные лимфоузлы и плацента.НК-опосредованное воспаление требуется для связывания и проникновения оплодотворенной яйцеклетки в стенку матки и раннего развития плаценты. Большое количество супрессорных Т-лимфоцитов, молекул, инактивирующих ранее активированные материнские лимфоциты (CTLA4), и отсутствие В-лимфоцитов обеспечивают необходимое состояние иммунологического покоя и способствуют успешному развитию беременности. Плацента и плодовые оболочки — ключевой барьер в защите растущего плода от микроогранизмов и токсинов, циркулирующих в крови матери. Синцитиотрофобласт, составляющий в плаценте клеточный барьер между кровью плода и матери, не экспрессирует молекулы главного комплекса гистосовместимости I и II. Более глубокие клетки трофобласта не экспрессируют главного комплекса гистосовместимости II. Это позволяет защитить плод от внедрения микроогранизмов и в то же время предотвращает его разрушение.

HLA-G подавляет приобретенные и врожденные иммунные реакции в плаценте и способствует выделению противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10. В крови беременных обнаружены растворимые формы HLA-G. Считают, что HLA-G действуеют через подавление активности НК матки, разрушающих клетки, испытывающие недостаток экспрессии главного комплекса гистосовместимости I.

Понимание механизмов иммунорегуляции, как правило, связано с изучением аутоиммунных заболеваний. Многие люди, не страдающие ими, содержат потенциально аутореактивные Т-лимфоциты. Разнообразны механизмы регулируют ответ CD4+ Т-лимфоцитов, так что они не вступают в реакцию со своими антигенами. «Необученные» Т-хелперы потенциально могут стать разнообразными специализированными Т-лимфоцитами. В настоящее время существует четыре хорошо определенных варианта, каждый из которых исполняет особую роль и обладает способностью к перекрестному реагированию. Тх1-клетки управляют клеточно-опосредованным иммунитетом посредством секреции ИЛ-2 и g-интерферона. Тх2-клетки управляют гуморальными реакциями (антитела и В-лимфоциты) с помощью секреции ИЛ-4. Регулирующие Т-лимфоциты подавляют клеточные иммунные реакции через клеточный контакт. Наконец, существует недавно описанная провоспалительная популяция Т-лимфоцитов (Тх17), секретирующая ИЛ-17. Эти клетки при нормальных условиях участвуют в клиренсе паразитов, микроорганизмов и грибов, но при патологических условиях они, вероятно, играют решающую роль в развитии аутоиммунных заболеваний. Один из критериев Т-клеточной регуляции — способность популяций специализированных Т-лимфоцитов к перекрестной регуляции.

Иммунологический ответ во время нормальной беременности

Иммунологическая система матери во время беременности остается интактной. Во время роста плода мать должна быть способна защитить его и себя от инфекции и чужеродных антигенов. Неспецифические (врожденные)механизмы иммунологической системы (включая фагоцитоз и воспалительный ответ) во время беременности не нарушаются. Специфические (приобретенные) механизмы иммунного ответа (гуморальные и клеточные) также существенно не изменяются. У женщин с пересаженными почками частота отторжения органа во время беременности не изменяется. Количество лейкоцитов также не подвержено статистически значимым изменениям. Относительное количество В- и Т-лимфоцитов остается прежним. То же касается концентрации иммуноглобулинов и реакции на введение вакцин во время беременности.

Тем не менее беременные подвержены большему риску возникновения тяжелых инфекций и смерти от них, чем небеременные. Среди инфекционных агентов можно выделить вирусы (гепатита, гриппа, ветряной оспы, полиомиелита и др.), микроорганизмы (листерии, стрептококки, гонококки, сальмонеллы, микобактерии) и паразиты (малярии, кокцидии). Механизм селективного подавления окончательно не выяснен.

Роль иммунной системы при состояниях, связанных с беременностью

Основное иммунологическое заболевание, связанное с беременностью, — гемолитическая болезнь новорожденного. Несовместимость по резус-фактору — самое важное из заболевани, связанных с иммунологией беременности.

Гемолитическая болезнь, вторичная по отношению к сенсибилизации, не связанной с резус-фактором, и разрушение лимфоцитов или тромбоцитов, вторичное по отношению к сенсибилизации к специфичным поверхностным антигенам, имеют одинаковый патогенез. Плодовые клеточные антигены поступают в материнский кровоток при рождении и инициируют развитие иммунного ответа. Реакция на эти чужеродные антигены (в первую очередь, на резус-фактор) приводит к возникновению гуморального ответа. Сначала можно определить лишь слабый IgM-ответ. При следующей беременности иммунная система матери развивает ответ, и плазменные клетки памяти секретируют высокоспецифичные IgG. Эти антитела проходят через плаценту и присоединяются к эритроцитам плода, несущим резус-фактор, в результате чего развивается гемолиз и происходит разрушение эритроцитов в селезенке плода, что приводит к выраженной анемии и водянке плода.

Хотя резус-антиген (Rh) — самая важная причина развития анемии у плода, связанная с аллоиммунизацией, другие антигены также участвуют в ее возникновении. Материнский IgG против антигена Келла подавляет эритропоэз в костном мозге плода. АВ0-несовместимость не приводит к развитию статистически значимого иммунного ответа матери на антигены плода. Таким образом, важно учитывать происхождение антигенов, но причина, по которой некоторые из них становятся потенциально патогенными, изучена недостаточно.

Полезно:

surgeryzone.net

Иммунобиология и иммунопатология беременности.

И. И. Гузов, к. м. н. - Центр иммунологии и репродукции, Москва

Предметом иммунологии репродукции является изучение иммунных механизмов, участвующих в созревании гамет, оплодотворении, беременности, родах, послеродовом периоде, а также при гинекологических заболеваниях.

В первые недели беременности популяция лимфоцитов децидуальной оболочки представлена прежде всего CD56+ NK-клетками (80%), Т-лимфоцитами (CD3+) (10%) и CD14+ макрофагами (10%). Эти клетки накапливаются в большом количестве в месте имплантации. Они играют большую роль в модулировании иммунного ответа матери по отношению к плаценте в направлении цитотоксического хелперного ответа 1 типа или супрессивного и стимулирующего рост хелперного ответа второго типа.

Основной популяцией лимфоцитов децидуальной оболочки являются NK-клетки особого фенотипа - светлые CD56+CD16-CD3-. Они имеют характерный вид больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ). В отличие от CD56+ клеток периферической крови, децидуальные CD56+ клетки не имеют рецептора к Fc-фрагменту иммуноглобулинов III типа (CD16), а также значимых количеств Fc-рецепторов I (CD64) и II (CD32) типов. В отличие от CD56+ клеток периферической крови, почти все CD56+ клетки децидуальной оболочки экспрессируют на поверхности молекулы ?1-интегрина (CD49a, VLA-1), характерные для активированных T-лимфоцитов.

Децидуальные NK-клетки с фенотипом CD56++16- экспрессируют мРНК для ГМ-КСФ, ФНО- ?, ИФ- ?, ТФР- ?1, и LIF. Именно эти клетки, но не CD56- клетки вырабатывают трансформирующий фактор роста (ТФР)- ?2, подавляющий активацию и пролиферацию цитотоксических клеток. Децидуальные NK-клетки вырабатывают большие количества ГМ-КСФ. Было показано, что выработка этого фактора усиливается при контакте децидуальных БГЛ с трофобластом. Костимуляторами выработки данного цитокина могут быть ИЛ-1 и ИЛ-2. ГМ-КСФ, вырабатываемый лимфоцитами матери и самим трофобластом, может быть важным аутокринно-паракринным регулятором роста и дифференцировки плаценты. В децидуальной оболочке большинство Т-лимфоцитов сосредотачиваются в больших лимфоидных скоплениях (БЛС) вблизи желез эндометрия, а также в виде внутриэпителиальных лимфоцитов (ВЭЛ) в эпителии желез. Главными субпопуляциями лимфоцитов в БЛС являются CD56+TCR-??+ клетки, CD56+TCR- клетки (NK-клетки), TCR-??+CD4+ клетки (T-хелперы) и TCR-??+CD8+ клетки (эффекторы).

Во время беременности и раннего послеродового периода субпопуляции T-клеток периферической крови меняются. С начала беременности и в течение всего срока беременности абсолютное количество Т-клеток (CD3) и их основных разновидностей (CD4 и CD8) уменьшается. В послеродовом периоде количество T-клеток в крови повышается. Эти изменения отражают общую иммуносупрессию в организме матери во время беременности.

Однако говорить о беременности как об иммунодефицитном состоянии вряд ли возможно, поскольку, несмотря на состояние системной иммуносупрессии, у беременной сохранен динамический антиген-специфический иммунный ответ T-лимфоцитов. Большое число пролиферирующих клонов T-лимфоцитов в крови беременной женщины четко определяется уже на 9-10 неделе после зачатия. Эти изменения достигают максимума во втором триместре беременности. После 30 недель беременности почти все пролиферировавшие клоны исчезают. К моменту родов степень клональности возвращается к нормальным значениям.

Т-лимфоциты матери распознают антигены плода. Этот антиген-специфический иммунный ответ на отцовские антигены приводит к пролиферации и накоплению определенных клонов T-лимфоцитов. Во время беременности происходит сенсибилизация цитотоксических T-лимфоцитов матери к унаследованным от отца антигенам тканевой совместимости.

Во время беременности в матке содержится большое количество макрофагов, располагающихся в эндометрии и миометрии. Их количество регулируется гормонами яичников. Макрофаги содержат рецепторы к эстрогенам. Возможен и опосредованный путь влияния эстрогенов на концентрацию макрофагов в матке: эпителиальные и стромальные клетки эндометрия отвечают на эстрогенную стимуляцию секрецией факторов роста, являющихся хемоаттрактантами для макрофагов.

