Тимус: методы омоложения иммунитета. Роль тимуса в иммунитете


ТИМУС - ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ОРГАН СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА

В 1961 году было сделано чрезвычайной важности открытие: установлено, что иммунная система, подобно нервной, состоит из двух основных частей - центральной и периферической.

Очередной переворот в иммунологии был связан главным образом с изучением роли тимуса в иммунитете.

У человека, как у всех млекопитающих, за грудиной имеется своеобразная железа. Она состоит из двух долей и напоминает по своей форме вилку, что и определило ее название - вилочковая. Другое ее название - зобная. Врачи же чаще применяют латинское обозначение - тимус.

Железа эта имеет много любопытных особенностей, но до сих пор во многих отношениях остается загадкой для ученых.

Ее первое удивительное свойство состоит в том, что лучше всего она выражена у новорожденных - имеет наибольший объем и характеризуется наиболее активной деятельностью. В дальнейшем, однако, размеры ее постепенно уменьшаются и большая часть органов замещается жировой тканью. Если у новорожденного ребенка вес тимуса составляет 0,5% веса тела, то у 40-летнего человека эта величина снижается в 100 раз (0,005%). Если же в течение длительного времени железа не подвергается обратному развитию, возникает тяжелое заболевание, которое может привести к гибели.

Вторая особенность - чрезвычайная изменчивость вилочковой железы при воздействии самых разнообразных факторов. В неблагоприятных условиях, например при стрессе, составляющие ее клетки могут быстро разрушаться и исчезать, а при ликвидации их орган способен вновь быстро восстанавливать свою первоначальную структуру.

Третья особенность - своеобразие строения. Тимус состоит из двух основных видов клеток - лимфоидных и эпителиальных. Последние являются как бы его скелетом. Подобно железам внутренней секреции, они могут вырабатывать своеобразные гормоны, которые способствуют созреванию остальной лимфоидной ткани организма.

До сравнительно недавнего времени иммунологи не обращали серьезного внимания на эту железу. Может быть, потому, что попытки вызвать образование антител в тимусе при введении антигенов в кровь оказывались обычно безуспешными. Сыграло свою роль, по-видимому, и то обстоятельство, что у взрослых он очень мал.

Но в начале шестидесятых годов XX века иммунологи начали проявлять к нему не просто живейший интерес, но буквально "набросились" на эту неприметную железу.

Что же случилось?

Все началось с опытов австралийского иммунолога Джека Миллера, результаты которых были опубликованы в 1061 году. Он удалял тимус у новорожденных мышей. Первым поразительным эффектом этого эксперимента было то, что у оперированных животных резко уменьшилось количество лимфоцитов в крови и лимфоидных органах, причем не сразу после операции, а через несколько недель или месяцев. Состояние же лимфоидного опустошения длилось несколько месяцев. У трех-четырехмесячных мышей количество лимфоцитов, циркулирующих в крови, было ниже на 90%, чем у нормальных мышей того же возраста. Обнаружилось также резкое снижение количества лимфоидных клеток в определенных участках селезенки и лимфатических узлов. Эти участки были названы тимус-зависимыми полями.

Проведенные опыты - результаты их были подтверждены и расширены многочисленными исследователями - заставили ученых прийти к выводу, что тимус играет первостепенную роль в иммунитете.

В этих экспериментах обнаружилось еще одно немаловажное обстоятельство: у животных, у которых тимус удаляли непосредственно после рождения, наблюдалось резко выраженное угнетение реакций отторжения трансплантатов. У оперированных животных значительно увеличивается время выживания чужеродных трансплантатов кожи, замедляется даже отторжение кожи, взятой от животного другого вида.

Значительно меньшее влияние оказывает удаление тимуса у новорожденных животных на выработку антител: угнетение ее наблюдается только при введении некоторых антигенов.

Оказалось, что вилочковая железа играет существенную роль в формировании иммунологической активности не только у новорожденных, но и у взрослых животных. Выявить же это удавалось в тех случаях, когда у животных удаляли тимус, а затем подвергали их облучению в смертельной дозе с последующей защитой костным мозгом. В этих условиях у так называемых тимэктомированных мышей чужеродные трансплантаты могут выживать более 6 месяцев.

В 1963 и 1965 годах американский хирург Стэрцл и его сотрудники успешно использовали удаление тимуса в комбинации с применением химических веществ, угнетающих деятельность иммунной системы, у четверых больных, которым пересадили чужую почку. Все они были живы не менее двух лет после пересадки.

Вот основные факты, которые сразу резко переменили отношение иммунологов к зобной железе. Началось интенсивное исследование этого органа, приоткрывшего свои тайны. Можно сказать без преувеличения, что результаты этих исследований заставили в корне пересмотреть прежние представления об иммунной системе, ее развитии, ее центре и периферии. В настоящее время большинство иммунологов уже не сомневаются, что центральным органом иммунной системы является именно вилочковая железа, в которой формируются клетки, ответственные за различные проявления клеточного иммунитета (например, за отторжение чужеродных трансплантатов). Клеточный иммунитет в отличие от гуморального осуществляется не антителами, а лимфоцитами.

Строение вилочковой железы (тимуса). (По Р. В. Петрову).

Было выяснено, что по сравнению с другими лимфоидны-ми органами в тимусе малые лимфоциты вырабатываются с наибольшей интенсивностью: они делятся в нем через каждые 4-6 часов, то есть в 5-10 раз чаще, чем в других лимфоидных органах. Однако повышенная способность к размножению характерна только для лимфоидных клеток, находящихся в так называемой коре тимуса, тогда как лимфоциты, расположенные более глубоко, размножаются с такой же интенсивностью, как и в других органах и крови.

Доказано также, что лимфоциты из тимуса интенсивно мигрируют в другие лимфоидные органы.

И еще одна любопытная особенность: выработка лимфоцитов тимуса не зависит от введения антигенов, тогда как размножение лимфоидных клеток в лимфатических узлах и селезенке резко усиливается при попадании в организм тех или иных чужеродных антигенов.

Суммируя имеющиеся данные, мы могли бы сказать, что вилочковая железа является своеобразной фабрикой, которая продуцирует лимфоидные клетки, обладающие иммунологической активностью, и снабжает ими другие лимфоидные органы.

Итак, тимус - центральный орган иммунной системы, в котором формируются лимфоциты, ответственные за различные проявления клеточного иммунитета. Это признано всеми. Однако наши знания о нем далеко не полны. В самом деле: с одной стороны, в тимусе (точнее, в его корковой части, расположенной ближе к поверхности органа) отмечается наиболее интенсивное размножение лимфоидных клеток по сравнению с другими органами, с другой - именно в вилочковой железе лимфоциты подвергаются наиболее интенсивному разрушению: в ней погибает около 90% лимфоидных клеток. Иными словами, тимус является не только колыбелью, но и кладбищем лимфоидных клеток.

Вторая загадка: с одной стороны, эта железа не способна к регенерации, то есть она не восстанавливается после частичного удаления, а с другой - при различных вредных воздействиях тимус подвергается резкой атрофии (размер и вес органа уменьшаются), но он может вновь приобретать прежние размеры.

Третья загадка: с одной стороны, тимус - главный орган иммунной системы, но, с другой - лимфоциты его (тимоциты) обладают незначительной иммунологической активностью (так, например, у них очень слабо выражена способность отторгать чужеродные трансплантаты).

Четвертая загадка: относительный вес тимуса - наибольший у новорожденных, у которых иммунологическая реактивность выражена значительно слабее, чем у взрослых.

Родоначальниками клеток иммунной системы являются незрелые клетки костного мозга. Попадая из костного мозга в тимус, они созревают и превращаются в Т-лимфоциты (тимус-зависимые лимфоциты), участвующие в различных проявлениях клеточного иммунитета.

mysteryvirus.ru

Роль тимуса в иммунной системе

Роль тимуса начала проясняться после классических работ, проведенных Miller с соавт. в 1964 г. Этими исследователями было показано, что у мышей с тимэктомией, произведенной в перинатальном периоде, возникает так называемый posttymectomy wasting syndrome, проявляющийся развитием кахексии, кровавыми поносами, редукцией лимфоретикулярных органов, исчезновением циркулирующих в крови антител и потерей способности отторгать трансплантат. В дальнейшем было четко установлено, что врожденная гипоплазия (аплазия) тимуса приводит к возникновению тяжелых иммунодефицитов.

Иммунитет против многих вирусов не образуется, пересаженные ткани и органы не отторгаются, чужеродные клетки, в том числе и раковые, не разрушаются.

Если удалить тимус, животное становится неполноценным в иммунологическом отношении, заболевает и гибнет, хотя выработка многих антител у него не страдает. Это объясняется тем, что главную роль в образовании антител играют Б-лимфоциты. Бурса Фабрициуса (сумка Фабрициуса) — особый орган.

Его нет у млекопитающих, но есть у птиц. Располагается это скопление лимфоидной ткани около толстой кишки. Если у цыплят удалить сумку Фабрициуса хирургическим способом, то развивается иммунодефицит, отличающийся от того, который типичен для животных без тимуса. У таких цыплят страдает только образование антител. Они не вырабатываются, сколько бы раз ни проводилась иммунизация. А вот клеточные формы иммунного ответа развиваются.

Иммунитет против вирусов возникает, чужеродные ткани отторгаются. Бурса Фабрициуса заведует только теми лимфоцитами, из которых возникают плазматические клетки, вырабатывающие антитела. Эти лимфоциты в отличие от Т-лимфоцитов и были названы Б-лимфоцитами (от слова Bursa), то есть зависимые от бурсы. Правда, у млекопитающих и у человека до сих пор не найден этот орган или хотя бы его аналог. Предполагают, что функцию создания Б-лимфоцитов выполняют пейровые бляшки — небольшие скопления лимфоидной ткани, разбросанные вдоль всего кишечника, или, что более вероятно, костный мозг.

