Стратегии иммунного распознавания во врожденном иммунитете. Распознавание чужого в системе врожденного иммунитета


РАСПОЗНАВАНИЕ ЧУЖОГО В СИСТЕМЕ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА

До конца 80-х годов прошлого столетия предполагали, что узнавание чужого состоит в распознавании индивидуальных молекул (антигенов) рецепторами лимфоцитов. Считалось, что миелоидные клетки не отличают «свое» и «чужое» и уничтожают любые клетки, не обладающие механизмами защиты от фагоцитоза. Новые представления о распознавании в системе врожденного иммунитета были сформированы в рамках концепции Ч. Дженеуэя (Ch. Janeway) о взаимодействии врожденного и адаптивного иммунитета. Основой этих представлений, разработанных Ч. Дженеуэем совместно с Р. Меджитовым, стало понятие «распознавания паттернов». Оно означает распознавание не индивидуальных молекул или химических групп, а общих структурных особенностей, свойственных группам молекул. Эти особенности обозначают практически непереводимым английским словом pattern (паттерн), в качестве эквивалента которого Р. Меджитов предлагает русское слово «образ». При этом имеется в виду, что многоклеточные организмы распознают «образы» во-первых — чужеродных, во-вторых — опасных микроорганизмов-патогенов. Такие структуры можно назвать образами патогенности, или патогенассоциированными молекулярными паттернами (буквальный перевод оригинального словосочетания — Pathogen-associated molecular pattern — PAMP). Главные особенности PAMP: чужеродность (не столько для данного организма, сколько для вида, к которому он принадлежит), связь с патогенностью микроорганизмов и консервативность. Эта комбинация свойств создает для иммунной системы возможность, распознавая ограниченное число молекул, выявлять опасность, представляемую организмом-носителем PAMP, задолго до ее реального проявления. В главе 1 уже были сопоставлены наиболее фундаментальные свойства рецепторов врожденного и адаптивного иммунитета (см. табл. 1.3). В результате этого сопоставления можно заключить, что распознавание паттернов, сформированное в процессе длительной эволюции, организовано более просто, надежно и менее опасно (не возникают ошибки, приводящие к аутоагрессии), чем распознавание антигенов. Однако распознавание паттернов не приводит к формированию иммунологический памяти. Учение о распознавании паттернов охватывает, наряду с новыми, недавно открытыми сведениями о паттернраспознающих рецепторах, некоторые давно известные данные о рецепторах и гуморальных факторах врожденного иммунитета (например, компонентах комплемента, белках острой фазы и т.д.). В рамках такого расширенного толкования распознавания паттернов рецепторы врожденного иммунитета разделяют на 3 группы — мембранные, внутриклеточные (цитозольные) и секретируемые (табл. 2.8). Первые — клеточные рецепторы в традиционном понимании, обеспечивающие не только распознавнаие PAMP, но и немедленное «оповещение» о произошедшем распознавании (т.е. передачу сигнала внутрь клетки). Внутриклеточные рецепторы — как цитозольные, так и расположенные на мембранах цитоплазматических гранул, выполняют сходную функцию, взаимодействуя не с внеклеточными, а с внутриклеточными патогенами и их PAMP. Растворимые рецепторы распознают PAMP, связываясь с ними на поверхности патогенов. Такие комплексы распознаются клетками врожденного иммунитета. Таблица 2.8. Классификация паттернраспознающих рецепторов
Типы и виды рецепторов Лиганды Функции
Мембранные
Толл-подобные рецепторы (TLR 1-11) Образы патогенности (PAMP) Активация клеток врожденного иммунитета
С-лектины Углеводные остатки Интернализация
Scavenger-рецепторы («мусорщики») Липопротеины, липополисахарид, липотейхоевая кислота, апоптотические клетки Интернализация
Интегрины Рецепторы из суперсемейства иммуноглобулинов, белки межклеточного матрикса Адгезия, подвижность
Внутриклеточные
NOD-подобные (NLR) Пептидогликаны Активация клеток врожденного иммунитета
RIG-подобные (RLR) РНК То же
DAI ДНК То же
Растворимые Декретируемые)
Пентраксины PAMP, иммуноглобулины, компонент комплемента C1q, полиэлектролиты, белки межклеточного матрикса, гепарин, гистоны Активация комплемента, хемотаксис
Коллектины Fc-Ig, углеводные остатки Активация комплемента
Компоненты системы комплемента Белки и полисахариды Опсонизация, цитолиз, хемотаксис и т.д.
Фиколины TGF-p, мембранные белки, полисахариды Опсонизация

www.med24info.com

Стратегии иммунного распознавания во врожденном иммунитете

Приобретенный иммунитет имеется только у очень небольшой доли — 1.5-2% всех живых организмов, но поскольку он есть у человека, то ему традиционно и отводилась главная роль в изучении иммунологии.

Между врожденным и приобретенным иммунитетом есть много принципиальных различий, первое и центральное из которых связано с разными стратегиями распознавания соответствующими клеточными рецепторами. Второе существенное различие заключается в распределении этих двух типов иммунных систем в мире живых существ: врожденный иммунитет универсален и найден у всех организмов, а приобретенный (адаптивный) иммунитет существует только у высших позвоночных (считается, что он в эволюции впервые возник у челюстных позвоночных). Третьей чертой можно считать быстроту иммунного ответа. Так, система врожденного иммунитета реагирует на внедрение патогена за часы или даже минуты, но она не обладает иммунологической памятью. Для ответа адаптивной системы нужны дни или недели, причем клональный принцип селекции позволяет адаптивной ветви иммунитета создать и сохранить клетки иммунологической памяти, которые существенно увеличивают быстроту и эффективность ответа при повторной встрече с тем же патогеном.

Поэтому иммунологическую память можно считать четвертым кардинальным отличием двух ветвей иммунитета.

Врожденное иммунное распознавание, которое есть у всех организмов — и у животных, и у растений, — полностью основано на неклональных рецепторах (сенсорах), которые запрограммированы в геноме. Из-за ограниченности размера генома и общего числа генов количество таких рецепторов сильно ограничено. Поэтому рецепторы, которые участвуют во врожденном иммунном распознавании, отбирались в эволюции с таким «расчетом», чтобы оказаться специфичными к микробным мишеням («паттернам»), которые инвариантны и консервативны для целого класса микробов.

Рассмотрим подробнее пример уже упоминавшегося липополисахарида (ЛПС, или бактериального эндотоксина), являющегося инвариантным компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий. ЛПС распознается одним конкретным рецепторным комплексом врожденного иммунитета, сигнальный компонент которого называется TLR-4. Хотя различных форм ЛПС много и разные штаммы бактерий различаются в деталях химической структуры ЛПС, но та часть структуры, которая распознается иммунными рецепторами и называется Lipid А, — инвариантна для грамотрицательных бактерий. Таким образом, продукт одного гена, один рецептор (действующий вместе с дополнительными адаптерными белками) может распознать химическое «микробное чужое» (что Джейнуэй и назвал «паттерном»), характерное для всех грамотрицательных бактерий. Разумеется, такой химический паттерн отсутствует в клетках организма-хозяина, так как распознавание нацелено на продукты, уникальные для микробов.

С другой стороны, отличительной чертой адаптивной иммунной системы являются соматические формы генерирования разнообразия клональных иммунных рецепторов с помощью рекомбинации или генной конверсии. У приобретенного иммунного ответа стратегия распознавания заключается в том, чтобы заранее создать как можно больше случайных специфичностей — как для В-клеточных, так и Т-клеточных рецепторов. Разнообразие (репертуар) включает сотни тысяч или даже миллионы вариантов и создается в онтогенезе, в специализированных клетках иммунной системы, за счет случайной рекомбинации ключевых компонентов на уровне ДНК (генов иммуноглобулинов — в случае В-клеток, генов Т-клеточных рецепторов – в случае Т-клеток). Фундаментальный аспект такого способа генерирования рецепторов заключается в том, что каждый рецептор имеет случайную специфичность (это включая и те рецепторы, которые не могут быть использованы), а нужные для организма специфичности могут быть затем отобраны в онтогенезе. Тем самым обеспечивается механизм, по которому иммунная система узнает «измененное свое» (или «чужое в контексте своего» — например, так рецептор Т-клеток узнает вирусный пептид в комплексе с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости) или напрямую узнает антиген рецептором В-клеток (растворимую форму которого представляют собой антитела).

Считается, что адаптивный, или приобретенный, иммунитет возник после попадания в геном челюстных позвоночных новых генов какого-то древнего патогена, кодирующих ферменты рекомбинации RAG-1 и RAG-2 (recombination activating genes).

Есть еще одна стратегия распознавания, используемая во врожденном иммунитете: «отсутствие своего». Она характерна для NK-клеток, лимфоцитоподобных цитотоксических клеток, способных убивать определенные клетки-мишени, не повреждая при этом нормальные (неинфицированные или трансформированные) клетки. После заражения вирусом или при злокачественной трансформации ранее нечувствительные клетки могут стать мишенями для NK-клеток. Шведским ученым К. Шарре было предположено распознавание по принципу «отсутствия своего», постулирующее, что NK — клетки не убивают нормальные клетки потому, что последние экспрессируют какой-то «свой» поверхностный маркер («молекулярный пароль»). Предполагалось, что этот маркер распознается рецептором (тогда еще неизвестным) NK-клетки и посылает ей ингибирующий сигнал.

Интересно, что исторически первым примером «молекулярного пароля» для NK-клеток стали молекулы МНС первого класса, т. е. молекулы, критическим образом вовлеченные в иммунное распознавание адаптивной ветвью иммунитета.

Стратегия распознавания «отсутствие своего» используется не только NK-клетками. Например, в альтернативном пути активации комплемента так же распознается отсутствие собственных молекулярных маркеров. Другими словами, некоторое подмножество генов в организме хозяина кодирует сигналы, которые функционируют как молекулярные пароли, причем только наши собственные клетки знают этот пароль, поэтому он их и защищает. Примеры изменений, которые могут привести к превращению клетки в мишень для NK-клеток — это вирусная инфекция или злокачественная трансформация. На уровне внутриклеточной сигнализации (об этом подробнее — далее) внутри NK-клетки устанавливается баланс между двумя противоположными сигналами, идущими от активирующих и ингибирующих рецепторов. После трансформации или вирусного заражения баланс суммарного действия двух видов рецепторов смещается в сторону активации, и NK-клетка отвечает на это изменение тем, что образует контакт с клеткой-мишенью и уничтожает се с помощью перфорина и особых протеаз — грэнзимов.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

www.activestudy.info

Иммунология. Ярилин

2.2. Распознавание чужого в системе врожденного иммунитета

93

 

 

Как уже сказано, к основным генам, активируемым под влиянием NF-κB,относят гены провоспалительных цитокинов. При экспрессии генов семействаIL-1для синтеза функционально активного продукта (прежде всегоIL-1β)необходим процессинг синтезированной молекулыпредшественницы, состоящий в ее расщеплении каспазой 1. В процессинге задействованы рецепторы NALP (цитозольные рецепторы семейства NLR), формирующие вместе с другими факторами и прокаспазой (все они содержат домен CARD) надмолекулярный комплексинфламмосому, в которой и происходит активация каспазы 1.

Из приведенных выше данных следует, что PAMP-распознающиерецепторы, относящиеся к TLR и NLR, — главные факторы активации миелоидных клеток, задействованных в реакциях врожденного иммунитета. Другие паттернраспознающие рецепторы ответственны за выполнение функций, не требующих активации клеток, однако они могут участвовать в этом процессе в качестве корецепторов. Пример таких рецепторов — молекулы адгезии интегрины. Они связаны с тирозинкиназами и молекулами, имеющими активационные мотивы ITAM. Таким образом, интегрины способны активировать факторы, общие для нескольких путей активации (cм. 2.3.1.2), что способствует образованию транскрипционных факторовNF-κBиAP-1.Один изС-лектиновыхрецепторов —дектин-1имеет в своей цитоплазматической части последовательность ITAM, участвующую в передаче активационных сигналов. Связываниедектина-1сβ-глюканамидрожжевых форм грибов приводит к индукции провоспалительных генов, в том числециклооксигеназы-2и цитокинов, в частности TNFα,IL-6,IL-23,что определяет рольдектина-1в защите от грибковой инфекции. Другие лектиновые рецепторы самостоятельно не участвуют в активации клеток, хотя и могут способствоватьTLR-зависимойактивации клеток.