В процессе имплантации макрофаги увеличиваются в количестве и перераспределяются в зоне взаимодействия трофобласта и эндометрия. Факторами хемотаксиса макрофагов в зону имплантации являются:

  • воспалительные факторы, связанные с внедрением трофобласта в эндометрий;
  • повышение уровня стероидных гормонов;
  • повышение концентрации гормонально стимулированных цитокинов, как то: КСФ-1, ГМ-КСФ, ФНО- и IL-6.

Интересно, что децидуальные лимфоциты выделяют ГМ-КСФ спонтанно или после стимуляции отцовскими антигенами, в то время как периферические лейкоциты не способны к такой продукции. Хотя ГМ-КСФ является мощным хемоатрактантом для макрофагов, он не является обязательным фактором для рекрутирования макрофагов в место имплантации.

Хорошо известна продукция аллоантител против антигенов отца во время беременности. При нормальном развитии беременности отцовские антигены, циркулирующие иммунокомплексы с отцовскими антигенами и свободные антитела к отцовским антигенам определяются с ранних сроков беременности. Аллоиммунный ответ матери направлен против некоторых, но не против всех несовпадающих HLA-антигенов плода. Считается, что эти аллоантитела модулируются растворимыми HLA-антигенами и антиидиотипическими антителами. Роль аллоантител, направленных против отцовских антигенов, в иммунном гомеостазе при беременности до сих пор дебатируется. Есть данные, что женщины, совместимые с мужем по HLA-антигенам, не вырабатывают достаточного количества антител к антигенам плода и страдают привычным невынашиванием беременности. Иммунизация таких женщин отцовскими Т и B-лимфоцитами с последующим появлением антител к HLA-антигенам мужа приводит к восстановлению фертильности и рождению доношенных детей.

ДНК-диагностика большой группы женщин с анамнезом привычного невынашивания беременности, которые впоследствии родили живых детей, выявила значительный дефицит плодов, совместимых с матерью по HLA-антигенам II класса. Предполагается, что избирательная элиминация антиген-совместимых плодов поддерживает полиморфизм MHC-антигенов в человеческой популяции. Еще одной гипотезой является то, что такой механизм предотвращает развитие аутоиммунных заболеваний в результате беременности (теория фетального химеризма как причины аутоиммунных заболеваний).

В настоящее время предполагаются следующие механизмы защитного действия аллоантител к антигенам плаценты при беременности:

  1. Подавление клеточно-зависимого иммунитета.
  2. Подавление цитотоксичности NK-клеток.
  3. Поддержка роста и дифференцировки трофобласта за счет выработки ГМ-КСФ и М-КСФ.
  4. Улучшение симптомов аутоиммунных заболеваний.
  5. Развитие противовирусной защиты плода, в частности против ВИЧ-инфекции.

HLA-G мРНК обнаружена во всех клеточных популяциях вневорсинного трофобласта, включая столбы клеток трофобласта, интерстициальный трофобласт, эндоваскулярный трофобласт и гигантские клетки плацентарного ложа. Кроме того, транскрипты HLA-G были обнаружены в цитотрофобласте ворсин и мезенхимальных клетках ворсин. Синцитиотрофобласт никогда не экспрессирует HLA-G. Этот малополиморфный HLA ген I класса имеет выраженную неравновесную сцепленность с аллелями HLA-A. Кроме вневорсинного трофобласта, транскрипты HLA-G были обнаружены в клетках амниона и клетках печени плода. Транскрипты HLA-G были обнаружены в лимфоцитах периферической крови взрослых людей (одинаковое распределение между B- и T-лимфоцитами). На внедряющихся клетках трофобласта и на клетках базальной пластинки плаценты тяжелые цепи HLA-G и HLA-C представлены в связи с 2-микроглобулином. Эти же цепи могут быть обнаружены и в виде отдельных молекул, но не на каждой клетке. Напротив, клетки лысого хориона экспрессируют исключительно HLA-G антиген, но не HLA-A, B или С антигены. Это различие в экспрессии классических и неклассических антигенов I класса указывает на наличие тканеспецифической регуляции. Продукция HLA-G представляется критическим фактором дифференцировки трофобласта и успеха трофобластной инвазии.

Было показано, что вневорсинные клетки трофобласта проявляют значительно большую активность в синтезе и сборке молекул HLA-G, чем все остальные окружающие клетки матери и плода. Однако экспрессия HLA-G молекул на поверхности клеток не коррелирует с этой повышенной активностью. Постоянное смывание молекул HLA-G c поверхности трофобласта играет центральную роль в защите плода от иммунной атаки матери. HLA-G обеспечивает выживание трофобласта в тканях матери, являясь протективной молекулой против цитотоксичности NK-клеток. Защиту клеток-мишеней от цитолиза проявляет только HLA-G антиген, но не классические HLA антигены I класса. Система распознавания беременности включает в себя пептиды, которые специфически активируют ингибиторные рецепторы NK-клеток (KIR) или специфически активируют активаторные рецепторы NK-клеток (KAR), включая цитотоксическую реакцию. На больших гранулярных лимфоцитах матки имеются оба типа рецепторов. Эти рецепторы относятся к суперсемейству иммуноглобулинов. HLA-G антигены распознаются KIR-рецепторами, и таким образом цитотоксическая реакция выключается. Активация KAR-рецепторов может приводить к отторжению трофобласта.

Иммуномодулирующий белок TJ6 играет большую роль в развитии иммунологической толерантности, в частности, во время беременности. TJ6 экспрессируется в тканях матки. Его экспрессия значительно более выражена в децидуальных лимфоузлах, дренирующих матку во время беременности. Роль TJ6 в предотвращении отторжения беременности можно считать доказанной. Это белок, мембранная форма которого постоянно присутствует на поверхности B-лимфоцитов женщин с нормально протекающей беременностью. Напротив, экспрессия TJ6 на циркулирующих NK-клетках связана с неблагоприятным исходом беременности. Было показано, что определение экспрессии TJ6 в ранние сроки беременности позволяет достаточно надежно определить прогноз беременности. Секретируемый TJ6 связывается с рецепторами цитотоксических NK-клеток в месте имплантации и индуцирует апоптоз этих клеток. Прогестерон, вырабатываемый в больших количествах при беременности, стимулирует выработку TJ6.

Было обнаружено несколько белковых молекул, подавляющих выработку NK-клетками человека фактора некроза опухоли (ТНФ), который может повреждать плаценту. Спермин, фактор, в больших количествах присутствующий в амнионе, противодействует иммунному ответу матери, подавляя продукцию ТНФ и других провоспалительных цитокинов. Было показано, что для подавления выработки ТНФ спермином необходим еще один кофактор, гликопротеин плазмы плода фетуин. Уровни обоих белков в околоплодных водах и в крови плода достаточно велики, а соотношение их оптимально для эффективного подавления секреции ТНФ.

Фактор ранней беременности (EPF, early pregnancy factor) тоже, по всей видимости, является иммуномодулирующим протеином. EPF является низкомолекулярным белком, который вырабатывается живыми эмбрионами до имплантации. Он появляется в сыворотке крови беременных женщин через 48 часов после оплодотворения, обладает иммуносупрессивным действием и не обнаруживается в случае гибели оплодотворенного яйца. Это чувствительный маркер, отражающий жизнеспособность зародыша.

Подводя итог анализу развития иммунологических взаимоотношений между матерью и плодом, можно сказать следующее. Трофобласт пролиферирует, внедряется в ткани матки и поступает в кровоток матери. В результате этого образуются антиотцовские антитела, которые фиксируются на плаценте. Они обладают иммунотропным действием, блокируя эфферентное звено иммунного ответа на местном уровне. Плацента становится иммунологически привилегированной тканью.

Трофобласт выступает также в роли иммуносорбента, связывая антитела, являющиеся иммунорегуляторами, и устанавливая иммунный камуфляж, блокирующий эфферентное звено иммунного ответа. У женщин с привычным невынашиванием беременности, с бесплодием неясного генеза, с неоднократными неудачными попытками ЭКО, иммунопротективное действие трофобласта не включается полностью, что приводит к инициации клеточного и гуморального иммунного ответа против беременности.

К 10 неделям беременности плод становится не просто иммунологическим паразитом, но иммунологическим партнером матери. Данный симбиоз приводит к развитию иммунологического импринтинга в организме матери, который остается на всю жизнь. После установки иммунологического симбиоза между матерью и плодом, система становится исключительно устойчивой к неблагоприятным иммунологическим воздействиям.

Гормональные и другие события, запрограммированные на конец беременности, приводят к разрыву иммунологического симбиоза. После родов матка восстанавливается и становится готова к следующей успешной беременности от данного отца. Смена супруга может приводить к новым, в том числе и неблагоприятным типам иммунного ответа во время беременности.

С иммунопатологической точки зрения, в регуляции иммунологического равновесия во время беременности участвует самая древняя система иммуного ответа, система цитотоксических NK-клеток. Беременность инактивирует эти клетки и призывает другие клетки на помощь в выживании. При невынашивании беременности цитотоксичность и количество этих клеток бывает повышено. Это приводит к развитию некроза в области интерфазы децидуальной оболочки и трофобласта. Исследование этих процессов с помощью моноклональных антител подтверждает данный вывод.

Традиционные взгляды на беременность не только как на иммуносупрессивное состояние, но даже как на иммунодефицитное состояние все еще широко распространены. Однако эта точка зрения не согласуется с тем, что при беременности не отмечается склонности к развитию инфекционных и воспалительных заболеваний, наоборот, многие хронические воспалительные процессы, в том числе и в органах малого таза, затухают во время беременности. Более того, остаются необъясненными важные изменения в иммунной системе при беременности:

  • большие количества лейкоцитов (включая макрофаги, большие гранулярные лимфоциты и ??T-лимфоциты) на границе трофобласта и децидуальной оболочки, причем определение повышенных концентраций многих цитокинов, включая и провоспалительные цитокины Th2 типа, указывает на лейкоцитарную активацию;
  • в периферической крови матери повышается количество гранулоцитов и моноцитов;
  • в экспериментальной реакции Шварцмана беременные животные вместо проявления признаков иммуносупрессии реагируют мощнейшим иммунным ответом, часто фатальным на единственную инъекцию эндотоксина.