Однако прямых доказательств пока нет. Названия же «Б-система иммунитета» и «Б-лимфоциты» прижились и распространяются не только на птиц, но и на всех других животных и на человека.

В крови у людей циркулирует 30—40 миллиардов лимфоцитов. Из них 50—60 процентов являются Т-клетками, а 20—30 процентов Б-клетками, а 10—20 процентов лимфоцитов не относятся ни к Т, ни к Б, их назвали нулевыми клетками. Какова их миссия, пока неизвестно. Пропорция Т- и Б-лимфоцитов в селезенке примерно такая же, как и в крови. А вот в лимфатических узлах Т-клеток больше — до 80 процентов.

Конечно, Т-клетки в тимусе и Б-клетки в сумке Фабрициуса птиц или ее аналоге у млекопитающих возникают не из ничего. У них есть свой предшественник, общий для всех клеток крови Он называется кроветворной стволовой клеткой. От слова ствол, по аналогии со стволом дерева, от которого происходят все ветки.

Тимус - место созревания Т-лимфоцитов

Роль тимуса была убедительно показана при изучении заболевания, получившего название "синдром ДиДжорджи (DiGeorge)", при котором генетически детерминированное недоразвитие этого органа приводит к отсутствию одной из популяций лимфоцитов - Т-лимфоцитов. У детей с таким врожденным иммунодефицитом проявлялась повышенная чувствительность к вирусным, грибковым и некоторым бактериальным инфекциям.

Т-лимфоциты называются так, поскольку их накопление и созревание происходит в тимусе. Незрелые предшественники Т-лимфоцитов из костного мозга мигрируют в тимус, где получают название "тимоциты" и находят наиболее благоприятное микроокружение для дальнейшего развития. В наружном слое тимуса, который называют корковым, строму (основу) ткани составляют эпителиальные клетки, имеющие множество отростков. Своими отростками эпителиальные клетки как бы окружают, обнимают незрелые тимоциты, за что и получили образное название "клетки-няньки". По мере созревания тимоциты продвигаются из коркового слоя тимуса в глубину и попадают в "мозговой" слой, где встречаются с другими клетками стромы тимуса: макрофагами, дендритными клетками, фибробластами. Все эти клетки вступают в контакты с мигрирующими тимоцитами и влияют на них своими поверхностно расположенными молекулами - антигенами и своими продуктами: гормонами и цитокинами. На поверхностных мембранах всех перечисленных клеток экспрессированы антигены тканевой совместимости, с которыми комплексируются различные антигенные пептиды, в частности это могут быть фрагменты аутоантигенов. Эпителиальные клетки тимуса продуцируют и секретируют белки и пептиды, получившие собирательное название "тимусные гормоны". Среди тимусных гормонов отдельные молекулы контролируют пролиферацию, дифференцировку и функции тимоцитов. Они могут также усиливать функции зрелых Т-лимфоцитов, что позволяет использовать препараты очищенных экстрактов тимуса в клинике для лечения иммунодефицитов с выраженными дефектами Т-клеток.

Контактируя с эпителиальными и другими клетками стромы тимуса, каждый тимоцит последовательно получает сигналы: пролиферации, изменения поверхностного фенотипа, перестройки (реаранжировки) генов для приобретения Т-лимфоцитами широкого "репертуара" специфичностей рецепторов, позитивной и негативной селекции, функционального созревания. Эти процессы необходимы для превращения незрелого тимоцита в функционально полноценный Т-лимфоцит. Все процессы происходят на территории тимуса, только в различных его слоях и при участии разных стромальных клеток.

В тимусе идет постоянная пролиферация тимоцитов: из общего количества 2х108 тимоцитов 20-25% (5х107) клеток заново образуются ежедневно при их делении. Но самое удивительное, что только 2-5%, то есть 1х106 из них, в виде зрелых Т-лимфоцитов ежедневно покидают тимус, поступая в кровь и расселяясь в лимфоидных органах. Это значит, что 50х106 (95-98%) тимоцитов ежедневно погибают в тимусе, а выживают в многоэтапном процессе развития и селекции лишь 2-5% клеток.

Изменение тимуса с возрастом

В течение первых 50 лет жизни ежегодно теряется по 3% истинно тимической ткани, которая постепенно замещается жировой и соединительной тканью. Соответственно снижается и продукция Т-лимфоцитов. Самая высокая продукция Т-лимфоцитов сохраняется до двух лет, а затем быстро падает. Возрастная инволюция тимуса происходит не только у человека. У мыши, например, к 24-месячному возрасту продукция Т-клеток составляет 0,7% уровня их продукции у новорожденной мыши. К этому возрасту у мыши происходит почти полная редукция тимуса: теряется и структура органа, и его функция. Однако следует отметить, что количество Т-лимфоцитов в циркуляции сохраняется на достигнутом уровне. Дело в том, что значительную часть популяции Т-лимфоцитов составляют долгоживущие клетки, которые не нуждаются в постоянном обновлении. Поэтому численность Т-клеток может поддерживаться во взрослом организме и при отсутствии тимуса. Более того, зрелые Т-лимфоциты подвергаются так называемой клональной экспансии, то есть избирательной пролиферации в ответ на встречу со своим антигеном, за счет чего их численность возрастает. После создания пула периферических Т-лимфоцитов утрата тимуса уже не приводит к катастрофическому снижению иммунитета. В пользу этого говорят результаты иммунологического обследования взрослых людей и мышей, перенесших тимэктомию.

Из всех органов иммунной системы только для тимуса характерна возрастная инволюция. Костный мозг не претерпевает подобных возрастных изменений, если не считать накопления жировых отложений. Не наблюдается возрастной инволюции ни селезенки, ни лимфоузлов. Дифференцировка гранулоцитов и моноцитов с возрастом даже усиливается. Увеличивается с возрастом количество естественных киллеров - больших гранулярных лимфоцитов, дифференцировка которых не связана с тимусом. Можно заключить, что в организме сохраняется воспроизводство всех остальных иммунокомпетентных клеток, которые не являются долгоживущими, выполняют функции эффекторов и тратятся постоянно в борьбе с болезнетворными микробами.

В отличие от этого необходимость в генерации новых Т-лимфоцитов снижается с возрастом. Первичные контакты с инфекционными агентами происходят в основном в первые годы жизни, когда и формируются Т-клетки памяти. Т-лимфоциты памяти у людей живут более 20 лет. В дальнейшем поступление новых патогенов становится более редким событием.



biofile.ru

Тимус: методы омоложения иммунитета

Жить дольше – не значит жить лучше

Продолжительность человеческой жизни увеличивается: мы живем дольше наших предков, а наши дети, видимо, будут жить дольше, чем мы.

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2000 году доля людей старше 60 лет составляла около 10% от общечеловеческой популяции и, по прогнозам, к 2050 году составит 22% [1] (здесь и далее ссылки см. в оригинале статьи).

Такая тенденция присуща в большей степени развитым и развивающимся странам благодаря современной медицине и разумной политике здравоохранения.

В то же время «жить дольше» всё еще не означает «жить лучше»: пожилые люди часто болеют, вынуждены постоянно принимать лекарства. Так, среди людей старше 65 лет смертность от гриппа выше 80% [2]. Прививки оказываются неэффективными, возрастает риск развития аутоиммунных заболеваний. Пожилые люди часто страдают аутоиммунными заболеваниями. Всё это говорит о том, что с годами в иммунной системе накапливаются какие-то ошибки. И если бы эти ошибки можно было исправить, то качество жизни пожилых людей улучшилось бы.

За прошедшие годы собрано большое количество теоретических данных о молекулярных и клеточных механизмах старения иммунитета. Информации по этому вопросу накопилось достаточно много, и сейчас на вопрос «Можно ли омолодить иммунитет?» ученые дают обнадеживающий ответ.

Врожденный и приобретенный иммунитет

В основе иммунитета лежат три события – проникновение инфекции внутрь организма, затем распознавание «врага» и, наконец, уничтожение его (или хотя бы обезвреживание). Иммунитет традиционно разделяют на врожденный и приобретенный. Врожденным иммунитетом мы обладаем независимо от того, сталкивались ли ранее с инфекцией или нет. Исследования старения такого иммунитета в настоящее время ведутся, но результаты пока противоречивы.

Приобретенный, или адаптивный, иммунитет – это способность обезопасить себя от чужеродных микроорганизмов или токсинов при условии, что организм уже сталкивался с этими объектами. То есть помимо распознавания и уничтожения «чужого» включаются механизмы памяти. Это означает, что клетки, уже столкнувшиеся с инфекцией, должны каким-то образом сохраниться и в случае повторной инфекции распознать ее и уничтожить быстрее и эффективнее.

На свойстве памяти основан и принцип работы вакцины – в организм вводятся ослабленные или мертвые микроорганизмы, или только молекулярные «бейджики», которые носит тот или иной вид микроорганизма на поверхности. Именно по этим специальным «бейджикам», или, выражаясь научным языком, антигенам, клетки иммунной системы распознают, «свой» это или «чужой». Как мы уже упоминали, у пожилых людей часто встречаются аутоиммунные заболевания, повышена восприимчивость к инфекциям, а вакцины неэффективны. Далее мы узнаем, что эти на первый взгляд не связанные проблемы имеют много общего.