Анализ сигнальных путей, активируемых при связывании провоспалительных цитокинов, выявляет очень высокую степень их сходства с MyD88-зависимойпередачей сигнала (см. раздел 2.5.5.3). ДляIL-1эти пути идентичны сигнальным путям, запускаемым при связывании TLR, поскольку внутриклеточная часть рецептора дляIL-1представляетTIR-домен(что отражено в названии этого домена —Toll/IL-1 receptor and resistance domain). При образовании TNFα в передачу сигнала вовлечены факторы TRAF2 и TRAF3, что обусловливает наличие перекрестов с сигнальными путями TLR и TNFR. Результат сходства этих путей передачи сигнала — явление, называемое амплификацией ответа на PAMP. Оно заключается в том, что эффект, достигаемый при прямом действии патогенов и их продуктов в очаге инфицирования, дистантно воспроизводится полностью и даже в значительно большем масштабе за счет действия провоспалительных цитокинов на клетки врожденного иммунитета. Таким образом, амплифицирующие факторы—продуктыPAMP-индуцированнойактивации.

Выше детально рассмотрен классический путь активации клеток врожденного иммунитета (прежде всего макрофагов), на котором основано вовлечение этих клеток в иммунную защиту и воспалительные реакции. Однако резидентным макрофагам и дендритным клеткам свойственны и другие формы ответа, направленные на осуществление гомеостатических функций, регенерацию тканей, а также ограничение воспалительных

94

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

процессов. В их основе лежат иные пусковые факторы и сигнальные механизмы. Альтернативные пути активации миелоидных клеток на примере макрофагов представлены в табл. 2.12.

Таблица 2.12. Варианты активации макрофагов под влиянием различных сигналов

Показатель

 

Варианты активации

 

 

 

 

 

 

Классический

Альтернативный

Активация II типа

 

 

 

 

Активирующий

INFγ + TNF (TLR)

IL-4,IL-13

IgG-комплексы

сигнал

 

 

+ TLR, CD40 или

 

 

 

CD44

 

 

 

 

Секреторные

↑ TNF, ↑ IL-12,

↑ IL-1RA

↑ IL-10,↓IL-12,

продукты

IL-1,IL-6

IL-10

TNF, IL-1,IL-6

 

 

 

 

Поверхностные

↑ MHC-II,↑ CD86,

↑ Маннозосвязы-

↑ MHC II класса,

маркеры

↓ Маннозо-связы-

вающий рецептор,

↑ CD86

 

вающий рецептор,

↑ Рецепторы-мусорщи-

 

 

↓ Fcγ-RII

ки, ↑ CD23, ↓ CD14

 

 

 

 

 

Ферменты

↑ NO-синтаза,

↑ Аргиназа, ↓ NO-син-

↓ NO-синтаза

 

↓ Аргиназа

таза

 

 

 

 

 

Секретируемые

IP-10(CXCL10),

PARC-1(CCL18),

Неизвестно

хемокины

MIP-1α(CCL3),

MDC (CCL22), TARC

 

 

MCP-1(CCL2),

(CCL17)

 

 

 

 

 

Биологические

Повышение бак-

Ускорение регенера-

Противовос-

эффекты

терицидной и

ции, подавление про-

палительная

 

тумороцидной

лиферации Т-клеток,

активность,

 

активности, пре-

уменьшение бактери-

усиление антите-

 

зентация антигена

цидности

лопродукции

 

 

 

 

Таким образом, при действии разнообразных чужеродных (патогены) и эндогенных (цитокины) лигандов на рецепторы клеток врожденного иммунитета запускается весь комплекс процессов, необходимых для осуществления защиты — эндоцитоз (поглощение) чужеродных агентов и активация, приводящая к мобилизации защитных механизмов и секреции активных факторов защиты.

2.2.5. Биологическая опасность, ее маркеры и реакция на них организма

Впоследние годы начало формироваться расширенное представление

осигналах биологической опасности и реакции на них организма. Его основой стало учение о системе эндогенных сигналов опасности, запускаемых особой группой веществ, называемых аларминами. Эти вещества широко представлены в клетках, и усиленно экспрессируются при некротическом (но не апоптотическом) повреждении клеток и клеточном стрессе. Алармины воздействуют на иммунную систему (обычно активируя дендритные клетки), через рецепторы, иногда общие с рецепторами для PAMP. Иногда молекулы, воспринимаемые организмом как сигналы опасности, называют (по аналогии с PAMP) образами опасности, или DAMP —

Danger-associatedmolecular patterns.

2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета

95

 

 

Наиболее известные алармины — белки теплового шока (HSP). У млекопитающих они представлены несколькими вариантами — HSP20, HSP40, HSP60, HSP70, HSP90. В норме белки теплового шока выполняют функцию шаперонов, т.е. они удерживают синтезируемые белки в оптимальной конформации, формируемой после завершения сборки субъединиц и процессинга. В условиях клеточного стресса, возникающего под действием температуры, радиации, при инфицировании и других воздействиях экспрессия белков теплового шока усиливается и они секретируются клеткой. Белки теплового шока способны взаимодействовать с различными рецепторами, в том числе с TLR (TLR-2,TLR-4),передавая в клетки иммунной системы сигнал опасности.

К аларминам относят белок HMGB1 (High mobility group bpx1) — широко распространенный белок, выделяемый при некротической гибели клеток. HMGB1 секретируется в условиях клеточного стресса. К его мишеням относят клетки иммунной системы: он обладает хемотаксической активностью, активирует макрофаги, ускоряет созревание дендритных клеток. Другой представитель аларминов — мочевая кислота, выделяемая при повреждении клеток и образующая кристаллы мононатриевой соли урата. Мочевая кислота стимулирует выработку цитокинов, участвует в функционировании инфламмосом и т.д. Большую группу аларминов образуют белки S100 (семейство калгранулинов). К аларминам относят также бактерицидные белки дефензины и кателицидины, галектины, тимозины, аннексины, из цитокинов — цитоплазматический и мебмранныйIL-1α.

В целом функционирование системы передачи сигналов опасности происходит путем восприятия этих сигналов как от экзогенных факторов патогенраспознающими рецепторами (прежде всего TLR), так и от эндогенных факторов (аларминов) через собственные рецепторы или паттернраспознающие рецепторы (TLR, NOD и т.д.). Так, массовая гибель клеток, вызванная действием неблагоприятных факторов (но не являющаяся результатом апоптоза), вызывает защитную реакцию за счет выброса большого количества аларминов в среду и их восприятия рецепторами клеток. Аналогично действуют стрессорные белки (особенно белки теплового шока), при попадании в межклеточное пространство подающие сигнал опасности окружающим клеткам. На восприятии как экзогенных, так и эндогенных сигналов опасности специализируются миелоидные клетки (например, макрофаги, дендритные клетки), реагирующие развитием реакций врожденного иммунитета и форомированием воспаления, а несколько позже — усилением реакций адаптивного иммунитета (иммунного ответа).

2.3. КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВРОЖДЕННОГО

ИММУНИТЕТА

Реализация защитных функций врожденного иммунитета происходит в рамках воспалительной реакции, развивающейся в ответ на локальное повреждение и проникновение чужеродных агентов, обычно — патогенных бактерий. Как известно, воспалительная реакция инициируется местными клетками (тучными клетками, макрофагами), причем развивающиеся

96

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

процессы в первую очередь направлены на изменение местного кровотока и привлечение лейкоцитов из крови в очаг воспаления. Миграция миелоидных клеток в очаг решает проблему локального дефицита эффекторных клеток врожденного иммунитета. Таким образом, миграция клеток из кровяного русла в поврежденные ткани составляет обязательный компонент ответа врожденного иммунного ответа на биологическую агрессию. В процессе миграции клетка должна преодолеть барьер в виде сосудистой стенки и переместиться на определенное расстояние, непрерывно взаимодействуя с окружающими клетками и межклеточным матриксом. При этом должно быть четко определено направление движения клетки. Эти сложные процессы осуществляются благодаря взаимодействию мигрирующей клетки с окружающими структурами посредством молекул адгезии, хемокинов и их рецепторов.

2.3.1. Молекулы адгезии

Молекулам адгезии принадлежит основополагающая роль в формировании многоклеточного организма, поскольку они служат главными факторами контакта между клетками, а также участвуют в их перемещении. При этом важно, чтобы степень сродства между молекулами адгезии поддавалась регуляции для обеспечения обратимости адгезивных взаимодействий. Молекулы адгезии формируют несколько достаточно консервативных семейств. У млекопитающих известно 4 группы молекул адгезии — селектины, интегрины, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов (IgSF) и кадхерины. Для осуществления миграции и взаимодействия миелоидных клеток важны представители трех первых групп.

2.3.1.1. Селектины и их рецепторы

Селектины — тканевые лектины, обладающие сродством к концевым остаткам маннозы и фукозы. Для связывания селектинов с лигандами необходимо присутствие ионов Са2+ (свойство группыС-лектинов).Известно три варианта селектинов: P (отPlatelet — тромбоцитарный), E (отEndothelial — эндотелиальный) и L (отLymphocyte — лимфоцитарный) (рис. 2.14). Они имеют однотипное строение. В их состав входит 3 домена: наружный — собственно лектиновый, промежуточный — подобный эпидермальному фактору роста, и несколько коротких согласительных (consensus) повторов, прилегающих к мембране, — доменов контроля комплемента. Число согласительных повторов варьирует в разных видах селектинов и составляет основу их структурных различий: L — 2, Е — 6, Р — 9. Селектины — трансмембранные белки с коротким цитоплазматическим участком, связанным с молекулами кальмодулина, актина и белка ERM. Кальмодулин предотвращает «смывание» (шединг) молекул селектина. Под влиянием цитокинов (TNFα,IL-1)кальмодулин отсоединяется от внутриклеточной части селектина L, в результате чего происходит отделение внеклеточной части молекулы и ее смывание в окружающую среду.

Р-селектинсодержится в секреторных гранулах эндотелиальных клеток и тромбоцитов. При активации эндотелиальных клеток он быстро мобилизуется на поверхность клетки и может быть смыт с нее во внеклеточную среду.Р-селектинучаствует в активации тромбоцитов и ранних этапах

2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета

97

 

 

 

Лейкоциты

Эндотелиальные клетки

 

CD34L:селектин Подогликан

Эндогликан

GlyCAM:1

sLex:

содержащие

лиганды E:селектин

Р:селектин

PSGL:1

Рис. 2.14. Взаимодействие селектинов и их рецепторов — адрессинов. Линии, соединяющие символы в правой и левой половинах рисунка, отражают способность молекул к взаимодействию

миграции лейкоцитов в очаг воспаления. Е-селектин— основной селектин клеток эндотелия сосудов. Под влиянием активирующих воздействий (особенно провоспалительных цитокинов)Е-селектинэкспрессируется на поверхности клеток и играет ведущую роль на ранних этапах эмиграции лейкоцитов из сосудистого русла. В отличие от двух вышеназванных,L-селектинприсутствует не на эндотелиальных клетках, а на лейкоцитах. Он спонтанно экспрессируется на поверхности нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов и обеспечивает осуществление начального этапа миграции этих клеток — этапа перекатывания (см. раздел 2.3.3).