Супрессия специфического звена иммунного ответа матери при беременности не просто сопровождается, но и компенсируется активацией системы естественного (неспецифического, врожденного) иммунитета. Это означает, что при беременности возникает новое уникальное равновесное состояние между специфическим и неспецифическим иммунитетом матери, при котором центральной клеткой иммунной адаптиции матери становится не лимфоцит, но моноцит.

Модель "фетального аллографта" сравнивает беременность с тканевой трансплантацией, но такая аналогия очень условна. Аллографту обычно сопутствуют хирургическая травма, острая и массивная экспозиция антигенов и включение реакции отторжения после презентации антигенов антиген-презентирующими клетками (АПК), причем очень часто эти АПК принадлежат самому трансплантату. Ни один из этих факторов не имеет отношения к внутриутробному плоду. Кроме того, многочисленные исследования показали, что, во-первых, плацента не является инертным и непроницаемым барьером, а, во-вторых, полной супрессии материнского иммунного ответа не происходит. Поэтому аналогия плода с аллографтом представляется не совсем корректной.

Супрессия специфического звена иммунной системы матери сопряжена с повышенным риском инфекции, как это часто бывает у пациентов с пересаженными органами, получающими кортикостероиды или другую иммунодепрессивную терапию. Проблема усугубляется тем, что плод особенно чувствителен к инфекции из-за незрелости собственной иммунной системы и того, что он находится в околоплодных водах, являющихся хорошей питательной средой для бактерий. Внутриутробная инфекция является одной из причин выкидышей, преждевременных родов, дефектов развития, а иногда и внутриутробной смерти плода. Поэтому беременность у человека предъявляет организму матери, казалось бы, несовместимые требования. Каким образом плод может подавлять цитотоксический ответ матери и одновременно поддерживать или даже усиливать ее резистентность к инфекциям?

Ответом на этот вопрос является мощная стимуляция системы естественного иммунитета во время беременности.

С ранних сроков беременности происходит увеличение количества моноцитов и гранулоцитов в крови матери. Циркулирующие моноциты и гранулоциты имеют маркеры активации, сравнимые с изменениями, наблюдаемыми при системном сепсисе. Другие авторы обнаружили признаки усиления фагоцитоза, сопровождаемого "кислородным взрывом". На поверхности моноцитов усиливается экспрессия рецептора для эндотоксина CD14. В ответ на действие эндотоксина моноциты беременных женщин выделяют больше провоспалительных цитокинов, чем моноциты небеременных небеременных женщин.

Таким образом, налицо активация системы естественного иммунитета при беременности. Исследования профессора Кембриджского университета Дугласа Фирона и американского профессора Ричарда Локси помогли по-новому взглянуть на роль естественного иммунитета в защите организма от чужеродных факторов. Фирон и Локси считают, что система естественного иммунитета, возникшая с первыми многоклеточными организмами не является неким реликтовым довеском в организме. Исследования последних лет показали, что естественный иммунитет является краеугольным камнем в защите организма от инфекций. Новое осмысление роли естественных факторов иммунной защиты позволило выработать новые подходы к профилактике и лечению бактериальных, протозойных, вирусных, аутоиммунных заболеваний и, как будет показано ниже, это позволило по-новому взглянуть на "иммунологический парадокс" беременности. "Врожденный иммунитет млекопитающих является не просто реликтом архаичных антимикробных систем, ставших ненужными после эволюции приобретенного иммунитета, - пишут Фиэрон и Локси, система врожденного иммунитета диктует правила поведения приобретенному иммунному ответу".

Основываясь на выводах Фирона-Локси, Сэкс, Сарджент и Редман предлагают свою концепцию регуляции иммунной системы матери при беременности. Они постулируют, что клеточные и/или растворимые продукты плаценты обладают разнонаправленным модулирующим действием на врожденное и приобретенное звенья иммунной системы матери, что приводит к тому, что специфический иммунный ответ подавляется, а неспецифический, наоборот, усиливается.

Активация системы естественного иммунитета во время беременности обеспечивает эффективную защиту организма от большинства бактериальных инфекций. Однако этого часто бывает недостаточно для элиминации внутриклеточных возбудителей, таких как листерии или вирусы. Поэтому вирусные инфекции во время беременности могут протекать тяжелее, чем вне беременности. Гиперактивация системы естественного иммунитета во время беременности может служить одним из факторов развития таких нарушений, как невынашивание беременности и нефропатия беременных (системная эндотелиальная дисфункция).

Исследования HLA антигенов матери и плода при невынашивании беременности показали, что совпадающие с матерью по HLA антигенам II класса плоды отторгаются чаще всего. Оказалось, что развитие иммунологической толерантности при беременности является разновидностью активного иммунного ответа, предполагающего на начальном этапе распознавание и презентацию чужеродных антигенов. Сочетание уникальных качеств трофобласта с уникальными условиями иммунного микроокружения, специфичного для децидуальной ткани, приводит к тому, что распознавание беременности организмом матери в норме включает не реакцию отторжения, а реакцию наибольшего иммунологического благоприятствования.

Антифосфолипидный синдром является одной из причин привычного невынашивания беременности. Фосфолипиды являются важной составляющей всех биологических мембран, поэтому появление антифосфолипидных антител может расстроить функцию клеток, стать причиной развития воспалительной реакции, вызвать нарушения свертывания крови.

Антифосфолипидные антитела обнаруживаются у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности. Частота АФС повышается на 15% с каждым следующим выкидышем. Таким образом, АФС является не только причиной, но и осложнением привычного невынашивания беременности. Повышение титра антинуклеарных антител обнаруживаются у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности и у 50% женщин с бесплодием и неудачей IVF. Антитела к ДНК могут быть направлены против нативной ДНК, денатурированной ДНК, полинуклеотидов и гистонов.

Повышенные титры аутоантитела к ДНК могут вызывать воспалительные изменения в плаценте и запускать реакцию отторжения плода. Обнаружение повышенного титра антиДНК-антител требует проведения полного скрининга по другим аутоантителам, поскольку это может быть связано с наличием других сопутствующих аутоиммунных заболеваний. Умеренно повышенные уровни антиДНК-антител в большинстве случаев не вызывают клинических проявлений вне беременности, и привычное невынашивание беременности может быть единственным клиническим проявлением аутоиммунного процесса в организме.

Известно, что развитие аутоиммунного тиреоидита может быть связано с аутоиммунным ответом на тиреоглобулин, транспортным белком, переправляющим гормоны щитовидной железы в кровь. На следующем этапе заболевания могут поражаться митохондрии клеток щитовидной железы, что сопровождается появлением антител к тиреоидной пероксидазе, а иногда и к микросомальному тиреоидному антигену. Далее следует включение в аутоиммунный процесс CD56+ NK-клеток и В1-клеток (CD19+5+). Считается, что именно повышение уровня CD56+ и B1-клеток и является решающим фактором запуска реакций отторжения беременности при аутоиммунных процессах щитовидной железы.

В периферической крови на долю B1 клеток приходится только около 20% B-лимфоцитов. Зато они преобладают в брюшной и других серозных полостях. Эти клетки служат источником естественных полиспецифических IgM аутоантител, играя важную роль в развитии аутоиммунной патологии и лимфопролиферативных процессов. B1-клетки способны к выработке аутоантител к целому ряду гормонов, включая эстрадиол, ФСГ, ЛГ, прогестерон и ХГ. Было показано, что они способны и к выработке аутоиммунных антител против таких нейротрансмиттеров, как эндорфины, энкефалин и серотонин. Диагностика иммунологических нарушений репродуктивной функции должна быть комплексной и не должна ограничиваться только лабораторной диагностикой. Всегда нужно помнить, что врач должен лечить пациентку, а не анализ.

Из гинекологических заболеваний к развитию иммунологических нарушений часто приводят хронические воспалительные заболевания, генитальные инфекции и эндометриоз. Часто бывает трудно выделить первичный фактор нарушений: являются ли гинекологические заболевания следствием иммунодефицитного состояния, или наоборот.

Особое значение при диагностике иммунологических нарушений при невынашивании беременности играет специальное иммунологическое обследование.

При анализе иммунограммы особое внимание следует уделить абсолютному значению и соотношению различных субпопуляций лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD56, CD5+19+). Желательно обратить внимание и на маркеры активации и апоптоза (CD25, DR+, CD95), экспрессию молекул адгезии (CD11a, CD54). Соотношение фракций иммуноглобулинов крови (IgG, IgM, IgA) и показатели фагоцитоза тоже могут дать указания на возможные иммунодефицитные состояния в организме пациентки.

При обследовании пациенток с невынашиванием беременности в обязательном порядке должно проводиться исследование крови на аутоантитела. Как минимум должно проводиться определение антител к фосфолипидам, к ДНК и к факторам щитовидной железы (не менее двух антител из каждой группы). Важно отметить, что при привычном невынашивании беременности дополнительных симптомов аутоиммунных заболеваний может и не быть, а повышение уровня аутоантител в среднем бывает меньше, чем при манифестном течении аутоиммунных заболеваний.

Важное диагностическое значение для диагностики иммунных форм невынашивания беременности имеет определение генотипа супругов по HLA-антигенам II класса. Желательно проведение фенотипирования по HLA-DR и HLA-DQ антигенам. В современных условиях такое типирование проводится методом ДНК-диагностики. Для оценки степени распознавания аллоантигенов отцовского происхождения используется смешанная культура лимфоцитов (СКЛ). Этот метод важен для контроля эффективности иммунизации лимфоцитами мужа или донора при лечении аллоиммунного фактора репродуктивной недостаточности.

Методы лечебных воздействий при иммунологических нарушениях репродуктивной функции зависят от характера нарушений, степени нарушений и общего состояния пациентки.

Наиболее эффективно проведение лечения в три этапа:

  1. 1.Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний.
  2. 2.Подготовка к беременности.
  3. 3.Лечение во время беременности.

Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний направлено на устранение иммунодефицитного состояния, выявленного при обследовании пациентки, лечение воспалительных заболеваний половых органов и генитальных инфекций, устранение дисбактериоза кишечника и влагалища, проведение общеукрепляющего лечения и психологической реабилитации.

Наиболее успешным лечение невынашивания беременности бывает тогда, когда иммунологическая подготовка к беременности начинается как минимум за месяц до прекращения предохранения.

При наличии антифосфолипидного синдрома стандартным подходом является назначение низких доз аспирина (до 100 мг в сутки), начатое за месяц до отмены контрацепции. В дальнейшем к этому лечению может присоединяться назначение препаратов гепаринового ряда (с 6-го дня следующего после начала аспирина цикла) и внутривенного введения иммуноглобулинов. Дозы и выбор препаратов должны быть строго индивидуальны. Чем больше выкидышей было в анамнезе, тем дозировка препаратов будет больше, и тем больше будет количество компонентов лечения.

При наличии анти-ДНК и антитиреоидных антител ведущая роль в подготовке к беременности будет принадлежать внутривенному капельному введению иммуноглобулинов. Следует учитывать тот факт, что период полужизни иммуноглобулинов составляет около 25 дней, поэтому инфузии проводятся с раз в месяц (как правило, от 1 до 3 капельниц в месяц). Дозировка препаратов подбирается индивидуально. Наиболее эффективным бывает насыщение организма пациентки иммуноглобулинами на начальном этапе, и поддерживающая терапия (раз в месяц) в дальнейшем.

При аллоиммунных формах невынашивания беременности и при повышении активности B1-клеток имеет иммунизация женщины лимфоцитами мужа. При значительной степени совпадения генотипа супругов по HLA-антигенам может быть рекомендовано проведение иммунизации пациентки донорскими лимфоцитами. Через 3-4 недели после иммунизации лимфоцитами желательно исследование крови жены на анти-HLA антитела. В некоторых случаях, особенно при значительном повышении уровня B1-клеток, иммунизация лимфоцитами может проводиться каждые 5-7 недель вплоть до 10 недель беременности.

После наступления беременности продолжается поддерживающая терапия. Пациентки, начавшие иммуннотерапию уже после наступления беременности имеют риск выкидыша в 2-3 раза больший по сравнению с теми пациентками, подготовка к беременности которых была начата своевременно. Дозы и препараты после наступления беременности подбираются индивидуально. Независимо от исходных нарушений, после наступления беременности большое значение имеет периодическое проведение гемостазиограммы и анализа крови на аутоантитела с проведением адекватной коррекции в случае обнаружения отклонений.

? ? ? ?

Назад в раздел

www.cironline.ru

3.2. Особенности иммунной системы в период беременности, иммунологические взаимоотношения в системе мать-плод

Анатомо-физиологические особенности, резервные возможности Зародыши млекопитающих уже на самых ранних стадиях развития содержат антигены, контролируемые отцовским геномом, чужеродные для материнского организма. В связи с этим можно было бы ожидать проявлений специфического иммунного ответа со стороны иммуной системы матери. Наиболее опасной для плода формой иммунного ответа матери является клеточно-опосредованный иммунный ответ, при котором после распознавания чужеродных антигенов плода материнские Т-лимфоциты (Th2) активируются и начинают продуцировать цитокины (гамма-интерферон, туморнекротизирующий фактор), активирующие цитотоксические клетки - эффекторы (естественные киллеры и цитотоксические лимфоциты CD8+). В случае развития такой формы клеточно-опосредованного иммунного ответа против чужеродных антигенов плода активированные клетки-эффекторы могли бы проникнуть в организм плода через плаценту и вызвать прерывание беременности. Однако при нормальном течении беременности этого не происходит. Главными факторами, обеспечивающими сохранение беременности, являются изменения гормонального фона в сторону усиленной продукции стероидного гормона - прогестерона, анатомо-физиологические особенности плаценты, продукция фето-плацентарным комплексом биологически активных регуляторных молекул, в том числе - цитокинов, обеспечивающих превалирование механизмов гуморального иммунного ответа иммунной системы матери над клеточно-опосредованным ответом, что приводит к угнетению механизмов клеточно-опосредованного ответа антагонистическими цитокинами.

Беременность женщины протекает на фоне существенных изменений гормонального фона. Начиная с момента оплодотворения яйцеклетки и ее имплантации в эндометрий, активизируется продукция гипоталамического люлиберина - рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, контролирующего секрецию лютропина - лютеинизирующего гормона гипофиза, который, в свою очередь, инициирует продукцию желтым телом яичника стероидного гормона - прогестерона. Функции гонадотропного лютеинизирующего гормона гипофиза дублирует хорионический гонадотропин, также активирующий продукцию прогестерона желтым телом яичника, причем в организме беременной женщины даже мононуклеары крови продуцируют хорионический гонадотропин (Рис.3-4).

Прогестерон, как и другие половые стероидные гормоны, угнетает многие функции иммунной системы, чем частично обеспечивается торможение иммунного ответа на чужеродные (унаследованные от отца) антигены плода и сохранение беременности. В частности, под влиянием прогестерона лимфоциты беременной женщины начинают продуцировать вместо цитокинов, активирующих иммунный ответ, молекулы, угнетающие пролиферацию лимфоцитов и продукцию активирующих цитокинов естественными киллерами. Прогестерон избирательно активирует продукцию Т-лимфоцитами (Тh3) интерлейкина-4, угнетающего механизмы клеточного иммунного ответа, который мог бы привести к отторжению плода как источника чужеродных антигенов. Прогестерон индуцирует продукцию фактора, блокирующего активность естественных киллеров в синергизме с цитокинами Th3-типа (Рис.3-4).

Препятствием для эффективного иммунного ответа на месте имплантации в матке служит то, что лимфоциты эндометрия отличаются от циркулирующих лимфоцитов крови: их рецепторы не способны распознавать так называемые трансплантационные антигены (антигены гистосовместимости). Ограничение иммунного ответа иммунной системы матери на чужеродные антигены плода обеспечивается сниженным количеством антигенов гистосовместимости на клетках трофобласта и усиленной продукцией молекул, угнетающих активацию лимфоцитов. На ворсинах клеток трофобласта находятся особые антигены гистосовместимости (HLA-G), защищающие плод от литического действия естественных киллеров материнской крови. Даже в геноме эмбриона имеются гены, ответственные за синтез специального белка - фактора ранней беременности, основной функцией которого является снижение активности Т-лимфоцитов и естественных киллеров материнского организма. В период имплантации оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий и в последующий период клетками эндометрия и плаценты (трофобласта) и клетками региональных лимфатических узлов синтезируются разные молекулы, сходные по способности так или иначе препятствовать запуску иммунного ответа на чужеродные антигены плода. Нелимфоидными клетками эндометрия и трофобласта продуцируются и цитокины, среди которых особого внимания заслуживают интерлейкин-10 и трансформирующий ростовой фактор бета, которые дублируют функции друг друга в угнетении клеточно-опосредованного иммунного ответа. В эксперименте удавалось предотвратить самопроизвольный выкидыш у мышей путем введения им интерлейкина-10. Все эти молекулы угнетают процессы пролиферации Т-лимфоцитов, функциональную активность лимфоцитов, продукцию активирующих цитокинов, активность цитотоксических Т-лимфоцитов. В циркулирующей крови беременной женщины уменьшена доля активированных Т-лимфоцитов, способных участвовать в клеточном иммунном ответе.

Таким образом предотвращается возможность развития специфического клеточно-опосредованного иммунного ответа со стороны иммунной системы организма матери на чужеродные антигены плода, который мог бы привести к отторжению плода, т.е. к прерыванию беременности. Нормальная беременность характеризуется отсутствием выраженного материнского клеточно-опосредованного иммунитета против чужеродных (отцовских) антигенов плода, что является условием успешного вынашивания плода. При этом гуморальный (антительный) иммунный ответ на инфекционные антигены в организме беременных сохраняется на нормальном уровне. При беременности фетоплацентарные ткани спонтанно секретируют цитокины, угнетающие клеточный иммунный ответ и способствующие гуморальному ответу: интерлейкины 4, 5, 10 и трнсформирующий ростовой фактор бета. Клетки трофобласта на всех стадиях беременности активно продуцируют интерлейкин-10, биологическая активность которого проявляется угнетением клеточного иммунного ответа. Во втором и третьем триместрах беременности в крови у женщин существенно повышено количество лимфоцитов, отвечающих секрецией интерлейкина-4 на контакт с отцовскими лейкоцитами, которые содержат чужеродные антигены, унаследованные плодом. В третьем триместре беременности снижается способность мононуклеаров крови продуцировать интерлейкин-2. Это говорит о развитии в организме беременной специфического иммунного ответа на чужеродные антигены плода, но с перевесом гуморальной формы ответа над клеточной, чем обеспечивается отсутствие материнского клеточно-опосредованного иммунного ответа против чужеродных (отцовских) антигенов плода (Рис.3-5).

Прогрессирование беременности сопровождается также снижением функциональной активности естественных киллеров организма матери, что способствует сохранению плода, поскольку именно этим клеткам отводится роль основных клеток-эффекторов в отторжении плода. Способность угнетать функциональную активность естественных киллеров приписывают молекулам, секретируемым трофобластом. Естественные киллеры, продуцирующие гамма-интерферон, играют роль пусковых клеток при развитиии клеточно-опосредованного иммунного ответа. Угнетение естественных киллеров и снижение продукции гамма-интерферона способствует превалированию дифференцировки Th3, продуцирующих интерлейкин-10, угнетающий клеточно-опосредованный иммунный ответ (Рис.3-5).

Особенностью гуморального иммунного ответа в организме беременной женщины является переключение с продукции цитотоксических иммуноглобулинов подкласса G2 на продукцию нецитотоксических иммуноглобулинов подкласса G1. Тем самым предотвращается возможность развития реакций антитело-зависимой цитотоксичности, направленных на отторжение плода. В защите плода от цитотоксических антител матери имеет значение механизм связывания этих антител на антигенах гистосовместимости трофобласта. При этом трофобласт выполняет роль своеобразного иммуносорбента, защищающего плод от гуморальных факторов агрессии со стороны организма матери. Гистонесовместимость организмов матери и плода может привести к выработке в организме матери так называемых “блокирующих” антител, которые могут способствовать благоприятному развитию беременности, препятствуя созреванию цитотоксических лимфоцитов за счет блокирования антигенов на поверхности клеток.