Роль Т-лимфоцитов в иммунном ответе

Мы не будем подробно рассматривать механизмы работы всех клеток иммунитета – на эту тему написаны увесистые книги, с каждым годом информации становится всё больше. Иммунный ответ – это всегда спектакль с большим количеством действующих лиц. Рассмотрим самый общий сценарий. Инфекция попадает в организм – это может быть вирус, попадающий внутрь здоровой клетки, или микроорганизм. Клетки врожденного иммунитета реагируют первыми – они захватывают клетки, пораженные вирусом, или сам микроорганизм и выставляют на своей поверхности антиген.

Затем другие клетки иммунитета, называемые наивными Т-лимфоцитами («наивный» значит «сталкивающийся с антигеном впервые»), получают с помощью выставленного антигена сигнал к действию.

На поверхности у Т-лимфоцитов есть специальные рецепторы, способные распознавать антигены. Эти рецепторы так и называются: Т-клеточные рецепторы (TCR). Биологически механизм распознавания Т-клетками – это связывание подходящего TCR и антигена. Представьте себе, что к не слишком надежному замку подходит несколько ключей-отмычек – примерно так же происходит захват антигена Т-клеточным рецептором. TCR может связывать несколько антигенов, и, наоборот, антиген может быть связан несколькими TCR.

После того как наивный Т-лимфоцит повстречался с инфекцией, он становится активированным: начинает активно делиться. При этом часть его клонов превращается в так называемые эффекторные клетки, остальные – в клетки памяти. Эффекторные клетки либо вырабатывают специальные молекулы, активирующие другие клетки иммунитета (Т-хэлперы), либо убивают пораженные клетки (Т-киллеры). Клетки памяти сохраняются и в случае повторной встречи с той же инфекцией обеспечивают более эффективный иммунный ответ.

Деградация тимуса

Т-лимфоциты рождаются в тимусе – особом органе иммунной системы. Он расположен в верхней части грудной клетки.

С возрастом тимус деградирует. Этот процесс, называемый инволюцией, начинается в период полового созревания, и к старости ткань тимуса почти полностью замещается жировой тканью. Вместе с деградацией тимуса значительно уменьшается и почти полностью останавливается выработка Т-лимфоцитов. По последним данным, выход Т-лимфоцитов из тимуса, пусть и очень небольшой, сохраняется даже у людей, достигших 100 лет [3].

Тимус новорожденного. Рисунок из «Анатомии Грея» (изд. 1918 года). С годами тимус значительно уменьшается в размерах

Чем долгожители отличаются от простых смертных?

С годами тимус производит всё меньше клеток, но разнообразные инфекции атакуют человека на протяжении всей его жизни. Поэтому запас наивных Т-клеток, способных бороться с новыми инфекциями, постепенно исчерпывается.

К тому же в организме происходят постоянные случайные встречи наивных Т-клеток и вирусов, присутствующих в организме человека постоянно.

Одним из таких вирусов является цитомегаловирус (CMV). Заражение этим вирусом часто происходит незаметно или выражено как обычное ОРВИ. При этом более 90% людей во всем мире являются его носителями и имеют в крови антитела к нему. После встречи наивного Т-лимфоцита и CMV происходит активация Т-лимфоцита и нарастание популяции клонов, специфичных к этому вирусу. Постепенно происходит заполнение физиологических ниш такими клонами, а так как количество иммунных клеток в организме регулируется с помощью обратной связи, происходит уменьшение выработки новых иммунных клеток. То есть организм получает сигнал о том, что иммунных клеток достаточно много и можно их больше не производить. При этом почти все эти клетки оказываются бесполезными.

Замечателен тот факт, что у людей, преодолевших порог в 70 лет, больше наивных Т-клеток и разнообразней набор Т-клеточных рецепторов по сравнению с людьми, которым еще не исполнилось 70 лет. Также у долгожителей менее выражены популяции клеток-клонов – то есть клеток, произошедших от одного активированного Т-лимфоцита. Возможно, именно эти особенности иммунитета позволяют долгожителям лучше справляться с инфекциями и быть более здоровыми. С другой стороны, возможна также «селекция» – люди с пониженным иммунитетом, к сожалению реже становятся долгожителями [4].

Аутоиммунные заболевания

В начале статьи было заявлено, что накапливаемые с возрастом аутоиммунные заболевания и ослабленный иммунитет могут иметь общие причины. И причины эти уже несколько раз упоминались – инволюция тимуса и разрастание популяций клеток, произошедших от одной однажды активированной клетки. Стоит еще раз оговориться: иммунитет – это очень сложная система, и мы рассматриваем самый общий случай, используя как можно меньше специальных слов. Таким образом, наша история имеет всего пять действующих лиц: тимус, Т-лимфоциты (Т-киллер, Т-хэлпер), Т-клеточные рецепторы (TCR) и антигены. Но здесь мы познакомимся с еще одним типом клеток – регуляторными Т-клетками.

Все клетки в организме носят на себе опознавательный знак, и, к сожалению, некоторые Т-лимфоциты могут воспринимать их как антиген. Некоторые органы изолированы от общего кровотока и никогда не сталкиваются с Т-лимфоцитами, например щитовидная железа. Но если произошла травма и иммунные клетки крови столкнулись с клетками щитовидной железы, первые выработают иммунный ответ против вторых.

Это произойдет потому, что клетки щитовидной железы носят такие метки, которых клетки иммунной системы еще не видели и воспринимают как «чужие», то есть как антигены. Остальные органы не защищены подобной капсулой, и в норме тимус убивает Т-лимфоциты, TCR которых может воспринимать метки на клетках хозяина как антигены. Но всё же небольшое количество Т-лимфоцитов, враждебных организму, тимус упускает – и они блуждают где-то на периферии. Их действие сдерживают механизмы подавления (супрессии) – специальные Т-регуляторные клетки. Они тоже рождаются в тимусе. С возрастом тимус производит всё меньше регуляторных клеток, и случайные Т-клетки, направленные против организма хозяина, активируясь, вырабатывают полноценный ответ. Как уже известно, активированный Т-лимфоцит активно делится и, таким образом, популяция клеток, направленная на уничтожение ткани хозяина, становится через какое-то время внушительной.

Методы омоложения иммунитета

Итак, мы подобрались к ответу на вопрос, поставленный в начале статьи: можно ли омолодить иммунитет и как это можно сделать. Мы увидели, что основной причиной старения иммунитета, со всеми вытекающими последствиями, является возрастная инволюция тимуса.

Уже с конца 80-х годов прошлого века известно, что инволюция тимуса напрямую связана с половыми гормонами, начинающими активно вырабатываться в пубертатный период. Множественные исследования [5, 6] показали, что у мышей, кастрированных до полового созревания, улучшается работа тимуса. Более того, количество клеток-предшественников Т-лимфоцитов, снизившееся с годами, нормализуется после кастрации [7]. Дело в том, что все субпопуляции тимоцитов (незрелых Т-лимфоцитов), а также стромальные клетки тимуса (то есть клетки, которые создают для тимоцитов необходимое для развития окружение) имеют рецепторы к половым гормонам и у женщин, и у мужчин.

Устранение половых гормонов можно произвести не только хирургическим путем, но и назначением препаратов, например аналогов гонадолиберина – гормона, стимулирующего активность семенников.

Другой вариант омоложения тимуса – использование сигнальных молекул, необходимых для создания тимоцитов в тимусе: цитокинов и факторов роста. Более того, можно каким-то образом влиять на биологические механизмы, с помощью которых регулируется спектр цитокинов в тимусе (то есть не вводить сами сигнальные молекулы, а каким-то образом заставить клетки производить нужные).

В 2013 году были проведены клинические испытания действия KGF (фактора роста кератиноцитов) на функции тимуса у взрослых (18-50 лет), результаты оказались достаточно обнадеживающими (NCT01712945). Еще один интересный факт (и мы его упоминали в начале статьи) состоит в том, что с возрастом ткань тимуса заменяется жировыми клетками. При этом тимус довольно хорошо восстанавливается при низкокалорийной диете. Способствует этому, скорее всего, «гормон голода» – грелин (ghrelin) [8]. Таким образом, терапия может быть двух типов: низкокалорийная диета либо употребление препарата грелина.

Методы омоложения иммунитета

Итак, возрастное ослабление иммунной системы, являющееся причиной низкой устойчивости к инфекциям (и невосприимчивости к вакцинам) и аутоиммунных заболеваний, происходит в первую очередь из-за старения тимуса. Тимус начинает деградировать на первом году жизни, но заметен этот процесс становится в период полового созревания, как ответ на повышенную выработку половых гормонов – и этот факт заставляет задуматься.

Возможно, в этом явлении заложен глубокий философский смысл: мы должны стареть и умирать, чтобы дать жизнь следующему поколению. И это, безусловно, прекрасно. Но, с другой стороны, старение тимуса можно обратить, и самый простой способ – снизить количество потребляемой пищи.

Хочется немного отвлечься от биологии и задуматься о связи «сексуальность – пища»: эти понятия уже давно связаны в искусстве, и в частности, в литературе. Например у Пушкина о знаменитом шампанском в «Евгении Онегине» говорится так:

Аи любовнице подобен Блестящей, ветреной, живой И своенравной и пустой…

И тут биология опять подбрасывает нам пищу для размышлений: оказывается, как было показано в экспериментах на мышах, грелин, «гормон голода», оказывающий положительное влияние на иммунитет, ослабляет сексуальное поведение [9, 10].