Селектины распознают концевые остатки маннозы и фукозы, входящие в состав полисахаридов и гликоконъюгатов (см. рис. 2.14). Рецепторами L-селектиновслужат вещества, называемые адрессинами — PNAd (Peripheral lymph node adressin). Название связано с тем, чтоL-селектиныи их лиганды были описаны при изучении миграции (хоминга) лимфоцитов в лимфоидные органы; адрессины служат тем «адресом», по которому направляются лимфоциты. По химической природе адрессины относят к муцинам — гликопротеинам, содержащим множественныеО-гликановыегруппы

98

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

(т.е. углеводные группы, присоединенные к белку через остатки серина и треонина). Основные рецепторы L-селектина:молекула CD34, подокаликсин, эндогликан иGlyCAM-1(экспрессированы на поверхности эндотелиальных клеток). Все перечисленные рецепторы — трансмембранные белки, имеющие

всоставе внеклеточной части цистеинсодержащий участок, и собственно муциновый домен различной величины; эндогликан содержит также N-концевойкислый участок. CD34 и подогликан присутствуют в неактивной форме на любых эндотелиоцитах. После активации этих клеток цитокинами CD34 и подогликан приобретают способность связываться сL-селек-тином. CD34 экспрессируют и кроветворныеклетки-предшественники,в том числе стволовые, а также стромальные клетки лимфоидных органов. МолекулаGlyCAM-1существует в мембранной и растворимой формах. Этот муцин имеет разветвленную (2 ветви) структуру углеводного компонента.L-селектинраспознает углеводную составляющую адрессинов. Чаще всего

это — сиалированные детерминанты группового вещества Льюиса–sLex(CD15). Состав этой детерминанты: Sia α2→3 Gal β1→4Fuc α1→GlcNAc.

Связывание усиливается после сульфатирования детерминанты (SO3-группаприсоединяется к остаткуN-ацетилглюкозаминаили галактозы).

L-селектинформирует слабую связь с адрессинами; к тому же его молекула, как упомянуто выше, легко смывается с поверхности клеток (шединг),

всвязи с чем опосредованный L-селектиномконтакт между лейкоцитом и эндотелиальной клеткой неустойчив. Это проявляется в перекатывании лейкоцитов вдоль сосудистой стенки — качение, или роллинг (rolling). Именно с качения начинается процесс эмиграции лейкоцитов из сосудистого русла.

На этом этапе определенный вклад вносит взаимодействие лейкоцитов с эндотелиальными клетками, обусловленное участием двух других селектинов. Однако Е- и Р-селектиныэкспресируются (под действием провоспалительных цитокинов) не на лейкоцитах, а на эндотелиальных клетках. Лейкоциты же несут на своей поверхности их рецепторы (см. рис. 2.14):PSGL-1(P-selectin glycoprotein ligand-1 — CD162) и его фукозилированное производное — антиген кожных лимфоцитов CLA (Сutaneous lymphocyte antigen),

а также муцины, содержащие sLex (CD66, СD24 и др.), и некоторые интегрины (например, α4β7).PSGL-1представляет собой сиаломуцин с участками О- иN-гликозилирования(через остатки тирозина).PSGL-1представлен на нейтрофилах, моноцитах, большинстве лимфоцитов. Для взаимодействияPSGL-1с селектинами необходимо присоединение сульфогруппы к тирозину в егоN-концевойчасти.PSGL-1имеет довольно протяженный цитоплазматический участок, связанный с тирозинкиназой Syk, что определяет способность этого рецептора передавать в клетку активационный сигнал.

Фукозилированная форма PSGL-1— CLA, формирующаяся с участием ферментаα1,3-фукозилтрансферазыVII на некоторыхТ-клетках,определяет их миграцию в эпидермис за счет специфического сродства CLA кЕ-селектинусосудистого эндотелия.

2.3.1.2. Интегрины и их рецепторы

Интегрины — наиболее важные и полифункциональные молекулы адгезии (табл. 2.13). Интегрины соединяют внутреннюю и внешнюю среду клетки, проводя сигналы как изнутри клетки наружу, так и наоборот — из внекле-

2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета

99

 

 

точной среды внутрь клетки. Внутриклеточная часть интегринов связана с компонентами цитоскелета, что определяет многие функции этих молекул.

Таблица 2.13. Интегрины и их рецепторы, экспрессируемые лейкоцитами

Название,

Молекуляр-

Распределение

Лиганды

синонимы

ная масса

 

 

 

 

 

 

 

 

Интегрины

 

LFA-1,αLβ2,

180/95

Лимфоциты, NK-клетки,мо-

ICAM-1,ICAM-2,

CD11a/CD18

 

ноциты, макрофаги, дендрит-

ICAM-3,ICAM-5

 

 

ные клетки, нейтрофилы

 

 

 

 

 

Mac-1,αMβ2,

170/95

Моноциты, макрофаги,

iC3b, фибрино-

CD11b/CD18, CR3

 

нейтрофилы, NK-клетки,

ген, гепарин и др.

 

 

дендритные клетки

 

 

 

 

 

p150,95, αXβ2,

150/95

Моноциты, макрофаги,

iC3b, фибрино-

CD11c/CD18, CR4

 

NK-клетки,дендритные

ген, гепарин и др.

 

 

клетки

 

αDβ2

Х/95

Моноциты, макрофаги, эози-

ICAM-3,ICAM-1

 

 

нофилы, нейтрофилы

 

VLA-1,α1β1,

210/130

В-лимфоциты,моноциты,

Коллаген

CD49a/CD29

 

активированные Т-лимфоциты

 

VLA-2,α2β1,

160/130

Активированные Т-лимфо-

Коллаген

CD49b/CD29,

 

циты, В-лимфоциты,моно-

 

GPIa

 

циты

 

VLA-4,α4β1,

150/130

Лимфоциты, моноциты,

VCAM-1,

CD49d/CD29

 

макрофаги, эозинофилы

Фибронектин

VLA-5,α5β1,

132/130

Т-лимфоциты,моноциты

Фибронектин

CD49e/CD29

 

 

 

VLA-6,α6β1,

125/130

Т-лимфоциты,моноциты

Ламинин

CD49f/CD29, GPIc

 

 

 

LPAM-1,α4β7,

180/120

Лимфоциты, моноциты,

MadCAM-1,

CD49d/X,

 

NK-клетки

фибронектин

HML-1,αEβ7,

150/120

Внутриэпителиальные

Е-кадхерин

CD103/X,

 

Т-лимфоциты

 

 

Рецепторы интегринов

 

ICAM-1(CD54)

94

Активированные эндотелио-

LFA-1,αDβ2

 

 

циты, активированные

 

 

 

лимфоциты

 

ICAM-2(CD102)

60

Эндотелиоциты, активиро-

LFA-1

 

 

ванные лимфоциты, активи-

 

 

 

рованные моноциты

 

ICAM-3(CD50)

124

Моноциты, макрофаги, денд-

LFA-1,αDβ2

 

 

ритные клетки, нейтрофилы

 

ICAM-5

97,3

Головной мозг

LFA-1

VCAM-1(CD106)

100–110

Активированные эндотелио-

VLA-4

 

 

циты

 

MadCAM-1

42,7

Кишечные эндотелиальные

α4β7

 

 

клетки

 

100

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

Интегрины — трансмембранные гетеродимеры. Полипептидные цепи интегринов (α и β) соединены нековалентно. К настоящему времени известно 24 варианта интегринов, представляющих собой комбинации из 18 вариантов α- и 8 вариантов β-цепей.Только 3 типаβ-цепей(β1, β2 и β7) способны связывать различныеα-цепи(рис. 2.15). Существует 3 варианта номенклатуры интегринов: используют традиционные обозначения, обычно связанные с обстоятельствами открытия данного интегрина; формулу, содержащую греческие обозначения полипептидных цепей, образующих данную молекулу;CD-номенклатуру.Например,LFA-1(Lymphocyte function antigen 1; название связано с открытием этой молекулы в качестве участника реализации цитотоксической функцииТ-лимфоцитов)обозначается также какαLβ2-интегрин,или CD11a/CD18. Название молекулыVLA-4(VLA —Very late асtivation antigen) имеет синонимы:α4β1-интегрини CD49d/CD29.

Полипептидные цепи, образующие интегрины, содержат несколько доменов, группируемых в 2 отдела цепи — «голову», направленную наружу, и «ногу», прилежащую к мембране (рис. 2.16). «Нога» соединена с трансмембранным участком. Домены «головы» в α- и β-цепяхимеют глобулярную структуру и отвечают за связывание лиганда. Вα-цепи«голова» представленаβ-пропеллернымдоменом, названным так потому, что он сформирован семьюβ-слоями,свернутыми таким образом, что на модели они

Пролиферация

фибробластов

αЕ

α2

α1

α11

β5

β6

αIIb

 

α3

 

 

α10

 

 

 

 

 

 

 

 

β7

α4

β1

 

αV

 

β3

 

α5

 

 

α9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

α6

α7

α8

β7

αX

 

 

 

 

 

 

 

β4

 

 

αL

β2

αM

 

 

 

 

 

αD

 

Рис. 2.15. Способность полипептидных α- иβ-цепейинтегринов формировать гетеродимеры (см. текст)

2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета

101

 

 

«Голова»

αI

 

...

β:пропел:

βI

лер

«Нога»

Трансмембранный

Цитоплазматический

участок

участок

 

Талин

Рис. 2.16. Схематичное изображение структуры интегринов

напоминают пропеллер. Из известных α-цепейинтегринов 50% содержат дополнительный домен из 190 остатков (на рис. 2.15 отмечены малыми кружками), называемый αА, αI (inserted), или домен фон Виллебрандта. Он подсоединен к пропеллерному домену. Головной доменβ-цепиструктурно сходен сαI-доменом(его называют такжеβI-доменом).Он взаимодействует сβ-пропеллернымдоменомα-цепи.Участки «ноги» интегринов, примыкающие к мембране, образованы доменами эпидермального фактора роста. Длина цитоплазматического участка варьирует (обычно он короткий). Он взаимодействует с белком цитоскелета талином.

В молекулах, содержащих αI-цепь,именно она отвечает за связывание лиганда.αI-Цепьпредставляетβ-слой,окруженный несколькимиα-спира-лями.αI-Доменсодержит центр адгезии, зависимый от ионов двухвалентных металлов — MIDAS (Metal ion-dependent adhesion site). В физиологических условиях центр содержит ион Mg2+, скрепленный 5 связями с 3 петлями полипептидной цепи домена. При связывании лигандов их боковые цепи также взаимодействуют с Mg2+. В молекулах, не имеющихαI-домена,активный центр образован головными доменами α- иβ-цепей,причем главная роль принадлежитαI-подобномудоменуβ-цепи,содержащему центр MIDAS. В головной части молекул интегринов есть также «карманы» для связывания Са2+. Двухвалентные ионы, особенно Mg2+, имеют очень важное значение для функционирования активного центра и связывания лигандов.

102

Глава 2. Врожденный иммунитет

 

 

Интегрины представлены на поверхности разных типов клеток, включая эпителиальные и нервные, но особенно важную роль интегрины и их рецепторы играют в функционировании клеток мезенхимального происхождения: лейкоцитов, тромбоцитов, клеток стромы и сосудистого эндотелия. На рис. 2.15 жирными линиями выделены интегрины, выявляемые на лейкоцитах. Наибольший интерес для иммунологии представляют интегрины семейств β1 и β2, присутствующие на поверхности иммуноцитов. Интегрины задействованы в различных реакциях, связанных с участием этих клеток в иммунных процессах: эмиграции лейкоцитов из кровотока и поступлении их в очаг воспаления, взаимодействии склетками-мишенями,формировании иммунного синапса и т.д.