Трофобласт устойчив к иммуноагрессии со стороны иммунной системы организма матери за счет присутствия на поверхности клеток трофобласта ингибиторов системы комплемента. Такие молекулы ингибируют активность любых компонентов комплемента, откладывающихся на мембранах плода. Этим исключается возможность цитотоксических последствий активации системы комплемента под влиянием комплексов антител с антигенами и комплемент - опосредованного повреждения трофобласта. Клетки трофобласта отличаются от всех других клеток организма пониженным содержанием антигенов гистосовместимости. Трофобласт дополнительно защищает плод от проникновения активированных материнских лейкоцитов благодаря способности связывать активированные лимфоциты и индуцировать в этих клетках программированную гибель - апоптоз.

Надежность иммунологической системы поддержания беременности обеспечивается дублированием факторов и воздействий, ограничивающих возможности развития клеточно-опосредованного иммунного ответа иммунной системы организма матери на чужеродные (отцовские) антигены плода (Табл.3-1). К числу внутренних резервов фето-плацентарного комплекса можно отнести способность вырабатывать регулирующие иммунный ответ молекулы, в том числе цитокины, присущая многим клеткам: нелимфоидным клеткам плода, трофобласта, эндометрия, и иммунокомпетентным клеткам региональных лимфоузлов. В гормональной цепочке, способствующей сохранности плода, также прослеживается принцип функционального дублирования: функция инициации синтеза прогестерона дублируется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном гипофиза и хорионическим гонадотропином.

Вместе с тем, защитные функции иммунной системы беременной женщины, обусловленные синтезом антител, не только не снижаются, но даже активизируются в отношении патогенных бактерий. Физиологическая беременность сопровождается компенсаторным увеличением количества активированных моноцитов в периферической крови, что в сочетании с продукцией специфических антител обеспечивает высокий уровень антибактериальной защиты. Хуже обстоит дело с противовирусной и противогрибковой защитой организма беременной, т.к. для защиты от вирусов и грибов необходимы механизмы клеточно-опосредованного иммунного ответа, которые при беременности резко ослаблены.

Плацента выполняет роль своеобразного фильтра, с одной стороны, препятствующего свободному транспорту антигенов, антител, клеток, а, с другой стороны , обеспечивающего прохождение из кровотока матери в кровоток плода специфических антител класса IgG, т.е. создание пассивного иммунитета плода, призванного защищать новорожденного ребенка в течение первых 3 - 4 месцев жизни.

Таблица3-1.

Иммунологические механизмы, влияющие на сохранение беременности

Иммунологические сдвиги, способствующие сохранению беременности

Иммунологические сдвиги, способствующие прерыванию беременности

Сниженное количество анигенов гистосовместимости на клетках трофобласта

Повышение количества анигенов гистосовместимости на клетках трофобласта под влиянием интерферонов

Усиленная продукция клетками фетоплацентарного комплекса молекул, ингибирующих клеточно-опосредованный иммунный ответ

Избыточная продукция в организме беременной провоспалительных цитокинов, активирующих клеточно-опосредованный иммунный ответ

Преимущественная дифференцировка Тh3 и угнетение функций Тh2

Преимущественная дифференцировка Тh2, индукция клеточно-опосредованного иммунного ответа

Снижение функциональной активности естественных киллеров

Повышение количества и функциональной активности естественных киллеров

Преключение синтеза иммуноглобулинов с подкласса G2 на подкласс G1, синтез “блокирующих” антител

Повышенное количество ингибиторов системы комплемента на клетках трофобласта

С началом функционирования кровообращения в фетоплацентарном комплексе у плода создается пассивный иммунитет за счет прямого трансплацентарного перехода материнских антител иммуноглобулинов G в кровоток плода. Проникновение иммуноглобулинов G через трофобласт связано с их способностью соединяться с Fc - рецепторами на внешней мембране трофобласта, что защищает молекулы IgG от разрушения лизосомальными ферментами в процессе пиноцитоза.

Факторы риска. К нарушению нормальных иммунологических взаимоотношений организма матери и плода и к прерыванию (невынашиванию) беременности приводят различные эндогенные и экзогенные факторы, которые рассматриваются как факторы риска: генетические дефекты, нейроэндокринная патология, различные заболевания матери, травмы, осложнения беременности и, в особенности, инфекционные заболевания матери. В большинстве случаев прерывания беременности (31%) оно наступает вскоре после имплантации. Причинами могут быть генетические дефекты (3 - 7% случаев), анатомические аномалии репродуктивного тракта, эндокринные нарушения, инфекции и др. Но в подавляющем большинстве случаев (60 - 70%) “необъяснимых” самопроизвольных абортов выявляется роль иммунологических факторов в их патогенезе.

Действие многих из перечисленных факторов риска (Табл.3-2) реализуется с участием иммунологических механизмов, включающихся под влиянием этих факторов и приводящих в конечном итоге к прерыванию беременности. Те же факторы риска могут привести к перинатальной патологии ребенка в случае благополучного завершения беременности родами.

Таблица.3-2

Факторы риска, влияющие на иммунную систему женщины и плода

в период беременности

Факторы риска прерывания беременности и перинатальной патологии ребенка

Инфекции, вызванные внутриклеточными паразитами, особенно - вирусами

Стресс

Курение

Алкоголизм

Прием наркотиков

Неблагоприятные экологические воздействия

Недостаточность питания беременной

Инфекции, перенесенные в период беременности, являются факторами риска для здоровья матери и ребенка. У беременных женщин повышена чувствительность к вирусным инфекциям в связи с угнетением клеточных механизмов защиты. Инфекция, вызванная во время беременности внутриклеточно паразитирующими вирусами, может нарушить установившееся превалирование Th3 в иммунной системе беременной женщины и послужить сигналом переключения на защитный против вирусов клеточно-опосредованный иммунный ответ. Усиление механизмов клеточно-опосредованного иммунного ответа в организме беременной опасно тем, что клеточно-опосредованный ответ на чужеродные антигены плода приводит к цитотоксическим эффектам и прерыванию беременности. В связи с этим для беременной женщины инфекции, вызванные внутриклеточными паразитами ( вирусами, простейшими, туберкулезными микобактериями), являются факторами риска, способными нарушить цитокиновый баланс в иммунной системе беременной женщины, благоприятный для сохранения беременности. Сохранению беременности способствует преобладание цитокинов типа Th3, а цитокины противоположного типа (Th2) оказывают прямое эмбриотоксическое действие и повреждают трофобласт. Цитокины Th2 - типа повреждают плаценту непосредственно или опосредованно через активацию цитотоксических клеток (естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов). Накопление туморнекротизирующего фактора альфа вызывает некроз эмбриона после имплантации оплодотворенной яйцеклетки за счет присущего ему цитотоксического действия, нарушает кровоснабжение эмбриона за счет индуцированного им тромбоза сосудов. Избыточная продукция гамма-интерферона угнетает секрецию эпителием матки ростовых факторов, необходимых для роста и дифференцировки трофобласта. Таким образом, цитокины типа Th2 опосредуют повреждающее действие на плаценту и эмбрион.

Вирусные инфекции вызывают у беременных женщин активацию естественных киллеров, которая способствует самопроизвольному прерыванию беременности. У женщин, в анамнезе которых повторяются невынашивания беременности, в крови повышено количество естественных киллеров, проявляющих повышенную цитотоксическую активность.

Бактериальные инфекции нарушают характерные для беременных женщин свойства макрофагов. Под влиянием бактериального липополисахарида макрофаги начинают усиленно продуцировать и секретировать провоспалительные цитокины (интерлейкин-1, туморнекротизирующий фактор-альфа), усиливающие синтез простагландина Е2 амниотическими клетками, клетками хориона. В случаях избыточного синтеза простагландин Е2 вызывает сокращение гладкой мускулатуры матки, являясь одним из важных звеньев в развитии преждевременных родов. В пользу этого свидетельствует тот факт, что у беременных с клиническими признаками невынашивания и инфекции уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови существенно повышен.

В случаях самопроизвольного аборта в тканях плаценты существенно повышено содержание гамма-интерферона, туморнекротизирующего фактора, интерлейкина-2 по сравнению с их содержанием в плаценте при нормальной беременности. Мононуклеары периферической крови женщин, имеющих в анамнезе самопроизвольные аборты, реагируют усиленной пролиферацией и продукцией цитотоксических цитокинов на контакт с экстрагированными из трофобласта антигенами. У подавляющего большинства этих женщин в культурах мононуклеаров крови выявлена продукция цитокинов Th2 - типа(гамма-интерферона и туморнекротизирующего фактора), в то время как у здоровых женщин контрольной группы мононуклеары в тех же условиях продуцировали преимущественно цитокин типа Th3 - интерлейкин-10. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что иммуный ответ Th3 - типа является естественным ответом на антигены трофобласта, а развитие иммунного ответа Th2 - типа представляет собой отклонение от нормы и может вести к прерывнию беременности.

Среди факторов риска, влияющих на иммунную систему беременной женщины, важное место занимают осложнения беременности, а среди них - преэклампсия, которая ассоциирована с нарушениями плацентации и дисфункциями эндотелиальных клеток, с активацией Т-клеток, естественных киллеров, нейтрофилов, с усилением продукции цитокинов Th2-типа. Нарушение иммунорегуляции в организме беременной женщины предшествует клиническим признакам преэклампсии: уровни интерлейкина-2 и туморнекротизирующего фактора альфа повышены в первом триместре в сыворотке крови беременных женщин, у которых через 28 недель развивается преэклампсия. У женщин с клиническими признаками преэклампсии уровень интерлейкина-4 в крови повышен в большей степени, чем при физиологическом течении беременности.