10.04.2016

xn--b1aaakaba9b1aeojjo1b6af.xn--p1ai

что это такое, патологии и роль тимуса, симптомы заболеваний

Тимус (вилочковая железа) – важный орган иммунной системы детей. Он расположен в верхнем отделе грудной клетки и состоит из двух долей, соединяющихся в передней части трахеи. Железа растет до наступления половой зрелости, достигая массы 30–40 грамм, затем постепенно уменьшается (обратное развитие). Она играет доминирующую роль в иммунной, эндокринной системе. Тимус продуцирует тимозин, тимопоэтин, стимулирующие выработку антител, а также производит Т-лимфоциты – белые клетки крови, уничтожающие аномальные клетки с чужеродными антигенами. Другая функция вилочковой железы – предотвращение патологического роста клеток и предупреждение рака. Следует отметить, что тимус играет ведущую роль в иммунитете ребенка до трех лет.

Роль тимуса в жизни ребёнка

До рождения и в детстве тимус ответственен за производство плюс созревание Т-лимфоцитов, защищающих организм от определенных угроз, включая вирусы, бактерии. Тимус является крупнейшим лимфоидным органом у новорожденных, так как активнее других тканей продуцирует лимфоциты. Железа выступает «первой скрипкой» в развитии и улучшении иммунной системы ребенка. Тимус производит и секретирует тимозин – гормон, необходимый для выработки Т-клеток. После «созревания» в железе они поступают в кровь и мигрируют в лимфоузлы и селезенку, где помогают иммунной системе бороться с болезнью.

В некоторых случаях функции вилочковой железы снижены, что ослабляет иммунную систему, увеличивая склонность к инфекциям и аллергии. Ребенок страдает затяжными ОРВИ, патология легко переходит в хроническую. Недостаток Т-лимфоцитов в организме может привести к иммунодефицитным заболеваниям, характеризующимися сильной потливостью, отечностью и/или болезненностью горла, припухлостью лимфатических узлов, депрессией. Недоедание и дефицит белка в раннем возрасте обусловливает медленный или ограниченный рост тимуса, «подрывая» тем самым нормальное функционирование лимфоцитов. Вот почему важно сбалансированное питание с достаточным количеством белка.

Патология тимуса

Основные виды патологии тимуса:

  • Аплазия – отсутствие или недоразвитие вилочковой железы
  • Гипо- и дисплазия – недоразвитие тимуса
  • Акцидентальная инволюция – уменьшение вилочковой железы, под влиянием гормонального дисбаланса, стресса, инфекции
  • Атрофия – уменьшение, замещение железистой ткани соединительной, прекращение функционирования
  • Тимомегалия – увеличение массы и объема паренхимы вилочковой железы выше возрастной нормы при сохранении ее нормального строения
  • Гиперплазия – увеличение железистой ткани, с нарушением выработки иммунных клеток и функционирования тимуса.
  • Тимома – опухоль вилочковой железы.
  • Киста тимуса – жидкостное образование вилочковой железы.
  • Патология тимуса (вилочковой железы) может вызывать: развитие ряда иммунодефицитных синдромов, аутоиммунных заболеваний и некоторых эндокринных нарушений.

Увеличение тимуса у детей

Отклонение в размере тимуса в большую сторону и снижение его функции обозначают термином «синдром увеличенной вилочковой железы» (СУВЖ) у детей. Проблему увеличенного тимуса чаще рассматривают в свете дифференциальной диагностики с плевритом, перикардитом, опухолями средостения, другими патологиями.

Ошибочно считают, что увеличенный тимус у детей грудного или раннего возраста является физиологическим состоянием. Особенности протекания инфекционных заболеваний у маленьких пациентов с СУВЖ заставляют классифицировать синдром, как патологию. Дети с СУВЖ имеют большую вероятность развития дисбаланса нейроэндокринной плюс иммунной систем. Поэтому пациенты с выявленным увеличением тимуса требуют полного обследования и диспансерного наблюдения у эндокринолога, иммунолога.

Симптомы заболевания или нарушения развития  вилочкой железы

Для того, что бы вовремя выявить патологию тимуса, родителям стоит обратить внимание на отклонения, имеющие различную степень выраженности, которые могут свидетельствовать о заболевании или нарушении развития вилочковой железы:

  • Частая заболеваемость ребенка простудными заболеваниями.
  • Затяжное течение различных заболеваний, с частыми осложнениями.
  • Увеличение лимфоидной ткани – лимфатических узлов, миндалин, аденоидов, ткани на задней поверхности глотки.
  • Бледность и/или мраморный рисунок на коже ребёнка.
  • Большой вес ребёнка при рождении.
  • Ребёнок быстро теряет и быстро набирает вес.
  • Кашель вне простудного заболевания, который усиливается в положении ребёнка горизонтально.
  • Потливость, субфебрильная температура длительное время вне простудных заболеваний.
  • Гипергидроз, холодные конечности.
  • Видимая венозная сеточка на груди малыша.
  • Цианоз (посинение) носогубного треугольника при нагрузках (плач, бег)
  • Частые срыгивания, икоты, отрыжки
  • Одышка
  • Нарушение сердечного ритма

При возникновении подозрений на патологию тимуса, врач может назначить дополнительные методы обследования:

  • УЗИ вилочковой железы,
  • КТ,
  • МРТ,
  • рентген,
  • общий анализ крови,
  • иммунограмму,
  • биохимический анализ крови,
  • кровь на гормоны.

Тимическая недостаточность поддается иммунокорекции, которая индивидуально подбирается врачом аллергологом-иммунологом. Стоит обратить внимание, что своевременная диагностика патологии вилочковой железы особенно актуальна  на первом году жизни ребенка, когда ребенку начинают проводить вакцинацию.

Для получения подробных консультаций о роли тимуса в жизни ребёнка на первом году жизни обращайтесь  к педиатрам медицинских центров «Президент-Мед»

prezident-med.ru

Тимус: методы омоложения иммунитета

Жить дольше – не значит жить лучше

Продолжительность человеческой жизни увеличивается: мы живем дольше наших предков, а наши дети, видимо, будут жить дольше, чем мы.

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2000 году доля людей старше 60 лет составляла около 10% от общечеловеческой популяции и, по прогнозам, к 2050 году составит 22% [1] (здесь и далее ссылки см. в оригинале статьи).

Такая тенденция присуща в большей степени развитым и развивающимся странам благодаря современной медицине и разумной политике здравоохранения.

В то же время «жить дольше» всё еще не означает «жить лучше»: пожилые люди часто болеют, вынуждены постоянно принимать лекарства. Так, среди людей старше 65 лет смертность от гриппа выше 80% [2]. Прививки оказываются неэффективными, возрастает риск развития аутоиммунных заболеваний. Пожилые люди часто страдают аутоиммунными заболеваниями. Всё это говорит о том, что с годами в иммунной системе накапливаются какие-то ошибки. И если бы эти ошибки можно было исправить, то качество жизни пожилых людей улучшилось бы.

За прошедшие годы собрано большое количество теоретических данных о молекулярных и клеточных механизмах старения иммунитета. Информации по этому вопросу накопилось достаточно много, и сейчас на вопрос «Можно ли омолодить иммунитет?» ученые дают обнадеживающий ответ.

Врожденный и приобретенный иммунитет

В основе иммунитета лежат три события – проникновение инфекции внутрь организма, затем распознавание «врага» и, наконец, уничтожение его (или хотя бы обезвреживание). Иммунитет традиционно разделяют на врожденный и приобретенный. Врожденным иммунитетом мы обладаем независимо от того, сталкивались ли ранее с инфекцией или нет. Исследования старения такого иммунитета в настоящее время ведутся, но результаты пока противоречивы.

Приобретенный, или адаптивный, иммунитет – это способность обезопасить себя от чужеродных микроорганизмов или токсинов при условии, что организм уже сталкивался с этими объектами. То есть помимо распознавания и уничтожения «чужого» включаются механизмы памяти. Это означает, что клетки, уже столкнувшиеся с инфекцией, должны каким-то образом сохраниться и в случае повторной инфекции распознать ее и уничтожить быстрее и эффективнее.

На свойстве памяти основан и принцип работы вакцины – в организм вводятся ослабленные или мертвые микроорганизмы, или только молекулярные «бейджики», которые носит тот или иной вид микроорганизма на поверхности. Именно по этим специальным «бейджикам», или, выражаясь научным языком, антигенам, клетки иммунной системы распознают, «свой» это или «чужой». Как мы уже упоминали, у пожилых людей часто встречаются аутоиммунные заболевания, повышена восприимчивость к инфекциям, а вакцины неэффективны. Далее мы узнаем, что эти на первый взгляд не связанные проблемы имеют много общего.

Роль Т-лимфоцитов в иммунном ответе

Мы не будем подробно рассматривать механизмы работы всех клеток иммунитета – на эту тему написаны увесистые книги, с каждым годом информации становится всё больше. Иммунный ответ – это всегда спектакль с большим количеством действующих лиц. Рассмотрим самый общий сценарий. Инфекция попадает в организм – это может быть вирус, попадающий внутрь здоровой клетки, или микроорганизм. Клетки врожденного иммунитета реагируют первыми – они захватывают клетки, пораженные вирусом, или сам микроорганизм и выставляют на своей поверхности антиген.

Затем другие клетки иммунитета, называемые наивными Т-лимфоцитами («наивный» значит «сталкивающийся с антигеном впервые»), получают с помощью выставленного антигена сигнал к действию.

На поверхности у Т-лимфоцитов есть специальные рецепторы, способные распознавать антигены. Эти рецепторы так и называются: Т-клеточные рецепторы (TCR). Биологически механизм распознавания Т-клетками – это связывание подходящего TCR и антигена. Представьте себе, что к не слишком надежному замку подходит несколько ключей-отмычек – примерно так же происходит захват антигена Т-клеточным рецептором. TCR может связывать несколько антигенов, и, наоборот, антиген может быть связан несколькими TCR.