β1-Интегрины(молекулы группы VLA) взаимодействуют с компонентами межклеточного матрикса (фибронектином, ламинином, коллагеном, фибриногеном) и мембранным рецепторомVCAM-1(СD106). Эта молекула содержит 7 внеклеточных доменов, относящихся к суперсемейству иммуноглобулинов.VCAM-1экспрессируется активированными клетками эндотелия. Из 11 вариантовβ1-интегриновшироко представлено 6(VLA-1—VLA-6),из которых 5 (все, кромеVLA-3)характерны для лейкоцитов. Наиболее важную роль в физиологии нейтрофилов играет интегринVLA-5,для моноцитов/макрофагов и лимфоцитов наиболее важен интегринVLA-4,отсутствующий на нейтрофилах.

β2-Интегрины(иногда называемые LeuCAM) представлены на поверхности лейкоцитов. Основной интегрин лимфоцитовLFA-1,присутствующий на всех разновидностях этих клеток, представлен и на поверхности моноцитов

имакрофагов. Интегрин Мас-1наиболее характерен для макрофагов (что отражено в его названии), но его выявляют и на других миелоидных иNK-клетках,а также перитонеальныхВ-лимфоцитах.Третий интегрин этой группы — p150/р95 — маркер дендритных клеток, но также представлен на

других клетках миелоидного ряда. Мас-1и p150/р95 служат рецепторами для комплемента (CR3 и CR4). В качестве рецепторов дляβ2-интегриноввыступают мембранные молекулы, образующие группу ICAM (Intercellular adhesion molecules) (рис. 2.17), содержащую 5 членов —ICAM-1(CD54),ICAM-2(CD102),ICAM-3(CD50),ICAM-4(вещество эритроцитов Ландштейнера– Винера) иICAM-5(телеэнцефалин). Структурная основа этих молекул — домены, принадлежащие к суперсемейству иммуноглобулинов, число которых варьирует от 2 (дляICAM-2)до 9 (дляICAM-5).Молекулы ICAM (кромеICAM-2)представлены на мембране в форме димера. На покоящихся эндо-

телиальных клетках представлен только ICAM-2,экспрессия остальных индуцируется под влиянием цитокинов(IL-1,TNFα, IFNγ) или при действии других провоспалительных стимулов. Все разновидности ICAM могут секретироваться клетками и конкурентно тормозить процессы межклеточных взаимодействий.LFA-1взаимодействуют со всеми молекулами семейства ICAM. ИнтегриныМас-1и р150/p95 распознают фрагмент компонента

С3 комплемента — iC3b, а также фибрионоген и гепарин.

Интегрины группы β7 экспрессированы в основном наТ-лимфоцитах

ииграют важную роль в выборе направления миграции этих клеток. Интегрин αЕβ7 служит «проводником»Т-лимфоцитовв слизистые оболочки; его рецептором служитЕ-селектин.Т-лимфоцитымигрируют в слизис-

studfiles.net

Ярилин - Иммунология

СОДЕРЖАНИЕ

Предисловие. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11 Список аббревиатур . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14

Глава 1. Введение в иммунологию. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 1.1. Краткий обзор истории иммунологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 1.1.1. Зарождение иммунологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 1.1.2. Развитие иммунологии до середины ХХ века. . . . . . . . . . . . . . . . .17 1.1.3. «Новая иммунология»50–80-хгодов ХХ века . . . . . . . . . . . . . . . .19

1.1.4. Современный этап развития иммунологии — молекулярная иммунология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

1.2. Естественная история иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 1.3. Краткое изложение иммунологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

1.3.1. Молекулы-мишенииммунитета (образы патогенности, антигены) и распознающие их рецепторы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 1.3.2. Иммунная система . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31 1.3.3. Первая линия иммунной защиты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35 1.3.4. Адаптивный иммунный ответ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 1.3.5. Эффекторные механизмы иммунного ответа. Взаимосвязь факторов врожденного и адаптивного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . .41 1.3.6. Иммунологическая память . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Глава 2. Врожденный иммунитет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 2.1. Миелоидные клетки как основа врожденного иммунитета . . . . . . . 47 2.1.1. Кроветворные стволовые клетки и миелопоэз . . . . . . . . . . . . . . . 47 2.1.2. Нейтрофилы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 2.1.3. Эозинофилы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 2.1.4. Тучные клетки и базофилы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 2.1.5. Моноциты и макрофаги. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 2.1.6. Дендритные клетки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71 2.1.7. Клетки, вовлекаемые в иммунные процессы при воспалении. . . . 78 2.2. Распознавание чужого в системе врожденного иммунитета . . . . . . . 79 2.2.1.Toll-подобныерецепторы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

2.2.2. Лектиновые и другие мембранные паттернраспознающие рецепторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 2.2.3. Цитоплазматические паттернраспознающие рецепторы . . . . . 88 2.2.4. Активация клеток врожденного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . 88 2.2.5. Биологическая опасность, ее маркеры и реакция на них организма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета. . . . . . . . . . . . . . . . 95 2.3.1. Молекулы адгезии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 2.3.1.1. Селектины и их рецепторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 2.3.1.2. Интегрины и их рецепторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 2.3.2. Хемотаксические факторы. Хемокины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105 2.3.2.1. Основные группы хемоаттрактантов . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105 2.3.2.2. Хемокины и их рецепторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

2.3.2.3. Хемокины в очаге воспаления. Интерлейкин-8и другие провоспалительные хемокины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115

2.3.3. Эмиграция и хемотаксис лейкоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118

4

Содержание

 

 

2.3.4. Фагоцитоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 2.3.4.1. Адгезия фагоцитов к объектам фагоцитоза.

Феномен опсонизации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 2.3.4.2. Рецепторы для распознавания опсонинов

(Fc- и C3-рецепторы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126 2.3.4.3. Активация, обусловленная связыванием рецепторов фагоцитов. Формирование фагоцитарной чаши . . . . . . . . . . . . . . 130 2.3.4.4. Формирование и созревание фагосомы . . . . . . . . . . . . . . . .132

2.3.5. Бактерицидная функция фагоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133 2.3.5.1. Кислородзависимые факторы бактерицидности . . . . . . . 134 2.3.5.2. Оксид азота и его производные. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .137 2.3.5.3. Факторы бактерицидности, не зависящие от кислорода и оксида азота . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138

2.3.6. Секреторная и киллерная активность фагоцитов . . . . . . . . . . . .143 2.3.6.1. Выброс фагоцитами продуктов деградации (дегрануляция) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143 2.3.6.2. Дегрануляция эозинофилов как основа внеклеточного

цитолиза. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145 2.3.6.3. Контактная киллерная активность миелоидных клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .147

2.4. Вклад лимфоидных клеток во врожденный иммунитет. Естественные киллеры . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .149

2.4.1. Характеристика естественных киллеров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .149 2.4.2. Развитие и гомеостаз популяции естественных киллеров . . . .151 2.4.3. Рецепторы естественных киллеров. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .153 2.4.3.1. Активирующие рецепторы естественных киллеров . . . . . .155 2.4.3.2. Ингибирующие рецепторы естественных киллеров . . . . .158 2.4.4. Эффекторные функции естественных киллеров. . . . . . . . . . . . .160 2.4.4.1. Контактный цитолиз и его стадии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .160

2.4.4.2. Цитолитический иммунный синапс и передача сигнала от рецепторов естественных киллеров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .161

2.4.4.3. Механизмы контактного цитолиза. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .164 2.4.5. Естественные киллеры и иммунная защита. . . . . . . . . . . . . . . . .165 2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . .166 2.5.1. Система комплемента. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167 2.5.1.1. Факторы системы комплемента. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .168 2.5.1.2. Активация комплемента по альтернативному пути . . . . . .171 2.5.1.3. Активация комплемента по классическому пути . . . . . . . .174 2.5.1.4. Активация комплемента по лектиновому пути . . . . . . . . . .176 2.5.1.5. Атака клеточной мембраны . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177 2.5.1.6. Факторы контроля системы комплемента . . . . . . . . . . . . . .179

2.5.1.7. Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите и повреждении . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .180

2.5.2. Белки острой фазы воспаления. Пентраксины . . . . . . . . . . . . . .181 2.5.3. Биогенные амины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .185 2.5.4. Липидные медиаторы. Эйкозаноиды . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .186 2.5.5. Цитокины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190

Содержание

5

 

 

2.5.5.1. Общая характеристика цитокинов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190 2.5.5.2. Рецепторы для цитокинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .198 2.5.5.3. Внутриклеточная передача сигнала при действии цитокинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .201 2.5.5.4. Особенности функционирования системы цитокинов. Цитокиновая сеть . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 2.5.5.5. Провоспалительные цитокины. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206

2.5.6. Интерфероны. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .218 2.5.6.1. Интерфероны типов I и III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 2.5.6.2. Интерферон γ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226

Глава 3. Адаптивный иммунитет. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 3.1. Молекулы, распознающие антигены. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 3.1.1. Иммуноглобулины/антитела . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 3.1.1.1. Строение иммуноглобулинов. Полипептидные цепи. . . . 232

3.1.1.2. V-доменыи антигенсвязывающие участки иммуноглобулинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238 3.1.1.3.С-домены,изотипы и антигенные варианты иммуноглобулинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239

3.1.2. В-клеточныйрецептор . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242 3.1.2.1. Мембранный иммуноглобулин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242 3.1.2.2. Дополнительные полипептидные цепиВ-клеточногорецептора . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243

3.1.3. Т-клеточныйрецептор и связанные с ним молекулы . . . . . . . . 244 3.1.3.1. Димеры αβ и γδ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245

3.1.3.2. Комплекс CD3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247 3.1.3.3. Корецепторы Т-клеток. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .249

3.1.4. Генетические основы формирования и перестройки генов антигенраспознающих рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .251

3.1.4.1. Формирование генов рецепторов лимфоцитов . . . . . . . . . .252 3.1.4.2. Соматический мутагенез V-геновиммуноглобулинов . . . . 260 3.1.4.3. Переключение константных генов иммуноглобулинов . . . 260 3.1.4.4. Переключение синтеза с мембранных на секретируемые иммуноглобулины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262

3.2. Антигены . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 3.2.1. Антигены, распознаваемые В-клетками,и их взаимодействие с антителами. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263

3.2.1.1. Чужеродность антигенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264 3.2.1.2. Иммуногенность антигенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265 3.2.1.3. Специфичность антигенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .271 3.2.1.4. Взаимодействие антигенов и антител . . . . . . . . . . . . . . . . . .276

3.2.2. Главный комплекс гистосовместимости и антигены, распознаваемые Т-клетками. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .281

3.2.2.1. Главный комплекс гистосовместимости . . . . . . . . . . . . . . . 282 3.2.2.2. Процессинг антигена для Т-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . .288 3.2.2.3. Особенности распознавания антигенных лигандов рецепторными комплексамиТ-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295

6

Содержание

 

 

3.2.2.4. Суперантигены . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 3.3. Лимфоидные клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298 3.3.1. В-лимфоциты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3013.3.1.1. ХарактеристикаВ-лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3013.3.1.2. РазвитиеВ-лимфоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .302 3.3.1.3. СубпопуляцииВ-лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3103.3.2.Т-лимфоциты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3143.3.2.1. СубпопуляцииТ-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .314

3.3.2.2. «Классические» αβТ-клетки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3173.3.2.3. РазвитиеαβТ-лимфоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .318

3.3.2.4. Селекция тимоцитов и формирование субпопуляций

CD4+ и CD8+ клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326 3.3.2.5. Естественные регуляторныеТ-клетки . . . . . . . . . . . . . . . . .333

3.3.2.6. NKT-клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3363.3.2.7.γδТ-клетки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .338

3.4. Органы иммунной системы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342 3.4.1. Первичные лимфоидные органы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344 3.4.1.1. Костный мозг . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344 3.4.1.2. Тимус . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345 3.4.1.3. Бурса Фабриция. Аналоги бурсы и тимуса . . . . . . . . . . . . . .358