Фактором риска, влияющим на иммунную систему, является для беременной женщины любой стресс, который влияет не только на ее иммунную систему, но и на иммунную систему плода. Рождение недоношенного, маловесного ребенка после стресса, перенесенного матерью, служит причиной дополнительного стресса для матери, у которой в этом случае проявляются признаки иммунодефицита. Стресс связан с повышением уровня эндогенных кортикостероидов, которые в организме беременной могут выступить в качестве антагонистов половых стероидов и нарушать гормональное равновесие, благоприятное для сохранения беременности.. Стресс может быть одной из причин повышения количества естественных киллеров и их активации., что ведет к прерыванию беременности. В результате длительного воздействия очень громких звуков в период беременности у новорожденных развивается иммунодефицитное состояние с клеточными и гуморальными дефектами, с неспособностью к антительному ответу на инфекцию.

Факторами риска для беременных женщин являются вредные привычки: курение и алкоголизм, которые влияют на их иммунную систему, на качество грудного молока и на иммунную систему плода. В частности, прием алкоголя во время беременности приводит к накоплению в крови и в грудном молоке провоспалительного цитокина интерлейкина-8, что способствует развитию мастита. Пренатальное воздействие алкоголя отражается на гормональном и иммунном статусе новорожденных, меняется характер ответа на стресс, снижается продукция АКТГ в ответ на провоспалительные цитокины, снижается способность отвечать лихорадкой на повышение уровня интерлейкина-1, параллельно снижается резистентность новорожденного к инфекциям.

Прием наркотиков в период беременности чреват развитием иммунодефицитов у новорожденных. В частности, прием кокаина во время беременности снижает продукцию иммуноглобулина G и продукцию цитокинов лимфоцитами новорожденного. Соответственно у такого новорожденного ребенка снижен и гуморальный и клеточный иммунный ответ и снижена противоинфекционная защита.

Пренатальный контакт плода с аллергенами, вдыхаемыми матерью, приводит к соответствующей перестройке его иммунной системы.. При наличии генетической предрасположенности к аллергии, т.е. при наличии аллергии хотя бы у одного из родителей, пренатальный контакт плода, начиная с 22 недель, с вдыхаемыми матерью аллергенами может привести к раннему развитию у него аллергического заболевания, например, бронхиальной астмы. В течение первых 6 месяцев жизни в крови ребенка обнаруживаются материнские иммуноглобулины G против пыльцовых аллергенов, а позднее в организме ребенка вырабатываются собственные антитела, относящиеся преимущественно к иммуноглобулинам G1 субкласса. Таким образом, вдыхаемые аллергены становятся факторами риска не только для матери, но и для ребенка во внутриутробном периоде его развития.

Недостаточность питания представляет наибольшую опасность для незрелой иммунной системы плода на ранних стадиях онтогенеза. Белково-энергетическое голодание беременной женщины приводит к развитию иммунодефицитов как у матери, так и у плода. У недоношенных маловесных новорожденных детей с гипотрофией, у которых вес не соответствует сроку беременности, стойко снижено количество Т-лимфоцитов, длительно сохраняются дефекты клеточного иммунитета и отставание в синтезе собственных иммуноглобулинов. В отличие от них, преждевременно родившиеся дети (нормотрофики) с весом, соответствующим сроку беременности, имели слабо выраженные и нестойкие иммунологические дефекты только в течение первых трех месяцев жизни.

Рекомендации для предупреждения нарушений.

Предупреждение невынашивания беременности направлено на нормализацию иммунологических взаимоотношений в системе мать - плод. Поскольку ведущим этиологическим фактором невынашивания являются инфекции, перенесенные в период беременности, предупреждение невынашивания включает профилактику и эффективное лечением таких инфекций. В качестве меры профилактики вирусных инфекций у беременных женщин (краснуха, цитомегаловирусная инфекция, герпес и др.) используется предварительная вакцинация соответствующими вакцинами до беременности в случаях выявления среди женщин детородного возраста серонегативных лиц, не имеющих соответствующих специфических антител.

При лечении бактериальных инфекций, выявленных в половой сфере женщины, рекомендуется использовать не только антибактериальные, но и антипростагландиновые препараты для подавления воспаления, сопряженного с повышением уровня провоспалительных цитокинов в эндометрии, что может препятствовать имплантации.

При лечении бесплодия введение женщинам препарата хорионического гонадотропина для гормональной коррекции влечет за собой и иммунокоррекцию, т.к. половые гормоны непосредственно контролируют основные иммунологические механизмы, ответственные за поддержание беременности.

При иммунотерапии невынашивания беременности применяется иммунизация женщины лейкоцитами мужа, содержащими его антигены, часть из которых наследует ребенок. Такая иммунизация вызывает в организме беременной женщины преимущественно гуморальный иммунный ответ с дифференцировкой Th3, что благоприятствует сохранению беременности.

К числу эффективных мер профилактики невынашивания относится диспансерное наблюдение за беременными, всестороннее, в том числе и иммунологическое их обследование для своевременного принятия медицинских мер профилактики, разъяснительная работа с беременными женщинами о вреде курения, алкоголя, наркотиков, неконтролируемого приема лекарственных препаратов, о рациональном питании и образе жизни в период беременности, о том, как сказываются на иммунной системе ребенка любые неблагоприятные пренатальные воздействия.

Поскольку широкое распространение получил метод экстракорпорального оплодотворения для решения проблем бесплодия, профилактика невынашивания в этом случае осложняется необходимостью предшествующей высокой гормональной нагрузки организма женщины. При этом особое значение приобретает предварительная специфическая иммунопрофилактика и иммунотерапия вирусных инфекций ( герпеса, цитомегаловирусной инфекции) путем вакцинации обоих потенциальных родителей или путем введения им препаратов противовирусных иммуноглобулинов.

Среди различных подходов к решению задачи контрацепции разрабатываются методы антифертильной вакцинации женщин, преследующей цель вызвать в организме женщины иммунный ответ, препятствующий имплантации или способствующий отторжению нежелательного плода. С этой целью возможна вакцинация против антигенов: спермы, яйцеклетки, зиготы или гормонов беременности. Иммунизация женщины антигенами спермы приводит к накоплению в организме женщины антител, иммобилизирующих сперматозоиды. Перспективными кандидатами в антигены для создания контрацептивных вакцин считаются: релизинг-фактор лютеинизирующего гормона, так как антитела против него будут блокировать секрецию лютеинизирующего гормона, который необходим для созревания яйцеклеток из ооцитов. В случае вакцинации против прогестерона, блокирующие его антитела будут препятствовать поддержанию зрелых яйцеклеток в матке. В случае вакцинации против хорионического гонадотропина, блокирующие его антитела будут ингибировать секрецию прогестерона желтым телом, необходимую для поддержания зрелых яйцеклеток в матке. В любом из вариантов вакцинация должна вызвать иммунный ответ, подавляющий функции гормонов, необходимых для поддержания беременности.

studfiles.net

Иммунология беременности

Иммунология репродукции занимается изучением иммунных механизмов, участвующих в развитии половых клеток  мужчин и женщин, оплодотворении, беременности, родах, послеродовом периоде, а также при гинекологических заболеваниях.

В первые недели беременности происходит перестройка иммунной системы матери и формирования механизмов адаптации к присутствию развивающего в утробе организма.

Несмотря на то, что эмбрион развивается из яйцеклетки- клетки репродуктивной системы женщины, после оплодотворения генетический код будущего организма состоит из комбинации ДНК матери и отца и является уникальным. Клетки будущего организма продуцируют собственные белки и иммунные агенты, которые могут взаимодействовать с иммунной системой матери как непосредственно на ранних этапах, так и через гемато-плацентарный барьер после формирования детского места (плаценты).

Во время беременности и раннего послеродового периода изменяется как количественный, так и качественный состав иммунокомпетентных клеток периферической крови. С начала беременности и в течение всего срока беременности абсолютное количество Т-лимфоцитов и их основных разновидностей (CD4 и CD8) уменьшается. В послеродовом периоде количество T-лимфоцитов в крови повышается. Эти изменения отражают общую картину изменений иммунной системы в организме матери во время беременности.

Однако говорить о беременности как об иммунодефицитном состоянии вряд ли возможно. Поскольку, несмотря на состояние подавления  активности клеток иммунного ответа женщины к клеткам плода, у беременной сохранен динамический антиген-специфический иммунный ответ T-лимфоцитов, которые отвечают за клеточное звено иммунного ответа. Большое число пролиферирующих T-лимфоцитов в крови беременной женщины четко определяется уже на 9-10 неделе после зачатия. Эти изменения достигают максимума во втором триместре беременности. После 30 недель беременности почти все пролиферировавшие клетки исчезают. К моменту родов уровень Т-лимфоцитов  возвращается к нормальным значениям.

Доказано, что Т-лимфоциты матери распознают антигены плода. Этот антиген-специфический иммунный ответ на отцовские антигены приводит к увеличению количества и накоплению определенных видов T-лимфоцитов. Во время беременности происходит «обучение» T-лимфоцитов  матери к унаследованным от отца антигенам тканевой совместимости.

Во время беременности в матке содержится большое количество и других клеток, отвечающих за неспецифический иммунный ответ - макрофагов, располагающихся в эндометрии и миометрии. Их количество регулируется гормонами яичников. Макрофаги содержат рецепторы к эстрогенам- женским половым гормонам, также матка выделяет специальные вещества, которые способствуют миграции макрофагов в область детского места.

Хорошо известна продукция антител против антигенов отца во время беременности. При нормальном развитии беременности отцовские антигены, циркулирующие в крови иммунокомплексы с отцовскими антигенами и свободные антитела к отцовским антигенам определяются с ранних сроков беременности. Иммунный ответ матери направлен против некоторых, но не против всех несовпадающих тканевых антигенов плода. Роль антител, направленных против отцовских антигенов, в иммунном гомеостазе при беременности до сих пор до конца не ясна. Есть данные, что женщины, совместимые с мужем по тканевым антигенам, не вырабатывают достаточного количества антител к антигенам плода и страдают привычным невынашиванием беременности. Иммунизация таких женщин отцовскими Т и B-лимфоцитами с последующим появлением антител к тканевым антигенам мужа приводит к восстановлению фертильности и рождению доношенных детей.