После того как наивный Т-лимфоцит повстречался с инфекцией, он становится активированным: начинает активно делиться. При этом часть его клонов превращается в так называемые эффекторные клетки, остальные – в клетки памяти. Эффекторные клетки либо вырабатывают специальные молекулы, активирующие другие клетки иммунитета (Т-хэлперы), либо убивают пораженные клетки (Т-киллеры). Клетки памяти сохраняются и в случае повторной встречи с той же инфекцией обеспечивают более эффективный иммунный ответ.

Деградация тимуса

Т-лимфоциты рождаются в тимусе – особом органе иммунной системы. Он расположен в верхней части грудной клетки.

С возрастом тимус деградирует. Этот процесс, называемый инволюцией, начинается в период полового созревания, и к старости ткань тимуса почти полностью замещается жировой тканью. Вместе с деградацией тимуса значительно уменьшается и почти полностью останавливается выработка Т-лимфоцитов. По последним данным, выход Т-лимфоцитов из тимуса, пусть и очень небольшой, сохраняется даже у людей, достигших 100 лет [3].

Тимус новорожденного. Рисунок из «Анатомии Грея» (изд. 1918 года). С годами тимус значительно уменьшается в размерах

Чем долгожители отличаются от простых смертных?

С годами тимус производит всё меньше клеток, но разнообразные инфекции атакуют человека на протяжении всей его жизни. Поэтому запас наивных Т-клеток, способных бороться с новыми инфекциями, постепенно исчерпывается.

К тому же в организме происходят постоянные случайные встречи наивных Т-клеток и вирусов, присутствующих в организме человека постоянно.

Одним из таких вирусов является цитомегаловирус (CMV). Заражение этим вирусом часто происходит незаметно или выражено как обычное ОРВИ. При этом более 90% людей во всем мире являются его носителями и имеют в крови антитела к нему. После встречи наивного Т-лимфоцита и CMV происходит активация Т-лимфоцита и нарастание популяции клонов, специфичных к этому вирусу. Постепенно происходит заполнение физиологических ниш такими клонами, а так как количество иммунных клеток в организме регулируется с помощью обратной связи, происходит уменьшение выработки новых иммунных клеток. То есть организм получает сигнал о том, что иммунных клеток достаточно много и можно их больше не производить. При этом почти все эти клетки оказываются бесполезными.

Замечателен тот факт, что у людей, преодолевших порог в 70 лет, больше наивных Т-клеток и разнообразней набор Т-клеточных рецепторов по сравнению с людьми, которым еще не исполнилось 70 лет. Также у долгожителей менее выражены популяции клеток-клонов – то есть клеток, произошедших от одного активированного Т-лимфоцита. Возможно, именно эти особенности иммунитета позволяют долгожителям лучше справляться с инфекциями и быть более здоровыми. С другой стороны, возможна также «селекция» – люди с пониженным иммунитетом, к сожалению реже становятся долгожителями [4].

Аутоиммунные заболевания

В начале статьи было заявлено, что накапливаемые с возрастом аутоиммунные заболевания и ослабленный иммунитет могут иметь общие причины. И причины эти уже несколько раз упоминались – инволюция тимуса и разрастание популяций клеток, произошедших от одной однажды активированной клетки. Стоит еще раз оговориться: иммунитет – это очень сложная система, и мы рассматриваем самый общий случай, используя как можно меньше специальных слов. Таким образом, наша история имеет всего пять действующих лиц: тимус, Т-лимфоциты (Т-киллер, Т-хэлпер), Т-клеточные рецепторы (TCR) и антигены. Но здесь мы познакомимся с еще одним типом клеток – регуляторными Т-клетками.

Все клетки в организме носят на себе опознавательный знак, и, к сожалению, некоторые Т-лимфоциты могут воспринимать их как антиген. Некоторые органы изолированы от общего кровотока и никогда не сталкиваются с Т-лимфоцитами, например щитовидная железа. Но если произошла травма и иммунные клетки крови столкнулись с клетками щитовидной железы, первые выработают иммунный ответ против вторых.

Это произойдет потому, что клетки щитовидной железы носят такие метки, которых клетки иммунной системы еще не видели и воспринимают как «чужие», то есть как антигены. Остальные органы не защищены подобной капсулой, и в норме тимус убивает Т-лимфоциты, TCR которых может воспринимать метки на клетках хозяина как антигены. Но всё же небольшое количество Т-лимфоцитов, враждебных организму, тимус упускает – и они блуждают где-то на периферии. Их действие сдерживают механизмы подавления (супрессии) – специальные Т-регуляторные клетки. Они тоже рождаются в тимусе. С возрастом тимус производит всё меньше регуляторных клеток, и случайные Т-клетки, направленные против организма хозяина, активируясь, вырабатывают полноценный ответ. Как уже известно, активированный Т-лимфоцит активно делится и, таким образом, популяция клеток, направленная на уничтожение ткани хозяина, становится через какое-то время внушительной.

Методы омоложения иммунитета

Итак, мы подобрались к ответу на вопрос, поставленный в начале статьи: можно ли омолодить иммунитет и как это можно сделать. Мы увидели, что основной причиной старения иммунитета, со всеми вытекающими последствиями, является возрастная инволюция тимуса.

Уже с конца 80-х годов прошлого века известно, что инволюция тимуса напрямую связана с половыми гормонами, начинающими активно вырабатываться в пубертатный период. Множественные исследования [5, 6] показали, что у мышей, кастрированных до полового созревания, улучшается работа тимуса. Более того, количество клеток-предшественников Т-лимфоцитов, снизившееся с годами, нормализуется после кастрации [7]. Дело в том, что все субпопуляции тимоцитов (незрелых Т-лимфоцитов), а также стромальные клетки тимуса (то есть клетки, которые создают для тимоцитов необходимое для развития окружение) имеют рецепторы к половым гормонам и у женщин, и у мужчин.

Устранение половых гормонов можно произвести не только хирургическим путем, но и назначением препаратов, например аналогов гонадолиберина – гормона, стимулирующего активность семенников.

Другой вариант омоложения тимуса – использование сигнальных молекул, необходимых для создания тимоцитов в тимусе: цитокинов и факторов роста. Более того, можно каким-то образом влиять на биологические механизмы, с помощью которых регулируется спектр цитокинов в тимусе (то есть не вводить сами сигнальные молекулы, а каким-то образом заставить клетки производить нужные).

В 2013 году были проведены клинические испытания действия KGF (фактора роста кератиноцитов) на функции тимуса у взрослых (18-50 лет), результаты оказались достаточно обнадеживающими (NCT01712945). Еще один интересный факт (и мы его упоминали в начале статьи) состоит в том, что с возрастом ткань тимуса заменяется жировыми клетками. При этом тимус довольно хорошо восстанавливается при низкокалорийной диете. Способствует этому, скорее всего, «гормон голода» – грелин (ghrelin) [8]. Таким образом, терапия может быть двух типов: низкокалорийная диета либо употребление препарата грелина.

Методы омоложения иммунитета

Итак, возрастное ослабление иммунной системы, являющееся причиной низкой устойчивости к инфекциям (и невосприимчивости к вакцинам) и аутоиммунных заболеваний, происходит в первую очередь из-за старения тимуса. Тимус начинает деградировать на первом году жизни, но заметен этот процесс становится в период полового созревания, как ответ на повышенную выработку половых гормонов – и этот факт заставляет задуматься.

Возможно, в этом явлении заложен глубокий философский смысл: мы должны стареть и умирать, чтобы дать жизнь следующему поколению. И это, безусловно, прекрасно. Но, с другой стороны, старение тимуса можно обратить, и самый простой способ – снизить количество потребляемой пищи.

Хочется немного отвлечься от биологии и задуматься о связи «сексуальность – пища»: эти понятия уже давно связаны в искусстве, и в частности, в литературе. Например у Пушкина о знаменитом шампанском в «Евгении Онегине» говорится так:

Аи любовнице подобен Блестящей, ветреной, живой И своенравной и пустой…

И тут биология опять подбрасывает нам пищу для размышлений: оказывается, как было показано в экспериментах на мышах, грелин, «гормон голода», оказывающий положительное влияние на иммунитет, ослабляет сексуальное поведение [9, 10].

10.04.2016

xn--b1aaakaba9b1aeojjo1b6af.xn--p1ai

Иммунология. Ярилин

3.4. Органы иммунной системы

353

 

 

молекулы, необходимые для осуществления эффективной передачи сигнала в процессе селекции. Экспрессия костимулирующих молекул CD80, CD86 и CD40 закономерно проявляется только на эпителиальных клетках медуллярной зоны тимуса.

Среди эпителиальных клеток тимуса выделяют особую их разновидность — клетки-няньки.Они расположены в слоях коры, промежуточных между поверхностными и глубокими. Эти клетки образуют агрегаты путем обволакивания тимоцитов (сначала полагали, чтоклетки-нянькипоглощают тимоциты). Однаклетка-нянькаможет окружать несколько сотен тимоцитов. Через10–12сут после выделения и культивирования таких агломератовin vitro происходит выход из них тимоцитов. Считалось, что таким образом формируется микроокружение, оптимальное для дифференцировкиТ-клеток.Однако после обнаружения апоптоза тимоцитов внутриклеток-нянеквозникло предположение об участии этой формы эпителиальных клеток в элиминации тимоцитов, не поддержанных селекцией.