3.4.1.4. Гуморальные факторы, контролирующие развитие лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .359 3.4.1.5. Апоптоз, его роль в развитии и функционировании клеток иммунной системы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364

3.4.2. Вторичные (периферические) лимфоидные органы . . . . . . . . . .371 3.4.2.1. Лимфатические узлы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .372 3.4.2.2. Селезенка . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .374 3.4.2.3. Лимфоидная ткань слизистых оболочек . . . . . . . . . . . . . . . .376 3.4.2.4. Лимфоидная ткань, связанная с кожей . . . . . . . . . . . . . . . . 380 3.4.2.5. Рециркуляция лимфоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .381 3.4.2.6. Обновление и гомеостаз лимфоидной популяции . . . . . . 385

3.5. Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответа . . . . . . . . . . . . 389 3.5.1. Презентация антигена . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389

3.5.1.1. Миграция клеток, участвующих в презентации антигена . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392

3.5.1.2. Иммунный синапс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 394 3.5.1.3. Костимуляция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 3.5.2. Активация Т-лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .403 3.5.2.1. Молекулярные основы активацииТ-клеток . . . . . . . . . . .403 3.5.2.2. Проявления активацииТ-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4133.5.2.3. Пролиферативная экспансия клоновТ-хелперов . . . . . . . .4143.5.3. ДифференцировкаТ-хелперов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4163.5.3.1. Th2- иTh3-клетки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4163.5.3.2. Th27 и другие адаптивные субпопуляцииТ-клеток . . . . .423

3.5.3.3. Цитокины, контролирующие и опосредующие адаптивные реакции лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426

3.6. Иммунный ответ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .430

Содержание

7

 

 

3.6.1. Клеточный иммунный ответ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .432 3.6.1.1. Цитотоксический Т-клеточныйиммунный ответ . . . . . . .433 3.6.1.2. ВоспалительныйТ-клеточныйиммунный ответ . . . . . . . .441 3.6.2. Гуморальный иммунный ответ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446

3.6.2.1. Активация В-лимфоцитов.РольТ-клетоки цитокинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447

3.6.2.2. Дифференцировка и селекция В-клетокв зародышевых центрах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .453 3.6.2.3. Дифференцировка плазматических клеток и секреция антител . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .458 3.6.2.4. Эффекторные функции антител. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462 3.6.2.5. Гибридомы и моноклональные антитела.Генно-инженерныеантитела . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 465

3.6.3. Иммунологическая память и вторичный иммунный ответ. . . . 468 3.6.3.1. В-клеткипамяти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469 3.6.3.2.Т-клеткипамяти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .470 3.6.3.3. Вторичный иммунный ответ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .476 3.6.4. Неклассические проявления иммунных реакций. . . . . . . . . . . .479 3.6.4.1. Функциональная активностьВ1-клеток . . . . . . . . . . . . . . . .479

3.6.4.2. Тимуснезависимый иммунный ответ и антигеннезависимая дифференцировка

антителообразующих клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .481 3.6.4.3. Проявления активности γδТ- и CD8αα+ Т-клеток. . . . . . .483 3.6.4.4. Иммунологические функцииNKT-клеток . . . . . . . . . . . .485

3.6.5. Иммунные процессы в слизистых оболочках (мукозальный иммунный ответ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486

3.6.5.1. Локальные процессы в слизистых оболочках при внедрении патогенов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486

3.6.5.2. Афферентное и центральное звенья мукозального иммунного ответа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487 3.6.5.3. Роль миграции клеток в мукозальном иммунитете . . . . . 488 3.6.5.4. Эффекторные механизмы мукозального иммунитета. . . 492 3.6.5.5. Развитие мукозального иммунного ответа при повторном контакте с патогеном . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495

3.6.6. Контроль и регуляция иммунного ответа . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495 3.6.6.1. Генетический контроль иммунного ответа . . . . . . . . . . . . 496 3.6.6.2. Эндокринный и нервный контроль иммунного ответа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500

3.6.6.3. Регуляция иммунного ответа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505 3.6.6.4. Регуляторные Т-клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .512

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма.

Патология иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .518 4.1. Защитные функции иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .518 4.1.1. Противоинфекционный иммунитет. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .518

4.1.1.1. Инфекционные агенты как иммуногены.

Запуск противоинфекционного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . .518

8

Содержание

 

 

4.1.1.2. Проявления иммунной защиты против основных групп патогенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .532 4.1.1.3. Протективный иммунитет при инфекционных заболеваниях. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 540

4.1.2. Противоопухолевый иммунитет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .541 4.1.2.1. Концептуальные аспекты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .541 4.1.2.2. Антигены, ассоциированные с опухолями . . . . . . . . . . . . 543 4.1.2.3. Эффекторные механизмы противоопухолевого иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 546 4.1.2.4. Механизмы избегания опухолью иммунного надзора. . . .550 4.1.2.5. Пути активизации противоопухолевой защиты . . . . . . . . .552

4.2. Иммунитет в аллогенных системах. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .553 4.2.1. Генетика гистосовместимости . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 554 4.2.2. Трансплантационный иммунитет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .555 4.2.3. Трансплантация костного мозга. Реакция «трансплантат против хозяина». . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560 4.2.4. Пересадка органов в клинической практике. Подходы к преодолению трансплантационной реакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563

4.2.5. Переливание крови. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 564 4.3. Иммунологическая толерантность и анергия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566

4.3.1. Искусственная иммунологическая толерантность к трансплантатам. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566

4.3.2. Естественная иммунологическая толерантность . . . . . . . . . . . 569 4.3.2.1. Аутотолерантность и ее механизмы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569 4.3.2.2. Выбор между активацией и анергией в лимфоидной ткани слизистых оболочек. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .577

4.3.2.3. Иммунологически привилегированные органы . . . . . . . . 580 4.3.2.4. Иммунологические взаимоотношения матери и плода . . . . 582 4.4. Аутоиммунная патология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588 4.4.1. Иммунопатогенез аутоиммунных заболеваний . . . . . . . . . . . . . 589 4.4.1.1. Причины нарушения аутотолерантности . . . . . . . . . . . . . . 589 4.4.1.2. Генетические аспекты аутоиммунной патологии . . . . . . . 597

4.4.1.3. Иммунологические механизмы повреждения при аутоиммунных процессах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 598

4.4.2. Аутоиммунные заболевания. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 600 4.4.2.1. Органоспецифические аутоиммунные заболевания . . . . .601 4.4.2.2. Системные аутоиммунные заболевания. . . . . . . . . . . . . . . 605 4.5. Гиперчувствительность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 607 4.5.1. Аллергия немедленного типа (гиперчувствительность I типа) . . . . .609

4.5.1.1. Общая схема развития и проявления аллергических процессов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 609 4.5.1.2. Аллергены. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .611 4.5.1.3. Индукция аллергического иммунного ответа . . . . . . . . . . .612 4.5.1.4. Механизмы реализации аллергических реакций . . . . . . . .615 4.5.1.5. Роль нарушения баланса субпоплуяций Т-клеток . . . . . . .6224.5.1.6. Роль наследственных и внешних факторов в развитии аллергии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .623

Содержание

9

 

 

4.5.1.7. Аллергические заболевания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .624 4.5.1.8. Принципы лечения аллергических заболеваний . . . . . . . .627 4.5.2. Другие типы гиперчувствительности. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 630

4.5.2.1. Цитотоксический тип гиперчувствительности (гиперчувствительность II типа) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 630 4.5.2.2. Гиперчувствительность, связанная с иммунокомплексной патологией

(гиперчувствительность III типа) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .632 4.5.2.3. Гиперчувствительность замедленного типа (гиперчувствительность IV типа). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .635

4.6. Опухоли иммунной системы — лимфопролиферативные процессы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .639

4.6.1. Лимфоидные клетки при лимфопролиферативных процессах и их соответствие нормальным прототипам. . . . . . . . . . . 640 4.6.2. Генетические перестройки и вирусная инфекция

при лимфопролиферативных процессах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 642 4.7. Иммунодефициты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646 4.7.1. Первичные иммунодефициты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646

4.7.1.1. Общие проблемы генетики первичных иммунодефицитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647 4.7.1.2. Локализация иммунологических дефектов

при первичных иммунодефицитах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 648 4.7.1.3. Нарушение иммунной защиты и проявления иммунопатологии при первичных иммунодефицитах.

Проблемы диагностики и лечения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .651 4.7.1.4. Первичные иммунодефициты, связанные с поражением врожденного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .655 4.7.1.5. Первичные иммунодефициты, связанные с поражением адаптивного иммунитета. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 660 4.7.1.6. Другие иммунодефициты с поражением лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 669

4.7.2. ВИЧ-инфекцияи синдром приобретенного иммунодефицита. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .676

4.7.3. Вторичные иммунодефициты. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686 4.7.3.1. Иммунодефицитные состояния, обусловленные гибелью иммуноцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 688 4.7.3.2. Вторичные иммунодефициты, обусловленные

функциональными нарушениями лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . 692 4.7.3.3. Физиологические иммунодефициты . . . . . . . . . . . . . . . . . . 694

4.8. Применение методов и принципов иммунологии в практической медицине: иммунодиагностика,

иммунопрофилактика, иммунотерапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700 4.8.1. Основы современной иммунодиагностики. . . . . . . . . . . . . . . . . 700

4.8.1.1. Области использования иммунологических методов в клинико-лабораторнойпрактике . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700

4.8.1.2. Методология лабораторной иммунодиагностики. . . . . . . .701 4.8.1.3. Оценка состояния врожденного иммунитета . . . . . . . . . . 704

10

Содержание

 

 

4.8.1.4. Оценка состояния адаптивного иммунитета. . . . . . . . . . . .705 4.8.2. Иммунопрофилактика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 709

4.8.2.1. Вакцинация против возбудителей инфекционных заболеваний. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 709

4.8.3. Иммунотерапия. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 720 4.8.3.1. Медикаментозная иммунотерапия. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .721 4.8.3.2. Иммунодепрессанты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725 4.8.3.3. Иммунобиотерапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 727

Послесловие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .738 Предметный указатель . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .740

ПРЕДИСЛОВИЕ

Данная книга первоначально задумывалась как переработанный и обновленный вариант учебника «Основы иммунологии», вышедшего более десяти лет тому назад (в 1999 г.) в издательстве «Медицина». Однако изменения, которые произошли за этот срок в иммунологии, столь глубоки, что потребовали не просто обновления или дополнения старого текста новыми сведениями, а создания новой книги. В этом читатель сможет убедиться, сопоставляя структуры старой и новой книг или, проще, сравнивая их оглавления.

Задача, которую ставил перед собой автор, состояла в создании систематизированного свода современных иммунологических знаний, приемлемого как для начинающих изучать иммунологию, так и для опытных иммунологов. Учитывая значительную степень сложности этой науки, ее многочисленные пересечения со смежными фундаментальными научными дисциплинами, эта задача во всей ее полноте выглядит практически неразрешимой. Однако может быть избрана некая степень приближения к этому идеалу, определяемая возможностями охвата «иммунологического поля» самим автором и соблюдения баланса полноты описания и доступности изложения.

При написании книг, претендующих на отражение современного состояния науки, возникает еще одна проблема: темп развития науки в наше время очень стремителен и можно не сомневаться, что уже через 5 лет книга будет выглядеть, по крайней мере в некоторых ее разделах, устаревшей. Избежать этого невозможно, и единственным выходом из положения может служить периодическое переиздание книги с внесением изменений хотя бы по узловым вопросам.