В настоящее время предполагаются следующие механизмы защитного действия антител к антигенам плаценты при беременности:

1. Подавление клеточно-зависимого иммунитета.

2. Подавление цитотоксичности клеток-киллеров.

3. Поддержка роста и дифференцировки плаценты за счет выработки специфических гормонов.

4. Улучшение симптомов аутоиммунных заболеваний.

5. Развитие противовирусной защиты плода, в частности против ВИЧ-инфекции.

Было обнаружено несколько белковых молекул, подавляющих выработку клетками-киллерами фактора некроза опухоли (ТНФ), который может повреждать плаценту. Спермин, фактор, в больших количествах присутствующий в плацентарной жидкости, противодействует иммунному ответу матери, подавляя продукцию ТНФ и других провоспалительных белков. Было показано, что для подавления выработки ТНФ спермином необходим еще один ко-фактор, гликопротеин плазмы плода фетуин. Уровни обоих белков в околоплодных водах и в крови плода достаточно велики, а соотношение их оптимально для эффективного подавления секреции ТНФ. Фактор ранней беременности (EPF) тоже, по всей видимости, является иммуномодулирующим протеином. EPF является низкомолекулярным белком, который вырабатывается живыми эмбрионами до имплантации. Он появляется в сыворотке крови беременных женщин через 48 часов после оплодотворения, обладает иммуносупрессивным действием и не обнаруживается в случае гибели оплодотворенного яйца. Это чувствительный маркер, отражающий жизнеспособность зародыша.

Подводя итог анализу развития иммунологических взаимоотношений между матерью и плодом, можно сказать следующее. Трофобласт - эмбриональный листок из которого впоследствии развивается плацента- пролиферирует, внедряется в ткани матки и поступает в кровоток матери. В результате этого образуются антиотцовские антитела, которые фиксируются на плаценте. Они обладают иммунотропным действием, блокируя эфферентное звено иммунного ответа на местном уровне. Плацента становится иммунологически привилегированной тканью. Трофобласт выступает также в роли иммуносорбента, связывая антитела, являющиеся иммунорегуляторами, и устанавливая иммунный камуфляж, блокирующий эфферентное звено иммунного ответа. У женщин с привычным невынашиванием беременности, с бесплодием неясного генеза, с неоднократными неудачными попытками ЭКО, иммунопротективное действие трофобласта не включается полностью, что приводит к инициации клеточного и гуморального иммунного ответа против беременности.

К 10 неделям беременности плод становится не просто иммунологическим паразитом, но иммунологическим партнером матери. Это взаимодействие приводит к развитию иммунологического воздействия в организме матери, который оставляет след на всю жизнь. После установки иммунологического симбиоза между матерью и плодом, система становится исключительно устойчивой к неблагоприятным иммунологическим воздействиям. Гормональные и другие события, запрограммированные на конец беременности, приводят к разрыву иммунологического симбиоза. После родов матка восстанавливается и становится готова к следующей успешной беременности от данного отца. Смена супруга может приводить к новым, в том числе и неблагоприятным типам иммунного ответа во время беременности.

Супрессия специфического звена иммунного ответа матери при беременности не просто сопровождается, но и компенсируется активацией системы неспецифического иммунитета. Это означает, что при беременности возникает новое уникальное равновесное состояние между специфическим и неспецифическим иммунитетом матери, при котором центральной клеткой иммунной адаптации матери становится не лимфоцит, но моноцит.

Активация системы естественного иммунитета во время беременности обеспечивает эффективную защиту организма от большинства бактериальных инфекций. Однако этого часто бывает недостаточно для элиминации внутриклеточных возбудителей, таких как листерии или вирусы. Поэтому вирусные инфекции во время беременности могут протекать тяжелее, чем вне беременности. Гиперактивация системы естественного иммунитета во время беременности может служить одним из факторов развития таких нарушений, как невынашивание беременности и нефропатия беременных (системная эндотелиальная дисфункция).

Антифосфолипидный синдром (АФС) является одной из причин привычного невынашивания беременности. Фосфолипиды являются важной составляющей всех биологических мембран, поэтому появление антифосфолипидных антител может расстроить функцию клеток, стать причиной развития воспалительной реакции, вызвать нарушения свертывания крови. Антифосфолипидные антитела обнаруживаются у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности. Частота АФС повышается на 15% с каждым следующим выкидышем. Таким образом, АФС является не только причиной, но и осложнением привычного невынашивания беременности. Повышение титра антинуклеарных антител обнаруживаются у 22% женщин с привычным невынашиванием беременности и у 50% женщин с бесплодием и неудачей ЭКО. Антитела к ДНК могут быть направлены против ДНК, полинуклеотидов и гистонов.

Известно, что развитие аутоиммунного тиреоидита может быть связано с аутоиммунным ответом на тиреоглобулин, транспортным белком, переправляющим гормоны щитовидной железы в кровь. На следующем этапе заболевания могут поражаться митохондрии клеток щитовидной железы, что сопровождается появлением антител к тиреоидной пероксидазе, а иногда и к микросомальному тиреоидному антигену. Далее следует включение в аутоиммунный процесс улеток специфицеского иммунного ответа. Считается, что именно повышение уровня этих клеток и является решающим фактором запуска реакций отторжения беременности при аутоиммунных процессах щитовидной железы.

Из гинекологических заболеваний к развитию иммунологических нарушений часто приводят хронические воспалительные заболевания, генитальные инфекции и эндометриоз. Часто бывает трудно выделить первичный фактор нарушений: являются ли гинекологические заболевания следствием иммунодефицитного состояния, или наоборот.

Также важным этапом являеься исследование тканевых антигенов супругов на совместимость, что также нередо является прининой первичного невынашивания беременности.

Методы лечебных воздействий при иммунологических нарушениях репродуктивной функции зависят от характера нарушений, степени нарушений и общего состояния женщины.

Наиболее эффективно проведение лечения в три этапа:

1.Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний.

2.Подготовка к беременности.

3.Лечение во время беременности.

Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний направлено на устранение иммунодефицитного состояния, выявленного при обследовании пациентки, лечение воспалительных заболеваний половых органов и генитальных инфекций, устранение дисбактериоза кишечника и влагалища, проведение общеукрепляющего лечения и психологической реабилитации. Наиболее успешным лечение невынашивания беременности бывает тогда, когда иммунологическая подготовка к беременности начинается как минимум за месяц до прекращения предохранения.

При наличии антифосфолипидного синдрома лечение обычно начинают с низких доз нестероидных противоспалительных препаратов, начатое за месяц до отмены контрацепции. В дальнейшем к этому лечению может присоединяться назначение препаратов гепаринового ряда (с 6-го дня следующего после начала предыдущего этапа терапии) и внутривенного введения иммуноглобулинов. Дозы и выбор препаратов должны быть строго индивидуальны. Чем больше выкидышей было в анамнезе, тем дозировка препаратов будет больше, и тем больше будет количество компонентов лечения.

При наличии анти-ДНК и антитиреоидных антител ведущая роль в подготовке к беременности принажлежит внутривенному капельному введению иммуноглобулинов. Следует учитывать тот факт, что период полужизни иммуноглобулинов составляет около 25 дней, поэтому инфузии проводятся с раз в месяц (как правило, от 1 до 3 капельниц в месяц). Дозировка препаратов подбирается индивидуально. Наиболее эффективным бывает насыщение организма иммуноглобулинами на начальном этапе, и поддерживающая терапия (раз в месяц) в дальнейшем.

При иммунных формах невынашивания, связанных с иммнологической несовместимостью тканевых антигенов партнеров и при повышении активности B-клеток имеет иммунизация женщины лимфоцитами мужа. При значительной степени совпадения генотипа супругов по тканевым антигенам может быть рекомендовано проведение иммунизации пациентки донорскими лимфоцитами. Через 3-4 недели после иммунизации лимфоцитами желательно исследование крови жены на анти-тканевые антитела. В некоторых случаях, особенно при значительном повышении уровня B-клеток, иммунизация лимфоцитами может проводиться каждые 5-7 недель вплоть до 10 недели беременности.

После наступления беременности продолжается поддерживающая терапия. Женщины, начавшие иммуннотерапию уже после наступления беременности имеют риск выкидыша в 2-3 раза больший по сравнению с теми женщинами, подготовка к беременности которых была начата своевременно. Дозы и препараты после наступления беременности подбираются индивидуально. Независимо от исходных нарушений, после наступления беременности большое значение имеет периодическое проведение исследования количественны показателей перефирической крови и анализа крови на аутоантитела с проведением адекватной коррекции в случае обнаружения отклонений.

Добавить в закладки :

medect.ru

Иммунопатология беременности - КАТАЛОГ РОДИТЕЛЯ

Предметом иммунологии репродукции является изучение иммунных механизмов, участвующих в созревании гамет, оплодотворении, беременности, родах, послеродовом периоде, а также при гинекологических заболеваниях.

Развития иммунологических взаимоотношений между матерью и плодом, можно сказать следующее. Трофобласт пролиферирует, внедряется в ткани матки и поступает в кровоток матери. В результате этого образуются антиотцовские антитела, которые фиксируются на плаценте. Они обладают иммунотропным действием, блокируя эфферентное звено иммунного ответа на местном уровне. Плацента становится иммунологически привилегированной тканью.

Трофобласт выступает также в роли иммуносорбента, связывая антитела, являющиеся иммунорегуляторами, и устанавливая иммунный камуфляж, блокирующий эфферентное звено иммунного ответа. У женщин с привычным невынашиванием беременности, с бесплодием неясного генеза, с неоднократными неудачными попытками ЭКО, иммунопротективное действие трофобласта не включается полностью, что приводит к инициации клеточного и гуморального иммунного ответа против беременности.