Своеобразную морфологическую структуру, образованную эпителиальными клетками, представляют тельца Гассаля. Они расположены в медуллярной части тимуса человека и некоторых животных (их нет в тимусе мыши) и выглядят как многослойное чешуйчатое образование, напоминающее срез луковицы. Эпителиальные клетки телец Гассаля несколько отличаются по мембранным маркерам и гуморальным продуктам от других медуллярных клеток. В центре телец Гассаля расположены нежизнеспособные ороговевшие клетки, что послужило основанием считать тельца Гассаля участками ороговения эпителиальных клеток. Однако недавно установлено, что клетки телец Гассаля секретируют цитокин TSLP, влияющий на дендритные клетки. Дендритные клетки, активированные TSLP, играют важную роль при дифференцировке регуляторных Т-клеток;кроме того, они индуцируют дифференцировку аллергического вариантаTh3-кле-ток (см. раздел 4.5.1.3).

Функция эпителильных клеток тимуса реализуется также через выделяемые ими гуморальные факторы — прежде всего цитокины. Важнейший продукт эпителиальных клеток тимуса — IL-7.Образуемый в тимусеIL-7,пополняет (наряду сIL-7,секретируемым стромальными клетками периферических лимфоидных органов) пул фактора в периферической части иммунной системы, необходимый для поддержания гомеостаза популяцииТ-лимфоцитов(см. раздел 3.4.3). Эпителиальные клетки тимуса секретируют цитокины, обычно выступающие в качестве провоспалительных факторов —IL-1β,IL-6,IL-8,TNFα. Однако в тимусе они выполняют функцию дифференцировочных факторов, нередко оказывая действие в комбинации друг с другом.По-видимому,цитокины тимуса формируют «малую цитокиновую сеть», обладающую автономией по отношению к общей цитокиновой сети организма. В этой малой сети некоторые цитокины (например, воспалительные) могут выполнять функции, вне тимуса не являющиеся для них основными. Особую роль в тимусе играют хемокины, определяющие направление миграции тимоцитов внутри органа, о чем будет упомянуто ниже. Наконец, клетки тимуса (преимущественно эпителиальные) секретируют многочисленные нейропептиды и пептидные гормоны, которые будут рассмотрены далее (см. раздел 3.4.1.4).

354 Глава 3. Адаптивный иммунитет

Лимфоидные клетки тимуса (см. табл. 3.13)

Тимоциты образуют наиболее многочисленную популяцию клеток тимуса. Здесь представлены все стадии развития тимоцитов, о которых говорилось выше (см. раздел 3.3.2.3 и рис. 3.45, 3.46). Наименее зрелые CD-CD8-CD3- тимоциты расположены в субкапсулярной зоне тимуса. На их долю приходится3–5%от общего числа тимоцитов. На первой стадии (DN1) происходит чрезвычайно интенсивная пролиферация клеток. На следующих стадиях развития дваждыотрицательных клеток осуществляется перестройкаV-геновTCR, экспрессия мембранных рецепторов и формирование определяемого ими первичного (т.е. не прошедшего селекции) антигенраспознающего репертуара. Все этапы развития тимоцитов проходят в определенных зонах тимуса с характерным микроокружением, формируемым в наибольшей степени эпителиальными клетками и их продуктами (рис. 3.60).

Клетки с мембранным фенотипом CD4+CD8+ составляют наиболее многочисленную фракцию тимоцитов. На их долю приходится70–75%общего числа лимфоидных клеток тимуса. Они локализуются в коре (преимущественно в ее глубоких слоях). На этой стадии происходят оба этапа селекции — положительная и отрицательная, формируется вторичный (селекционированный) антигенраспознающий репертуар, обеспечивающий распознавание пептидов в составе молекул MHC (рис. 3.61). Кортикальные тимоциты особенно чувствительны к индукции апоптоза в связи со слабой экспрессией антиапоптотических факторов. В частности, они погибают при действии глюкокортикоидов (кортизончувствительные тимоциты). В «отобранных» тимоцитах, получивших сигналы к дальнейшему развитию от эпителиальных клеток, усиливается экспрессия антиапоптотических

Локализация

 

Стадия

Процесс

Клетки микроокружения

 

 

 

 

 

Иммиграция

 

 

 

 

 

 

Фибробласты

Субкапсу:

 

DN: CD4:CD8:CD3:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Перестройка генов

 

 

 

 

 

 

лярная

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TCR β:селекция.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Эпителий:

зона

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Экспрессия TCR и

 

 

 

 

 

 

 

 

 

субкапсулярный

 

 

 

 

 

корецепторов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DP: CD4+CD8+CD3lo

 

Положительная

 

 

 

 

кортикальный

Кора

 

 

 

 

 

селекция

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Отрицательная

 

 

 

 

 

 

 

 

DP: CD4+CD8+CD3hiCD69+

 

 

 

 

 

 

Кортико:

 

селекция.

 

 

 

медуллярный

 

 

 

 

медуллярная

 

 

 

 

 

Разделение на

 

 

 

 

 

дендритные

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

и медуллярная

 

 

 

 

 

субпопуляции

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

клетки

зоны

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SP: CD4:CD8+CD3hi SP: CD4+CD8:CD3hi Эмиграция

Рис. 3.60. Стадии развития тимоцитов и контролирующие их типы эпителия. Отражена связь основных этапов развития тимоцитов с различными клетками стромы и эпителиального ретикулума тимуса. Указаны зоны тимуса, в которых локализуются клетки (слева) и основные процессы развития тимоцитов (справа)

3.4. Органы иммунной системы

355

 

 

CD3loCD4+CD8+

Положительная Кортикальные селекция ТЭК

CD3hiCD4+CD8+CD69+

Отрицательная Дендритные селекция клетки,

медуллярные

ТЭК

CD3hiCD4+

 

CD3hiCD8+

Дифференцировка

Рис. 3.61. Связь селекции и дифференцировки при развитии тимоцитов. ТЭК — тимусные эпителиальные клетки

факторов. Одновременно возрастает экспрессия рецепторного комплекса TCR-CD3и появляется маркер активации CD69.

В мозговом слое тимуса сосредоточены зрелые моноположительные тимоциты. На долю CD4+CD8- клеток приходится около 10% (из них2–3%— регуляторные CD4+CD25+ клетки), на долюCD4-CD8+ клеток — около 5% лимфоидных клеток тимуса. Все эти клетки экспрессируют комплексTCR–CD3с высокой плотностью. Медуллярные тимоциты содержат так называемыеТ-рецепторныеэксцизионные кольца (TREC) — кольцевые молекулярные структуры, образующиеся в процессе реаранжировкиV-геновв результате замыкания в кольцо участков ДНК, вырезаемых из зародышевыхV-генов(см. раздел 3.1.4.1). Эти структуры выявляют с помощью полимеразной цепной реакции. Различают сигнальные и кодирующие эксцизионные кольца, образующиеся соответственно при реаранжировке генов δ- иα-цепей(генTRDV локализован внутри кластераTRAV и может подвергаться перестройке дважды — при построении зрелых геновTRDV иTRAV ). Они персистируют вТ-клеткахнекоторое время после их выхода из тимуса и служат маркером «недавних мигрантов из тимуса». Моноположительные тимоциты обладают функцией соответственноТ-хелперови цитотоксическихТ-лимфоцитов.Однако их функциональная активность выражена слабее, чем у аналогичных клеток периферического отдела иммунной системы (например, при активации они слабее секретируютIL-2и IFNγ). Некоторые медуллярные тимоциты,по-видимому,остаются в тимусе и служат источником цитокинов, необходимых для формирования полноценного микроокружения этого органа. Остальные тимоциты покидают тимус через посткапиллярные венулы.

Перемещение созревающих тимоцитов внутри тимуса определяется градиентом хемокинов, секретируемых стромальными (преимущественно эпителиальными) клетками, а также наличием на поверхности тимоцитов соответствующих рецепторов (рис. 3.62). Хотя не все детали этого процесса

356

 

 

Глава 3. Адаптивный иммунитет

Миграция тимоцитов

Направление миграции

тимоцитов определяется

в процессе созревания

 

хемокинами

 

 

 

 

 

Субкапсульная

CXCL12

 

 

 

 

 

CD44:25+

CD44:25:

зона

 

 

 

 

CXCR4+

 

 

 

 

 

 

 

 

CCR4+

 

 

CXCR4

+

CCR9+

CD44+25:

CD4+8

Глубокая

 

 

 

кора

 

 

 

 

CD4+

 

 

 

CCL17

 

 

CCL25

CD44+25:

CD8+

CCR9+

 

CCR7+

 

 

 

 

 

 

CCL19

 

 

Кортико:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

медуллярная

 

 

 

 

 

связка

 

 

 

Рис. 3.62. Миграция развивающихсяТ-клетоквнутри тимуса и зависимость ее

направленности от хемокинов. Слева отмечен путь миграции тимоцитов в процессе

созревания, справа — хемокины и хемокиновые рецепторы тимоцитов, ответствен-

ные за направленный характер перемещений

 

 

 

изучены досконально, известно, что перемещение тимоцитов из кортикомедуллярной в субкапсулярную зоны осуществляется по градиенту SDF-1(CXCL12), чему способствует возрастающая на этом этапе развития клеток экспрессия соответствующего хемокинового рецептора — CХСR4. На следующем этапе развития тимоциты перемещаются с поверхности коры в глубь ее. Клетки движутся в направлении мест выработки хемокина TECK (ССL17), к которому они экспрессируют рецептор CCR9. Экспрессия рецептора CCR7 на заключительном этапе внутритимусного развитияТ-клетокобеспечивает их перемещение к кортикомедуллярной зоне. Эндотелиальные клетки венул, через которые осуществляется эмиграция, секретируют хемокин ELC (CCL19), распознаваемый названным CCR7. Рецептор для сфингозина необходим для обеспечения эмиграции тимоцитов в ответ на сигнал отсфингозин-1-фосфата.