Сосредотачивая внимание на последних достижениях науки, не следует, однако, забывать о существовании другой задачи, менее подверженной веяниям времени и, возможно, более существенной, чем отражение последних новаций. Эта задача (на этот раз вполне соответствующая требованиям к учебникам) состоит в выявлении стабильных устоев данной конкретной науки, наиболее существенных ее составляющих, которые мало изменяются со временем. Именно эти устои определяют индивидуальный «портрет» науки. Отмечу, что уникальная особенность иммунологии состоит в том, что ее «сердцевина» не вполне стабилизировалась и меняется во времени в большей степени, чем основы других наук. Достаточно сказать, что на протяжении полувека парадигма иммунологии менялась по меньшей мере два раза — сначала при рождении «неинфекционной» (по преимуществу клеточной) иммунологии в 50–60-егоды ХХ века и затем — совсем недавно, при формировании новых представлений об иерархии и взаимодействии врожденного и адаптивного иммунитета. Читатели с большим стажем знакомства с руководствами и учебниками по иммунологии, написанными в разное время, согласятся, что книги по иммунологии, опубликованные в30-х,60-хи2000-хгодах, порой как будто излагают основы разных наук. Уточнение сущности иммунологии и сохранение преемственности с предшествующими периодами развития науки являлось одной из важных задач, стоявших перед автором данной книги.

Структура книги во многом определяется желанием автора донести многообразие иммунологических знаний по возможности щадящим способом.

12

Предисловие

 

 

Этой цели служит развернутое «Введение в иммунологию», представляющее собой первую главу руководства. Можно сказать, что в ней содержится трехкратное изложение основ иммунологии. Сначала это сделано в форме экскурса в историю — как описание основных вех становления и развития иммунологии. Не следует рассматривать это описание как краткую историю иммунологии: автор не владеет спецификой этой науки. Второй раз динамический аспект использован в эскизном описании естественной истории иммунитета, которая также не является сколько-нибудьполным изложением филогенеза иммунитета, а отражает лишь реализацию во времени самых важных событий развития иммунологических явлений и процессов. Наконец, в этой главе представлено краткое описание основ иммунологии в ее современном понимании, но безкаких-либодеталей. Пользуясь возможностью, автор вводит основные термины иммунологии (антиген, антитело, иммунологическое распознавание и т.д.), но намеренно избегает использования более частных терминов. Задача этой главы состоит в таком кратком и нерасчлененном изложении материала, которое позволит охватить предмет иммунологии единым взглядом.

Остальные главы книги содержат описание того же материала, но уже

вдетализованном виде, который может быть воспринят лишь как сумма фрагментов. Их объединение в целое потребует особых усилий, которые могут быть подкреплены возвращением к главе 1. Этот материал размещен

втрех главах. Назначение двух из них очевидно: они посвящены описанию феноменологии и механизмов соответственно врожденного и адаптивного иммунитета. Отмечу, что еще недавно эти разделы иммунологии казались несопоставимыми по объему и значимости, поскольку к врожденному иммунитету иммунологи традиционно относились свысока как к «предыммунологии» и охотно уступали соответствующий материал другим наукам, например, патофизиологии. Следы такого несбалансированного отношения к врожденному и адаптивному иммунитету видны в любом учебнике по иммунологии, написанном после второй мировой войны, включая учебникпредшественник этой книги. Лишь коренное изменение иммунологической идеологии, порожденное работами С.А. Janeway и его последователей, привело к восстановлению должного баланса.

Содержание последней главы требует отдельного комментария. В предыдущих главах описываются явления и их механизмы практически без оценки их значимости с точки зрения поддержания здоровья или развития болезней. Для восполнения этого пробела потребовалось специальное рассмотрение роли иммунных механизмов в защите от двух основных проявлений биологической агрессии — инфекционных атак и опухолевого роста. Здесь же отражены «издержки» иммунитета, в основном адаптивного, в виде поломок тонкого механизма дискриминации «свое–чужое»с развитием аутоагрессии, а также чрезмерных проявлений иммунных процессов (гиперчувствительности), вызывающих повреждение, и их недостаточности, проявляющейся в виде разнообразных иммунодефицитов. Глава завершается кратким изложением областей, касающихся прямого применения в практике принципов и методов иммунологии — иммунодиагностики, иммунопрофилактики и иммунотерапии. Эти стремительно

studfiles.net

Ярилин. Иммунология

СОДЕРЖАНИЕ

Предисловие. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11 Список аббревиатур . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14

Глава 1. Введение в иммунологию. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 1.1. Краткий обзор истории иммунологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 1.1.1. Зарождение иммунологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 1.1.2. Развитие иммунологии до середины ХХ века. . . . . . . . . . . . . . . . .17 1.1.3. «Новая иммунология»50–80-хгодов ХХ века . . . . . . . . . . . . . . . .19

1.1.4. Современный этап развития иммунологии — молекулярная иммунология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

1.2. Естественная история иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 1.3. Краткое изложение иммунологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

1.3.1. Молекулы-мишенииммунитета (образы патогенности, антигены) и распознающие их рецепторы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 1.3.2. Иммунная система . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31 1.3.3. Первая линия иммунной защиты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35 1.3.4. Адаптивный иммунный ответ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 1.3.5. Эффекторные механизмы иммунного ответа. Взаимосвязь факторов врожденного и адаптивного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . .41 1.3.6. Иммунологическая память . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Глава 2. Врожденный иммунитет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 2.1. Миелоидные клетки как основа врожденного иммунитета . . . . . . . 47 2.1.1. Кроветворные стволовые клетки и миелопоэз . . . . . . . . . . . . . . . 47 2.1.2. Нейтрофилы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 2.1.3. Эозинофилы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 2.1.4. Тучные клетки и базофилы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 2.1.5. Моноциты и макрофаги. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 2.1.6. Дендритные клетки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71 2.1.7. Клетки, вовлекаемые в иммунные процессы при воспалении. . . . 78 2.2. Распознавание чужого в системе врожденного иммунитета . . . . . . . 79 2.2.1.Toll-подобныерецепторы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

2.2.2. Лектиновые и другие мембранные паттернраспознающие рецепторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 2.2.3. Цитоплазматические паттернраспознающие рецепторы . . . . . 88 2.2.4. Активация клеток врожденного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . 88 2.2.5. Биологическая опасность, ее маркеры и реакция на них организма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета. . . . . . . . . . . . . . . . 95 2.3.1. Молекулы адгезии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 2.3.1.1. Селектины и их рецепторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 2.3.1.2. Интегрины и их рецепторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 2.3.2. Хемотаксические факторы. Хемокины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105 2.3.2.1. Основные группы хемоаттрактантов . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105 2.3.2.2. Хемокины и их рецепторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

2.3.2.3. Хемокины в очаге воспаления. Интерлейкин-8и другие провоспалительные хемокины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115

2.3.3. Эмиграция и хемотаксис лейкоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118

4

Содержание

 

 

2.3.4. Фагоцитоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 2.3.4.1. Адгезия фагоцитов к объектам фагоцитоза.

Феномен опсонизации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 2.3.4.2. Рецепторы для распознавания опсонинов

(Fc- и C3-рецепторы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126 2.3.4.3. Активация, обусловленная связыванием рецепторов фагоцитов. Формирование фагоцитарной чаши . . . . . . . . . . . . . . 130 2.3.4.4. Формирование и созревание фагосомы . . . . . . . . . . . . . . . .132

2.3.5. Бактерицидная функция фагоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133 2.3.5.1. Кислородзависимые факторы бактерицидности . . . . . . . 134 2.3.5.2. Оксид азота и его производные. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .137 2.3.5.3. Факторы бактерицидности, не зависящие от кислорода и оксида азота . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138

2.3.6. Секреторная и киллерная активность фагоцитов . . . . . . . . . . . .143 2.3.6.1. Выброс фагоцитами продуктов деградации (дегрануляция) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143 2.3.6.2. Дегрануляция эозинофилов как основа внеклеточного

цитолиза. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145 2.3.6.3. Контактная киллерная активность миелоидных клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .147

2.4. Вклад лимфоидных клеток во врожденный иммунитет. Естественные киллеры . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .149

2.4.1. Характеристика естественных киллеров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .149 2.4.2. Развитие и гомеостаз популяции естественных киллеров . . . .151 2.4.3. Рецепторы естественных киллеров. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .153 2.4.3.1. Активирующие рецепторы естественных киллеров . . . . . .155 2.4.3.2. Ингибирующие рецепторы естественных киллеров . . . . .158 2.4.4. Эффекторные функции естественных киллеров. . . . . . . . . . . . .160 2.4.4.1. Контактный цитолиз и его стадии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .160

2.4.4.2. Цитолитический иммунный синапс и передача сигнала от рецепторов естественных киллеров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .161

2.4.4.3. Механизмы контактного цитолиза. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .164 2.4.5. Естественные киллеры и иммунная защита. . . . . . . . . . . . . . . . .165 2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . .166 2.5.1. Система комплемента. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167 2.5.1.1. Факторы системы комплемента. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .168 2.5.1.2. Активация комплемента по альтернативному пути . . . . . .171 2.5.1.3. Активация комплемента по классическому пути . . . . . . . .174 2.5.1.4. Активация комплемента по лектиновому пути . . . . . . . . . .176 2.5.1.5. Атака клеточной мембраны . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177 2.5.1.6. Факторы контроля системы комплемента . . . . . . . . . . . . . .179

2.5.1.7. Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите и повреждении . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .180

2.5.2. Белки острой фазы воспаления. Пентраксины . . . . . . . . . . . . . .181 2.5.3. Биогенные амины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .185 2.5.4. Липидные медиаторы. Эйкозаноиды . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .186 2.5.5. Цитокины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190

Содержание

5

 

 

2.5.5.1. Общая характеристика цитокинов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190 2.5.5.2. Рецепторы для цитокинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .198 2.5.5.3. Внутриклеточная передача сигнала при действии цитокинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .201 2.5.5.4. Особенности функционирования системы цитокинов. Цитокиновая сеть . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 2.5.5.5. Провоспалительные цитокины. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206

2.5.6. Интерфероны. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .218 2.5.6.1. Интерфероны типов I и III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 2.5.6.2. Интерферон γ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226

Глава 3. Адаптивный иммунитет. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 3.1. Молекулы, распознающие антигены. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 3.1.1. Иммуноглобулины/антитела . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 3.1.1.1. Строение иммуноглобулинов. Полипептидные цепи. . . . 232

3.1.1.2. V-доменыи антигенсвязывающие участки иммуноглобулинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238 3.1.1.3.С-домены,изотипы и антигенные варианты иммуноглобулинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239

3.1.2. В-клеточныйрецептор . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242 3.1.2.1. Мембранный иммуноглобулин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242 3.1.2.2. Дополнительные полипептидные цепиВ-клеточногорецептора . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243

3.1.3. Т-клеточныйрецептор и связанные с ним молекулы . . . . . . . . 244 3.1.3.1. Димеры αβ и γδ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245

3.1.3.2. Комплекс CD3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247 3.1.3.3. Корецепторы Т-клеток. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .249

3.1.4. Генетические основы формирования и перестройки генов антигенраспознающих рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .251

3.1.4.1. Формирование генов рецепторов лимфоцитов . . . . . . . . . .252 3.1.4.2. Соматический мутагенез V-геновиммуноглобулинов . . . . 260 3.1.4.3. Переключение константных генов иммуноглобулинов . . . 260 3.1.4.4. Переключение синтеза с мембранных на секретируемые иммуноглобулины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262

3.2. Антигены . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 3.2.1. Антигены, распознаваемые В-клетками,и их взаимодействие с антителами. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263

3.2.1.1. Чужеродность антигенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264 3.2.1.2. Иммуногенность антигенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265 3.2.1.3. Специфичность антигенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .271 3.2.1.4. Взаимодействие антигенов и антител . . . . . . . . . . . . . . . . . .276

3.2.2. Главный комплекс гистосовместимости и антигены, распознаваемые Т-клетками. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .281

3.2.2.1. Главный комплекс гистосовместимости . . . . . . . . . . . . . . . 282 3.2.2.2. Процессинг антигена для Т-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . .288 3.2.2.3. Особенности распознавания антигенных лигандов рецепторными комплексамиТ-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295