К 10 неделям беременности плод становится не просто иммунологическим паразитом, но иммунологическим партнером матери. Данный симбиоз приводит к развитию иммунологического импринтинга в организме матери, который остается на всю жизнь. После установки иммунологического симбиоза между матерью и плодом, система становится исключительно устойчивой к неблагоприятным иммунологическим воздействиям.

Гормональные и другие события, запрограммированные на конец беременности, приводят к разрыву иммунологического симбиоза. После родов матка восстанавливается и становится готова к следующей успешной беременности от данного отца.

Смена супруга может приводить к новым, в том числе и неблагоприятным типам иммунного ответа во время беременности.

С иммунопатологической точки зрения, в регуляции иммунологического равновесия во время беременности участвует самая древняя система иммуного ответа, система цитотоксических NK-клеток. Беременность инактивирует эти клетки и призывает другие клетки на помощь в выживании. При невынашивании беременности цитотоксичность и количество этих клеток бывает повышено. Это приводит к развитию некроза в области интерфазы децидуальной оболочки и трофобласта.

Супрессия специфического звена иммунного ответа матери при беременности не просто сопровождается, но и компенсируется активацией системы естественного (неспецифического, врожденного) иммунитета. Это означает, что при беременности возникает новое уникальное равновесное состояние между специфическим и неспецифическим иммунитетом матери, при котором центральной клеткой иммунной адаптиции матери становится не лимфоцит, но моноцит.

Супрессия специфического звена иммунной системы матери сопряжена с повышенным риском инфекции, как это часто бывает у пациентов с пересаженными органами, получающими кортикостероиды или другую иммунодепрессивную терапию. Проблема усугубляется тем, что плод особенно чувствителен к инфекции из-за незрелости собственной иммунной системы и того, что он находится в околоплодных водах, являющихся хорошей питательной средой для бактерий. Внутриутробная инфекция является одной из причин выкидышей, преждевременных родов, дефектов развития, а иногда и внутриутробной смерти плода. Поэтому беременность у человека предъявляет организму матери, казалось бы, несовместимые требования. Каким образом плод может подавлять цитотоксический ответ матери и одновременно поддерживать или даже усиливать ее резистентность к инфекциям?

Ответом на этот вопрос является мощная стимуляция системы естественного иммунитета во время беременности.

С ранних сроков беременности происходит увеличение количества моноцитов и гранулоцитов в крови матери. Циркулирующие моноциты и гранулоциты имеют маркеры активации, сравнимые с изменениями, наблюдаемыми при системном сепсисе. Другие авторы обнаружили признаки усиления фагоцитоза, сопровождаемого "кислородным взрывом". На поверхности моноцитов усиливается экспрессия рецептора для эндотоксина CD14. В ответ на действие эндотоксина моноциты беременных женщин выделяют больше провоспалительных цитокинов, чем моноциты небеременных небеременных женщин. Таким образом, налицо активация системы естественного иммунитета при беременности.

Исследования последних лет показали, что естественный иммунитет является краеугольным камнем в защите организма от инфекций. Новое осмысление роли естественных факторов иммунной защиты позволило выработать новые подходы к профилактике и лечению бактериальных, протозойных, вирусных, аутоиммунных заболеваний и, как будет показано ниже, это позволило по-новому взглянуть на "иммунологический парадокс" беременности. "Врожденный иммунитет является не просто реликтом архаичных антимикробных систем, ставших ненужными после эволюции приобретенного иммунитета, система врожденного иммунитета диктует правила поведения приобретенному иммунному ответу".

Активация системы естественного иммунитета во время беременности обеспечивает эффективную защиту организма от большинства бактериальных инфекций. Однако этого часто бывает недостаточно для элиминации внутриклеточных возбудителей, таких как листерии или вирусы. Поэтому вирусные инфекции во время беременности могут протекать тяжелее, чем вне беременности. Гиперактивация системы естественного иммунитета во время беременности может служить одним из факторов развития таких нарушений, как невынашивание беременности и нефропатия беременных (системная эндотелиальная дисфункция).

Антифосфолипидный синдром является одной из причин привычного невынашивания беременности. Фосфолипиды являются важной составляющей всех биологических мембран, поэтому появление антифосфолипидных антител может расстроить функцию клеток, стать причиной развития воспалительной реакции, вызвать нарушения свертывания крови.

Из гинекологических заболеваний к развитию иммунологических нарушений часто приводят хронические воспалительные заболевания, генитальные инфекции и эндометриоз. Часто бывает трудно выделить первичный фактор нарушений: являются ли гинекологические заболевания следствием иммунодефицитного состояния, или наоборот.

Особое значение при диагностике иммунологических нарушений при невынашивании беременности играет специальное иммунологическое обследование.

При анализе иммунограммы особое внимание следует уделить абсолютному значению и соотношению различных субпопуляций лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD56, CD5+19+). Желательно обратить внимание и на маркеры активации и апоптоза (CD25, DR+, CD95), экспрессию молекул адгезии (CD11a, CD54). Соотношение фракций иммуноглобулинов крови (IgG, IgM, IgA) и показатели фагоцитоза тоже могут дать указания на возможные иммунодефицитные состояния в организме пациентки.

Важное диагностическое значение для диагностики иммунных форм невынашивания беременности имеет определение генотипа супругов по HLA-антигенам II класса. Методы лечебных воздействий при иммунологических нарушениях репродуктивной функции зависят от характера нарушений, степени нарушений и общего состояния пациентки.

Наиболее эффективно проведение лечения в три этапа:

  1. Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний.
  2. Подготовка к беременности.
  3. Лечение во время беременности.

Общая иммунокоррекция и лечение сопутствующих заболеваний направлено на устранение иммунодефицитного состояния, выявленного при обследовании пациентки, лечение воспалительных заболеваний половых органов и генитальных инфекций, устранение дисбактериоза кишечника и влагалища, проведение общеукрепляющего лечения и психологической реабилитации.

Наиболее успешным лечение невынашивания беременности бывает тогда, когда иммунологическая подготовка к беременности начинается как минимум за месяц до прекращения предохранения.

При наличии антифосфолипидного синдрома стандартным подходом является назначение низких доз аспирина (до 100 мг в сутки), начатое за месяц до отмены контрацепции. В дальнейшем к этому лечению может присоединяться назначение препаратов гепаринового ряда (с 6-го дня следующего после начала аспирина цикла) и внутривенного введения иммуноглобулинов. Дозы и выбор препаратов должны быть строго индивидуальны. Чем больше выкидышей было в анамнезе, тем дозировка препаратов будет больше, и тем больше будет количество компонентов лечения.

После наступления беременности продолжается поддерживающая терапия. Пациентки, начавшие иммуннотерапию уже после наступления беременности имеют риск выкидыша в 2-3 раза больший по сравнению с теми пациентками, подготовка к беременности которых была начата своевременно. Дозы и препараты после наступления беременности подбираются индивидуально. Независимо от исходных нарушений, после наступления беременности большое значение имеет периодическое проведение гемостазиограммы и анализа крови на аутоантитела с проведением адекватной коррекции в случае обнаружения отклонений.

Специфическое лечение:

1. При невынашивании на фоне циркуляторных нарушений, связанных с тромбофлебитом или флеботромбозом вен таза и конечностей, гипертонической болезнью, поздним гестозом, возникает склонность к агрегации форменных элементов. В этом случае проводится терапия основного заболевания. Кроме того, назначаются аспирин, курантил, трентал. При устойчивости к перечисленным препаратам назначается реополиглюкин. Гиперкоагуляция в сочетании с признаками внутрисосудистого тромбообразования является показанием к назначению гепарина до нормализации показателей или с отменой гепарина за 8-12 ч до предполагаемого родоразрешения. В родах и послеродовом периоде необходимо провести гемостазиологический контроль. Гепаринотерапия возобновляется не позднее 12 ч после родоразрешения и проводится в течение 4-6 недель. Отмену антиагрегантной терапии в послеродовом периоде следует осуществлять постепенно под контролем гемостазиограммы;

2. при невынашивании иммунологического (по системе HLA) или неясного генеза с ранних сроков можно провести трансплантацию аллогенного подкожного лоскута мужа. Последняя подсадка осуществляется за 15-—17 дней до срока прерывания предыдущей беременности. Показаниями к применению этого метода являются: выкидыш до 20 недель при предыдущей беременности, повторная замершая беременность, мертворождение неясной этиологии в анамнезе. Также можно провести инъекцию аллогенных лимфоцитов мужа. Показания: привычное невынашивание и угроза прерывания в первом триместре беременности, хронический эндомиометрит в анамнезе, гормональная недостаточность;

3. при дефиците половых стероидов и пептидных гормонов, обусловленном недостаточностью гормональной функции плаценты, связанной с исходной гипофункцией яичников, возможна заместительная терапия гестагенными препаратами. Перед началом гормональной терапии в обязательном порядке проводится гемостазиологическое исследование;

4. при кортикоидной недостаточности или вирилизации надпочечникового генеза и повышении уровня 17-КС до 14 мг/сутки, при АФС, внутриутробной задержке развития плода назначается преднизолон в течение 2-3 недель по 5-10 мг/сутки под контролем 17-КС через 2 недели;

5. при тяжелой форме заболеваний щитовидной железы беременность исключается. При эутиреоидном зобе, приводящем к угрозе прерывания беременности, необходимо назначение йодида калия в дозе до 220 мкг/сут. При гипотиреозе эндокринологом подбирается комбинация левотироксина и йодида калия. При диффузном токсическом зобе назначаются препараты припилтиоурацил, тиамазол;

6. при первичном инфицировании беременной на ранних сроках необходимо своевременно поставить вопрос о прерывании беременности. Если инфекционное заболевание возникает в более поздние сроки или же женщина была инфицирована до наступления беременности, профилактические мероприятия заключаются в проведении динамического УЗ-контроля за развитием и состоянием плода, назначении курсовой терапии, включающей метаболический комплекс, стабилизаторы клеточных мембран, унитиол.

< Патологии при беременности Как уменьшить тошноту при беременности >
 

www.aksenov.com.ua


Смотрите также