Другие клеточные популяции тимуса (см. табл. 3.17)

Помимо тимоцитов в тимусе содержатся другие клетки гематогенного происхождения — макрофаги, В-лимфоциты,дендритные, тучные и миоидные клетки. За исключением дендритных и миоидных, упомянутые клетки не отличаются по свойствам и функции от аналогичных клеток вне тимуса.

Дендритные клетки составляют один из наиболее важных в функциональном отношении типов клеток вилочковой железы. Популяция дендритных клеток тимуса содержит примерно равные количества миелоидных и лимфоидных (плазмоцитоидных) вариантов. Большинство из них дифференцируется в тимусе из предшественников, общих для них и тимоцитов,

3.4. Органы иммунной системы

357

 

 

однако некоторые дендритные клетки тимуса, как полагают, имеют внетимусное происхождение. Основная функция миелоидных дендритных клеток тимуса состоит в осуществлении отрицательной селекции и формировании центральной аутотолерантности. Считают, что плазмоцитоидные дендритные клетки в тимусе, как и вне его, секретируют IFNα, однако роль этого цитокина в тимусе точно не установлена.

Миоидные клетки обладают свойствами, характерными для мышечных и, в меньшей степени, эпителиальных клеток. Они содержат десминовые филаменты, экспрессируют мышечные белки миоглобин, тропонин, распин, синаптофизин. На их поверхности присутствуют рецепторы для ацетилхолина. Миоциты локализуются, главным образом в окружении телец Гассаля и внутри них. Интерес к этой немногочисленной клеточной популяции связан с тем, что они вовлекаются в патологию при тяжелой миастении (миастении гравис), часто сопровождающейся развитием тимом — опухолей, растущих из эпителиальных клеток тимуса.

Автономия тимуса. Возрастная инволюция

Тимус — в значительной степени автономный орган. Он слабо реагирует на потребности периферического отдела иммунной системы (например, на разрушение периферических Т-клеток)и всегда работает с постоянной интенсивностью. При пересадке в один организм нескольких тимусов каждый из них после временной утраты тимоцитов регенерирует до размера, свойственного тимусу соответствующего возраста. Тимус очень чувствителен к действию различных факторов, вызывающих апоптоз клеток. Лимфоидные клетки тимуса погибают под влиянием ионизирующей радиации, введения стероидных гормонов и других повреждающих воздействиях. Его инволюция происходит при стрессе и различных заболеваниях (например, при хронических инфекционных заболеваниях и развитии опухолей). Последствия этой, так называемой акцидентальной (т.е. случайной) инволюции тимуса полностью устраняются регенерацией за счет размножения внутритимусных резервныхклеток-предшественников(при этом образуются в основномγδТ-клетки),а затем — за счет размножения и развитияклеток-предшественников,мигрирующих из костного мозга.

Важная особенность тимуса — его возрастная инволюция (рис. 3.63). Максимальный относительный вес тимуса выявляют в возрасте 1 года, а максимальный абсолютный вес — в возрасте, предшествующем и сопутствующем половому созреванию (12–14лет). Затем происходит неуклонное снижение веса тимуса. Ежегодно в молодости теряется около 3%, в более пожилом возрасте — 1% активной ткани тимуса. Инволюция затрагивает в первую очередь корковый слой (с13–15лет).

Значительно уменьшается численность тимоцитов и секреторная активность эпителиальных клеток тимуса. Их способность размножаться в клеточной культуре утрачивается еще раньше — вскоре после рождения. В возрасте 23–25лет инволюция затрагивает мозговой слой тимуса. При этом уменьшается число тимоцитов, эмигрирующих из тимуса в течение суток, и снижается концентрация гормонов тимуса. При сниженной функциональной активности эпителиальных клеток тимуса их жизнеспособность сохраняется долго, но затем происходит постепенная потеря эпителиаль-

358

 

 

 

 

 

 

 

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вес г

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Соединительная

 

 

 

Кора

 

 

 

10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ткань

 

жир

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Медулла

 

 

 

 

 

 

 

 

0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Возраст 0

5 10

10

 

 

20

30

40

90

 

Месяцы

 

 

 

Годы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 3.63. Возрастная инволюция тимуса

ных клеток. Утрата лимфоидных и эпителиальных клеток восполняется развитием жировой ткани. У пожилых людей (в возрасте 70 лет и более) тимус заполнен жировой тканью с вкраплением островков со свойственной для нормального тимуса морфологией. Нарушается кортикомедуллярная структура органа, ослабляется функция кортикомедуллярного барьера, что приводит к миграции в кору тимуса нехарактерных для нее клеток, прежде всего В-лимфоцитов,образующих фолликулы. В местах массовой гибели клеток стромы тимуса формируются кисты.

Несмотря на выраженную атрофию, тимус полностью не утрачивает своих функций, что выражается в продолжающейся на очень низком уровне эмиграции клеток, содержащих эксцизионные кольца, и секреции гормонов тимуса. Расчеты, основанные на экстраполяции темпов инволюции, показывают, что полная утрата структур и функций тимуса теоретически должна произойти к возрасту 120 лет. Считают, что возрастная инволюция тимуса служит основой старения иммунной системы в целом.

3.4.1.3. Бурса Фабриция. Аналоги бурсы и тимуса

Вскоре после открытия роли тимуса в развитии Т-лимфоцитову птиц был обнаружен орган, удаление которого приводило к нарушению развития тимуснезависимой части популяции лимфоцитов. Этот орган назвали сумкой (бурсой) Фабриция, в связи с чем зависящие от нее лимфоциты были обозначены как бурсазависимые, илиВ-лимфоциты.Бурса расположена в области клоаки. Как и тимус, она представляет лимфоэпителиальный орган, содержит кору и мозговой слой. Бурса закладывается на8-есутки эмбрионального развития и затем в течение 6 сут заселяетсяклетками-пред-шественниками. Через 4 мес после рождения происходит атрофия бурсы. Инволюция этого органа происходит также при введении тестостерона,

3.4. Органы иммунной системы

359

 

 

при этом полученные результаты аналогичны эффектам бурсэктомии. Есть данные, что В-клеткимигрируют из бурсы в тимус (вероятно, для завершения развития). Таким образом, бурсу нельзя считать органом, аналогичным тимусу.По-видимому,бурса имеет определенные черты вторичного лимфоидного органа (так, в ней имеются лимфоидные фолликулы — морфологические структуры, характерные для периферической лимфоидной ткани).

Сразу после открытия роли бурсы Фабриция в развитии В-клетоку птиц начали поиски аналогичного органа у млекопитающих. Ни у человека, ни у грызунов (объекты, наиболее изученные с иммунологической точки зрения) аналогов бурсы обнаружено не было. В то же время доказано, что развитиеВ-клетоку них осуществляется в костном мозгу, а его завершающие этапы — во вторичных лимфоидных органах. В связи с этим необходимости в существовании особого органа для развитияВ-клетоку млекопитающих нет. В то же время у жвачных развитиеВ-лимфоцитовпроисходит в пейеровых бляшках (у овец и коров есть два типа пейеровых бляшек: одни являются первичными, а другие — вторичными лимфоидными органами). Оказалось, что зависимость развитияВ-клетокот лимфоэпителиальных органов (у птиц и жвачных млекопитающих) коррелирует с особенностями механизма реаранжировкиV-геновиммуноглобулинов. Если перестройка происходит путем разрыва и воссоединения нитей ДНК и комбинирования V- иD/J-сегментов,этот процесс полностью осуществляется в костном мозгу. У птиц и жвачных основой перестройкиV-геновявляется так называемая генная конверсия, суть которой состоит в обмене фрагментами ДНК между функциональнымиV-генамии псевдогенами. Вероятно, для запуска этого процесса требуются сигналы, генерируемые эпителиальными клетками кишечника (бурсы, пейеровых бляшек) или их продуктами.

В сальнике млекопитающих обнаружены мелкие лимфоэпителиальные структуры, криптопатчи (т.е. скрытые пятнышки — бляшки), в которых, как полагали вначале, может осуществляться дифференцировкаТ-клеток.Однако отсутствиесколько-нибудьзначительной экспрессии геновRAG в клетках этих образований поставили под сомнение эту возможность. Тем не менее, с криптопатчами связывают некоторые этапы развития CD8αα+ γδТ-лимфоцитов,пополняющих популяциюТ-лимфоцитовтонкого кишечника. В криптопатчах обнаружены клетки фенотипаCD3-CD4+,экспрессирующие транскрипционный фактор RORγt и фенотипически идентичные LTIC — индукторным лимфоидным клеткам, ответственным за формирование микроокружения лимфоидных органов. Эти клетки экспрессируют CCR6. Их удаление приводит к нарушению развития лимфоидных фолликулов в пищеварительном тракте. На этом основании было сделано предположение, что данные клетки криптопатчей служат эквивалентом эмбриональных LТIC у взрослых и что они ответственны за формирование в мукозальной лимфоидной ткани фолликулов в условиях воспаления.

3.4.1.4. Гуморальные факторы, контролирующие развитие лимфоцитов

Развитие лимфоцитов контролируют стромальные клетки первичных лимфоидных органов, посредством как прямых контактных взаимодействий, так и гуморально опосредованных влияний цитокинов и пептидных факторов, вырабатываемых этими клетками.

360 Глава 3. Адаптивный иммунитет

Лимфопоэтические цитокины

Основные лимфопоэтины и их мишени в процессе развития лимфоцитов представлены на рис. 3.64.