6

Содержание

 

 

3.2.2.4. Суперантигены . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 3.3. Лимфоидные клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298 3.3.1. В-лимфоциты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3013.3.1.1. ХарактеристикаВ-лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3013.3.1.2. РазвитиеВ-лимфоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .302 3.3.1.3. СубпопуляцииВ-лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3103.3.2.Т-лимфоциты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3143.3.2.1. СубпопуляцииТ-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .314

3.3.2.2. «Классические» αβТ-клетки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3173.3.2.3. РазвитиеαβТ-лимфоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .318

3.3.2.4. Селекция тимоцитов и формирование субпопуляций

CD4+ и CD8+ клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326 3.3.2.5. Естественные регуляторныеТ-клетки . . . . . . . . . . . . . . . . .333

3.3.2.6. NKT-клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3363.3.2.7.γδТ-клетки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .338

3.4. Органы иммунной системы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342 3.4.1. Первичные лимфоидные органы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344 3.4.1.1. Костный мозг . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344 3.4.1.2. Тимус . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345 3.4.1.3. Бурса Фабриция. Аналоги бурсы и тимуса . . . . . . . . . . . . . .358

3.4.1.4. Гуморальные факторы, контролирующие развитие лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .359 3.4.1.5. Апоптоз, его роль в развитии и функционировании клеток иммунной системы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364

3.4.2. Вторичные (периферические) лимфоидные органы . . . . . . . . . .371 3.4.2.1. Лимфатические узлы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .372 3.4.2.2. Селезенка . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .374 3.4.2.3. Лимфоидная ткань слизистых оболочек . . . . . . . . . . . . . . . .376 3.4.2.4. Лимфоидная ткань, связанная с кожей . . . . . . . . . . . . . . . . 380 3.4.2.5. Рециркуляция лимфоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .381 3.4.2.6. Обновление и гомеостаз лимфоидной популяции . . . . . . 385

3.5. Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответа . . . . . . . . . . . . 389 3.5.1. Презентация антигена . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389

3.5.1.1. Миграция клеток, участвующих в презентации антигена . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392

3.5.1.2. Иммунный синапс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 394 3.5.1.3. Костимуляция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 3.5.2. Активация Т-лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .403 3.5.2.1. Молекулярные основы активацииТ-клеток . . . . . . . . . . .403 3.5.2.2. Проявления активацииТ-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4133.5.2.3. Пролиферативная экспансия клоновТ-хелперов . . . . . . . .4143.5.3. ДифференцировкаТ-хелперов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4163.5.3.1. Th2- иTh3-клетки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4163.5.3.2. Th27 и другие адаптивные субпопуляцииТ-клеток . . . . .423

3.5.3.3. Цитокины, контролирующие и опосредующие адаптивные реакции лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426

3.6. Иммунный ответ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .430

Содержание

7

 

 

3.6.1. Клеточный иммунный ответ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .432 3.6.1.1. Цитотоксический Т-клеточныйиммунный ответ . . . . . . .433 3.6.1.2. ВоспалительныйТ-клеточныйиммунный ответ . . . . . . . .441 3.6.2. Гуморальный иммунный ответ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446

3.6.2.1. Активация В-лимфоцитов.РольТ-клетоки цитокинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447

3.6.2.2. Дифференцировка и селекция В-клетокв зародышевых центрах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .453 3.6.2.3. Дифференцировка плазматических клеток и секреция антител . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .458 3.6.2.4. Эффекторные функции антител. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462 3.6.2.5. Гибридомы и моноклональные антитела.Генно-инженерныеантитела . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 465

3.6.3. Иммунологическая память и вторичный иммунный ответ. . . . 468 3.6.3.1. В-клеткипамяти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469 3.6.3.2.Т-клеткипамяти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .470 3.6.3.3. Вторичный иммунный ответ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .476 3.6.4. Неклассические проявления иммунных реакций. . . . . . . . . . . .479 3.6.4.1. Функциональная активностьВ1-клеток . . . . . . . . . . . . . . . .479

3.6.4.2. Тимуснезависимый иммунный ответ и антигеннезависимая дифференцировка

антителообразующих клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .481 3.6.4.3. Проявления активности γδТ- и CD8αα+ Т-клеток. . . . . . .483 3.6.4.4. Иммунологические функцииNKT-клеток . . . . . . . . . . . .485

3.6.5. Иммунные процессы в слизистых оболочках (мукозальный иммунный ответ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486

3.6.5.1. Локальные процессы в слизистых оболочках при внедрении патогенов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486

3.6.5.2. Афферентное и центральное звенья мукозального иммунного ответа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487 3.6.5.3. Роль миграции клеток в мукозальном иммунитете . . . . . 488 3.6.5.4. Эффекторные механизмы мукозального иммунитета. . . 492 3.6.5.5. Развитие мукозального иммунного ответа при повторном контакте с патогеном . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495

3.6.6. Контроль и регуляция иммунного ответа . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495 3.6.6.1. Генетический контроль иммунного ответа . . . . . . . . . . . . 496 3.6.6.2. Эндокринный и нервный контроль иммунного ответа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500

3.6.6.3. Регуляция иммунного ответа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505 3.6.6.4. Регуляторные Т-клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .512

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма.

Патология иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .518 4.1. Защитные функции иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .518 4.1.1. Противоинфекционный иммунитет. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .518

4.1.1.1. Инфекционные агенты как иммуногены.

Запуск противоинфекционного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . .518

8

Содержание

 

 

4.1.1.2. Проявления иммунной защиты против основных групп патогенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .532 4.1.1.3. Протективный иммунитет при инфекционных заболеваниях. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 540

4.1.2. Противоопухолевый иммунитет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .541 4.1.2.1. Концептуальные аспекты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .541 4.1.2.2. Антигены, ассоциированные с опухолями . . . . . . . . . . . . 543 4.1.2.3. Эффекторные механизмы противоопухолевого иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 546 4.1.2.4. Механизмы избегания опухолью иммунного надзора. . . .550 4.1.2.5. Пути активизации противоопухолевой защиты . . . . . . . . .552

4.2. Иммунитет в аллогенных системах. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .553 4.2.1. Генетика гистосовместимости . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 554 4.2.2. Трансплантационный иммунитет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .555 4.2.3. Трансплантация костного мозга. Реакция «трансплантат против хозяина». . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560 4.2.4. Пересадка органов в клинической практике. Подходы к преодолению трансплантационной реакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563

4.2.5. Переливание крови. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 564 4.3. Иммунологическая толерантность и анергия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566

4.3.1. Искусственная иммунологическая толерантность к трансплантатам. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566

4.3.2. Естественная иммунологическая толерантность . . . . . . . . . . . 569 4.3.2.1. Аутотолерантность и ее механизмы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569 4.3.2.2. Выбор между активацией и анергией в лимфоидной ткани слизистых оболочек. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .577

4.3.2.3. Иммунологически привилегированные органы . . . . . . . . 580 4.3.2.4. Иммунологические взаимоотношения матери и плода . . . . 582 4.4. Аутоиммунная патология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588 4.4.1. Иммунопатогенез аутоиммунных заболеваний . . . . . . . . . . . . . 589 4.4.1.1. Причины нарушения аутотолерантности . . . . . . . . . . . . . . 589 4.4.1.2. Генетические аспекты аутоиммунной патологии . . . . . . . 597

4.4.1.3. Иммунологические механизмы повреждения при аутоиммунных процессах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 598

4.4.2. Аутоиммунные заболевания. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 600 4.4.2.1. Органоспецифические аутоиммунные заболевания . . . . .601 4.4.2.2. Системные аутоиммунные заболевания. . . . . . . . . . . . . . . 605 4.5. Гиперчувствительность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 607 4.5.1. Аллергия немедленного типа (гиперчувствительность I типа) . . . . .609

4.5.1.1. Общая схема развития и проявления аллергических процессов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 609 4.5.1.2. Аллергены. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .611 4.5.1.3. Индукция аллергического иммунного ответа . . . . . . . . . . .612 4.5.1.4. Механизмы реализации аллергических реакций . . . . . . . .615 4.5.1.5. Роль нарушения баланса субпоплуяций Т-клеток . . . . . . .6224.5.1.6. Роль наследственных и внешних факторов в развитии аллергии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .623

Содержание

9

 

 

4.5.1.7. Аллергические заболевания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .624 4.5.1.8. Принципы лечения аллергических заболеваний . . . . . . . .627 4.5.2. Другие типы гиперчувствительности. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 630

4.5.2.1. Цитотоксический тип гиперчувствительности (гиперчувствительность II типа) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 630 4.5.2.2. Гиперчувствительность, связанная с иммунокомплексной патологией

(гиперчувствительность III типа) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .632 4.5.2.3. Гиперчувствительность замедленного типа (гиперчувствительность IV типа). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .635

4.6. Опухоли иммунной системы — лимфопролиферативные процессы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .639

4.6.1. Лимфоидные клетки при лимфопролиферативных процессах и их соответствие нормальным прототипам. . . . . . . . . . . 640 4.6.2. Генетические перестройки и вирусная инфекция

при лимфопролиферативных процессах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 642 4.7. Иммунодефициты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646 4.7.1. Первичные иммунодефициты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646

4.7.1.1. Общие проблемы генетики первичных иммунодефицитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647 4.7.1.2. Локализация иммунологических дефектов

при первичных иммунодефицитах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 648 4.7.1.3. Нарушение иммунной защиты и проявления иммунопатологии при первичных иммунодефицитах.

Проблемы диагностики и лечения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .651 4.7.1.4. Первичные иммунодефициты, связанные с поражением врожденного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .655 4.7.1.5. Первичные иммунодефициты, связанные с поражением адаптивного иммунитета. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 660 4.7.1.6. Другие иммунодефициты с поражением лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 669

4.7.2. ВИЧ-инфекцияи синдром приобретенного иммунодефицита. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .676

4.7.3. Вторичные иммунодефициты. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686 4.7.3.1. Иммунодефицитные состояния, обусловленные гибелью иммуноцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 688 4.7.3.2. Вторичные иммунодефициты, обусловленные

функциональными нарушениями лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . 692 4.7.3.3. Физиологические иммунодефициты . . . . . . . . . . . . . . . . . . 694

4.8. Применение методов и принципов иммунологии в практической медицине: иммунодиагностика,

иммунопрофилактика, иммунотерапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700 4.8.1. Основы современной иммунодиагностики. . . . . . . . . . . . . . . . . 700

4.8.1.1. Области использования иммунологических методов в клинико-лабораторнойпрактике . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700

4.8.1.2. Методология лабораторной иммунодиагностики. . . . . . . .701 4.8.1.3. Оценка состояния врожденного иммунитета . . . . . . . . . . 704

10

Содержание

 

 

4.8.1.4. Оценка состояния адаптивного иммунитета. . . . . . . . . . . .705 4.8.2. Иммунопрофилактика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 709

4.8.2.1. Вакцинация против возбудителей инфекционных заболеваний. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 709

4.8.3. Иммунотерапия. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 720 4.8.3.1. Медикаментозная иммунотерапия. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .721 4.8.3.2. Иммунодепрессанты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725 4.8.3.3. Иммунобиотерапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 727

Послесловие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .738 Предметный указатель . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .740

ПРЕДИСЛОВИЕ

Данная книга первоначально задумывалась как переработанный и обновленный вариант учебника «Основы иммунологии», вышедшего более десяти лет тому назад (в 1999 г.) в издательстве «Медицина». Однако изменения, которые произошли за этот срок в иммунологии, столь глубоки, что потребовали не просто обновления или дополнения старого текста новыми сведениями, а создания новой книги. В этом читатель сможет убедиться, сопоставляя структуры старой и новой книг или, проще, сравнивая их оглавления.