IL-7.Главный лимфопоэтический фактор, а также гомеостатический факторТ-клеток.Молекулярная масса — 17 кДа, гликозилированной формы — 25 кДа. СпонтанноIL-7секретируют в малых количествах стромальные клетки костного мозга, эпителиальне клетки тимуса, кератиноциты. Его синтез слабо реагирует на факторы, стимулирующие выработку цитокинов; только IFNγ существенно усиливает его секрецию. РецепторIL-7содержит 2 субъединицы — α и γ(с), с которыми связаны тирозинкиназы Jak1 и Jak3, соответственно. В передаче сигнала участвуют факторы STAT5 и STAT1. Один из основных биологических эффектовIL-7состоит в индукции антиапоптотического фактораBcl-2,что обусловливает роль этого цитокина в качестве фактора выживаемости развивающихся и зрелыхТ-лимфоцитов.IL-7— незаменимый фактор выживаемости и роста незрелых Т- иВ-лимфоцитов(редкое явление в системе цитокинов) — у человека приТ-лимфопоэзе,у мышей — как приТ-,так и приВ-лимфо-поэзе. При мутациях геновIL-7и его рецептора развитиеТ-лимфоцитовблокируется на стадии DN2.IL-7участвует в запуске перестройки генаγ-цепиTCR. В качестве кофактораIL-7может усиливать пролиферацию зрелыхТ-клеток.IL-7усиливает секрецию цитокиновТ-лимфоцитами(в наибольшей степени IFNγ).IL-7— основной гомеостатический фактор

ТЭК

Субкапсулярные и медуллярные

Кортикальные

Фибробласты

IL:1α,β, TNFα, IL:6, IL:7,

TECK, SDF:1, MDC,

LIF, OSM, raIL, GM:CSF,

MCP:1, IL:8, IP:10, MIG,

G:CSF, M:CSF, SCF,

ITAC, Eotaxin, ELC, SLC,

TGFβ, IL:3

TARC, I:309

IL:1β, IL:6, IL:7, GM:CSF, SDF:1, TECK SCF

SCF, IL:7, GM:CSF,

Flt:3L, LIF, IL:1, FGF, SDF:1

PDGF, TGFβ

Дендритные клетки

 

IFNα, IL:12, M:CSF

TECK, TARC, IP:10

 

 

 

 

 

 

 

 

Миоидные клетки

 

TNFα, IL:6

IL:8

 

 

 

 

 

 

 

 

Тимоциты

 

 

 

 

 

IL:2, IL:4, IL:7, IFNγ, TNFα, TGFβ

CD4:CD8:

 

IL:4, (CD3hi–IFNγ,

 

CD4+CD8+

 

 

 

 

IL:2, IL:3, IL:4, IL:5, IL:6, IL:10, IL:13, IFNγ, TNFα,

CD4+CD8:

 

GM:CSF, TNFβ, RANTES, Lymphotactin

CD4:CD8+

 

IL:2, IL:4, IL:5, IL:10, IL:13, IFNγ

Рис. 3.64. Цитокины тимуса и продуцирующие их клетки. Желтым цветом обозначены цитокины,светло-коричневым— хемокины. ТЭК — тимусные эпителиальные клетки

3.4. Органы иммунной системы

361

 

 

для наивных Т-лимфоцитови вспомогательный дляТ-клетокпамяти иNK-клеток.

IL-15.Белок массой 14 кДа с двумя дисульфидными связями, близкий по структуре кIL-12.IL-15cекретируют эпителиальные клетки, моноциты/макрофаги, клетки стромы костного мозга и лимфоидных органов. Может существовать в мембранной форме. Из трех полипептидных цепей рецептораIL-15две — β и γ(с) — общие с рецепторомIL-2и только третья —α-цепь— индивидуальная. РецепторIL-15экспрессируют активированныеТ-,NK-лимфоциты,моноциты, эндотелиальные клетки. По биологическим свойствамIL-15сходен сIL-2:индуцирует пролиферацию активированных Т- иВ-лимфоцитов,NK-клеток,развитие цитотоксическихТ-лимфоцитов.Служит гомеостатическим фактором дляNK-клетоки CD8+ Т-клетокпамяти. Эти клетки распознаютIL-15в комплексе с его рецептором на стромальных клетках в лимфоидных органах. В отсутствиеIL-15снижается содержаниеNKT-клеток,внутриэпителиальныхТ-лим-фоцитов,γδТ-клетоки особенно их CD8αα+ формы. Показана также рольIL-15в развитии дендритных клеток и поддержании жизнеспособности эпителиальных клеток.

BAFF иAPRIL. Представители семейства фактора некроза опухоли. Существуют в мембраносвязанной и растворимой формах. Известно несколько их изоформ, формирующихся в результате альтернативного сплайсинга. Эти факторы отвечают за развитие и поддержание жизнеспособностиВ-лимфоцитов,а также за активацию В- иТ-клеток.Антиапоптотическое действие BAFF и APRIL реализуется через индукцию фактораBcl-2.Известно 3 рецептора этих факторов:BAFF-R(связывает в большей степени BAFF, обеспечивает созревание и поддерживает жизнеспособностьВ-клеток),BCMA (связывает преимущественно APRIL, нужен для выживания плазматических клеток в костном мозге) и TACI (связывает в равной степени оба фактора, сигналы, поступающие через этот рецептор, обеспечивают развитиеТ-независимогоответаВ-клеток,подавляют активациюВ-клеток).Усиленная выработка факторов BAFF и APRIL благоприятствует развитию системных аутоиммунных заболеваний иВ-клеточныхлимфопролиферативных процессов. Дефицит BAFF и APRIL и дефекты экспрессии их рецепторов служат основой вариабельного иммунодефицита.

Пептидные факторы тимуса

Большую группу гуморальных продуктов тимусного эпителия образуют пептиды из группы нейромедиаторов. Эпителиальные клетки, происходящие из нервного гребня (их маркером служит ганглиозид GQ), секретируют соматостатин, окситоцин, вазопрессин, β-эндорфин,метэнкефалин и другие пептидные факторы (основное место синтеза большинства из них — гипоталамус и гипофиз). Некоторые из этих факторов секретируются также макрофагами и тимоцитами.

Особую группу пептидов тимуса формируют так называемые гормоны тимуса (табл. 3.18). В эту группу входят пептиды и белки, продуцируемые исключительно или преимущественно в тимусе. К ним относят тимозины, тимулин, тимопоэтины и тимусный гуморальный фактор.

362

 

 

Глава 3. Адаптивный иммунитет

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 3.18. Характеристика гормонов тимуса

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Пептид

Аминокислотная

Число

Молеку-

pI

Содержание

Эффект

 

последователь-

остат-

лярная

 

в сыворотке

тимэктомии

 

ность

ков

масса, Да

 

крови

 

 

 

 

 

 

 

 

Тимулин

AcEAKSQGGSD

9

847

7,5

0,5-4,0пг/мл

Исчезнове-

(Zn2+ — FTS)

 

 

 

 

 

ние фактора

α1-Тимозин

AcSDAAVDTSSEI

28

3108

4,2

0,5-2,5нг/мл

Отсутствие

 

TTKDLKEKKEV

 

 

 

 

эффекта или

 

VEEAEN

 

 

 

 

снижение

 

 

 

 

 

 

содержания

 

 

 

 

 

 

 

Тимопоэ-

AcSEFLEDPSLVT

49

5562

5,5

Нет данных

То же

тин II

KEKLKSELVAN

 

 

 

 

 

 

NVTLPAGEGRK

 

 

 

 

 

 

DVYVELYLQHLT

 

 

 

 

 

 

AVKR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Тимулин — нонапетид, для которого не установлена молекула-предшест-венник и, соответственно, структурный ген. Тимулин проявляет активность только при образовании комплекса с ионами Zn2+. Структура тимулина консервативна — последовательность аминокислотных остатков в его молекуле идентична у разных млекопитающих. Тимулин выявили в сыворотке раньше других тимусных гормонов. Его первое название — тимусный гуморальный фактор. В циркуляции тимулин связан сбелком-носителеммассой40–50кДа. В сыворотке может присутствовать такжебелок-ингиби-тор тимулина. До сих пор не обнаружено иных источников тимулина, кроме тимуса. При тимэктомии он исчезает из циркуляции.

Тимозины — группа полипептидных факторов, обнаруженная в 1967 г. А. Голдштейном (A. Goldstein) в экстрактах тимуса.α1-Тимозин—N-концевойфрагмент внутриклеточного белка протимозина α. Молекула протимозина α содержит 113 остатков. ЕгоN-концеваяполовина более консервативна, чемС-концевая.Именно изN-концас участием протеаз выщепляются молекулыα1-тимозина(28 остатков). Протимозин α широко распространен и участвует в ремоделировании хроматина и регуляции митоза. Процессинг этой молекулы, обусловленный активностью лизосомальной аспарагинилэндонуклеазы и приводящий к образованиюα1-тимозина,по-видимому,в большей степени реализуется в тимусе, чем вне его. Образованиеα1-тимо-зина выявлено также в нервной системе. Сам протимозин α индуцирует образованиеα1-тимозинамоноцитами.

Тимопоэтины выделены из экстракта тимуса и первоначально были охарактеризованы по влиянию на нервно-мышечнуюпроводимость (свойственна в большей степени тимопоэтину I) и дифференцировкуТ-клеток(сильнее проявляется у тимопоэтина II). Эти молекулы отличаются тремя остатками (1, 2, 43). Еще в70-егоды была установлена структура активного пентапептида32–36,воспроизводящего влияние целых молекул наТ-лим-фоциты). Этот пептид был назван тимопентином. Вскоре его обнаружили в экстрактах тимуса. В настоящее время с исследовательской и лечебной целями используют исключительно синтетический тимопентин, а не целые молекулы тимопоэтинов.

studfiles.net


Смотрите также