Задача, которую ставил перед собой автор, состояла в создании систематизированного свода современных иммунологических знаний, приемлемого как для начинающих изучать иммунологию, так и для опытных иммунологов. Учитывая значительную степень сложности этой науки, ее многочисленные пересечения со смежными фундаментальными научными дисциплинами, эта задача во всей ее полноте выглядит практически неразрешимой. Однако может быть избрана некая степень приближения к этому идеалу, определяемая возможностями охвата «иммунологического поля» самим автором и соблюдения баланса полноты описания и доступности изложения.

При написании книг, претендующих на отражение современного состояния науки, возникает еще одна проблема: темп развития науки в наше время очень стремителен и можно не сомневаться, что уже через 5 лет книга будет выглядеть, по крайней мере в некоторых ее разделах, устаревшей. Избежать этого невозможно, и единственным выходом из положения может служить периодическое переиздание книги с внесением изменений хотя бы по узловым вопросам.

Сосредотачивая внимание на последних достижениях науки, не следует, однако, забывать о существовании другой задачи, менее подверженной веяниям времени и, возможно, более существенной, чем отражение последних новаций. Эта задача (на этот раз вполне соответствующая требованиям к учебникам) состоит в выявлении стабильных устоев данной конкретной науки, наиболее существенных ее составляющих, которые мало изменяются со временем. Именно эти устои определяют индивидуальный «портрет» науки. Отмечу, что уникальная особенность иммунологии состоит в том, что ее «сердцевина» не вполне стабилизировалась и меняется во времени в большей степени, чем основы других наук. Достаточно сказать, что на протяжении полувека парадигма иммунологии менялась по меньшей мере два раза — сначала при рождении «неинфекционной» (по преимуществу клеточной) иммунологии в 50–60-егоды ХХ века и затем — совсем недавно, при формировании новых представлений об иерархии и взаимодействии врожденного и адаптивного иммунитета. Читатели с большим стажем знакомства с руководствами и учебниками по иммунологии, написанными в разное время, согласятся, что книги по иммунологии, опубликованные в30-х,60-хи2000-хгодах, порой как будто излагают основы разных наук. Уточнение сущности иммунологии и сохранение преемственности с предшествующими периодами развития науки являлось одной из важных задач, стоявших перед автором данной книги.

Структура книги во многом определяется желанием автора донести многообразие иммунологических знаний по возможности щадящим способом.

12

Предисловие

 

 

Этой цели служит развернутое «Введение в иммунологию», представляющее собой первую главу руководства. Можно сказать, что в ней содержится трехкратное изложение основ иммунологии. Сначала это сделано в форме экскурса в историю — как описание основных вех становления и развития иммунологии. Не следует рассматривать это описание как краткую историю иммунологии: автор не владеет спецификой этой науки. Второй раз динамический аспект использован в эскизном описании естественной истории иммунитета, которая также не является сколько-нибудьполным изложением филогенеза иммунитета, а отражает лишь реализацию во времени самых важных событий развития иммунологических явлений и процессов. Наконец, в этой главе представлено краткое описание основ иммунологии в ее современном понимании, но безкаких-либодеталей. Пользуясь возможностью, автор вводит основные термины иммунологии (антиген, антитело, иммунологическое распознавание и т.д.), но намеренно избегает использования более частных терминов. Задача этой главы состоит в таком кратком и нерасчлененном изложении материала, которое позволит охватить предмет иммунологии единым взглядом.

Остальные главы книги содержат описание того же материала, но уже

вдетализованном виде, который может быть воспринят лишь как сумма фрагментов. Их объединение в целое потребует особых усилий, которые могут быть подкреплены возвращением к главе 1. Этот материал размещен

втрех главах. Назначение двух из них очевидно: они посвящены описанию феноменологии и механизмов соответственно врожденного и адаптивного иммунитета. Отмечу, что еще недавно эти разделы иммунологии казались несопоставимыми по объему и значимости, поскольку к врожденному иммунитету иммунологи традиционно относились свысока как к «предыммунологии» и охотно уступали соответствующий материал другим наукам, например, патофизиологии. Следы такого несбалансированного отношения к врожденному и адаптивному иммунитету видны в любом учебнике по иммунологии, написанном после второй мировой войны, включая учебникпредшественник этой книги. Лишь коренное изменение иммунологической идеологии, порожденное работами С.А. Janeway и его последователей, привело к восстановлению должного баланса.

Содержание последней главы требует отдельного комментария. В предыдущих главах описываются явления и их механизмы практически без оценки их значимости с точки зрения поддержания здоровья или развития болезней. Для восполнения этого пробела потребовалось специальное рассмотрение роли иммунных механизмов в защите от двух основных проявлений биологической агрессии — инфекционных атак и опухолевого роста. Здесь же отражены «издержки» иммунитета, в основном адаптивного, в виде поломок тонкого механизма дискриминации «свое–чужое»с развитием аутоагрессии, а также чрезмерных проявлений иммунных процессов (гиперчувствительности), вызывающих повреждение, и их недостаточности, проявляющейся в виде разнообразных иммунодефицитов. Глава завершается кратким изложением областей, касающихся прямого применения в практике принципов и методов иммунологии — иммунодиагностики, иммунопрофилактики и иммунотерапии. Эти стремительно

studfiles.net

Ярилин - Иммунология - 2010

СОДЕРЖАНИЕ

Предисловие. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11 Список аббревиатур . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14

Глава 1. Введение в иммунологию. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 1.1. Краткий обзор истории иммунологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 1.1.1. Зарождение иммунологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 1.1.2. Развитие иммунологии до середины ХХ века. . . . . . . . . . . . . . . . .17 1.1.3. «Новая иммунология»50–80-хгодов ХХ века . . . . . . . . . . . . . . . .19

1.1.4. Современный этап развития иммунологии — молекулярная иммунология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

1.2. Естественная история иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 1.3. Краткое изложение иммунологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

1.3.1. Молекулы-мишенииммунитета (образы патогенности, антигены) и распознающие их рецепторы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 1.3.2. Иммунная система . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31 1.3.3. Первая линия иммунной защиты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35 1.3.4. Адаптивный иммунный ответ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 1.3.5. Эффекторные механизмы иммунного ответа. Взаимосвязь факторов врожденного и адаптивного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . .41 1.3.6. Иммунологическая память . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Глава 2. Врожденный иммунитет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 2.1. Миелоидные клетки как основа врожденного иммунитета . . . . . . . 47 2.1.1. Кроветворные стволовые клетки и миелопоэз . . . . . . . . . . . . . . . 47 2.1.2. Нейтрофилы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 2.1.3. Эозинофилы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 2.1.4. Тучные клетки и базофилы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 2.1.5. Моноциты и макрофаги. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 2.1.6. Дендритные клетки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71 2.1.7. Клетки, вовлекаемые в иммунные процессы при воспалении. . . . 78 2.2. Распознавание чужого в системе врожденного иммунитета . . . . . . . 79 2.2.1.Toll-подобныерецепторы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

2.2.2. Лектиновые и другие мембранные паттернраспознающие рецепторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 2.2.3. Цитоплазматические паттернраспознающие рецепторы . . . . . 88 2.2.4. Активация клеток врожденного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . 88 2.2.5. Биологическая опасность, ее маркеры и реакция на них организма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

2.3. Клеточные механизмы врожденного иммунитета. . . . . . . . . . . . . . . . 95 2.3.1. Молекулы адгезии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 2.3.1.1. Селектины и их рецепторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 2.3.1.2. Интегрины и их рецепторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 2.3.2. Хемотаксические факторы. Хемокины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105 2.3.2.1. Основные группы хемоаттрактантов . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105 2.3.2.2. Хемокины и их рецепторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

2.3.2.3. Хемокины в очаге воспаления. Интерлейкин-8и другие провоспалительные хемокины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115

2.3.3. Эмиграция и хемотаксис лейкоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118

4

Содержание

 

 

2.3.4. Фагоцитоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 2.3.4.1. Адгезия фагоцитов к объектам фагоцитоза.

Феномен опсонизации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 2.3.4.2. Рецепторы для распознавания опсонинов

(Fc- и C3-рецепторы) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126 2.3.4.3. Активация, обусловленная связыванием рецепторов фагоцитов. Формирование фагоцитарной чаши . . . . . . . . . . . . . . 130 2.3.4.4. Формирование и созревание фагосомы . . . . . . . . . . . . . . . .132

2.3.5. Бактерицидная функция фагоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133 2.3.5.1. Кислородзависимые факторы бактерицидности . . . . . . . 134 2.3.5.2. Оксид азота и его производные. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .137 2.3.5.3. Факторы бактерицидности, не зависящие от кислорода и оксида азота . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138

2.3.6. Секреторная и киллерная активность фагоцитов . . . . . . . . . . . .143 2.3.6.1. Выброс фагоцитами продуктов деградации (дегрануляция) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143 2.3.6.2. Дегрануляция эозинофилов как основа внеклеточного

цитолиза. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145 2.3.6.3. Контактная киллерная активность миелоидных клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .147

2.4. Вклад лимфоидных клеток во врожденный иммунитет. Естественные киллеры . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .149

2.4.1. Характеристика естественных киллеров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .149 2.4.2. Развитие и гомеостаз популяции естественных киллеров . . . .151 2.4.3. Рецепторы естественных киллеров. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .153 2.4.3.1. Активирующие рецепторы естественных киллеров . . . . . .155 2.4.3.2. Ингибирующие рецепторы естественных киллеров . . . . .158 2.4.4. Эффекторные функции естественных киллеров. . . . . . . . . . . . .160 2.4.4.1. Контактный цитолиз и его стадии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .160

2.4.4.2. Цитолитический иммунный синапс и передача сигнала от рецепторов естественных киллеров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .161

2.4.4.3. Механизмы контактного цитолиза. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .164 2.4.5. Естественные киллеры и иммунная защита. . . . . . . . . . . . . . . . .165 2.5. Гуморальные факторы врожденного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . .166 2.5.1. Система комплемента. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167 2.5.1.1. Факторы системы комплемента. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .168 2.5.1.2. Активация комплемента по альтернативному пути . . . . . .171 2.5.1.3. Активация комплемента по классическому пути . . . . . . . .174 2.5.1.4. Активация комплемента по лектиновому пути . . . . . . . . . .176 2.5.1.5. Атака клеточной мембраны . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177 2.5.1.6. Факторы контроля системы комплемента . . . . . . . . . . . . . .179

2.5.1.7. Роль комплементзависимых процессов в иммунной защите и повреждении . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .180

2.5.2. Белки острой фазы воспаления. Пентраксины . . . . . . . . . . . . . .181 2.5.3. Биогенные амины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .185 2.5.4. Липидные медиаторы. Эйкозаноиды . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .186 2.5.5. Цитокины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190

Содержание

5

 

 

2.5.5.1. Общая характеристика цитокинов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190 2.5.5.2. Рецепторы для цитокинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .198 2.5.5.3. Внутриклеточная передача сигнала при действии цитокинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .201 2.5.5.4. Особенности функционирования системы цитокинов. Цитокиновая сеть . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 2.5.5.5. Провоспалительные цитокины. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206

2.5.6. Интерфероны. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .218 2.5.6.1. Интерфероны типов I и III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 2.5.6.2. Интерферон γ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226

Глава 3. Адаптивный иммунитет. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 3.1. Молекулы, распознающие антигены. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 3.1.1. Иммуноглобулины/антитела . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 3.1.1.1. Строение иммуноглобулинов. Полипептидные цепи. . . . 232

3.1.1.2. V-доменыи антигенсвязывающие участки иммуноглобулинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238 3.1.1.3.С-домены,изотипы и антигенные варианты иммуноглобулинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239

3.1.2. В-клеточныйрецептор . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242 3.1.2.1. Мембранный иммуноглобулин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242 3.1.2.2. Дополнительные полипептидные цепиВ-клеточногорецептора . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243

3.1.3. Т-клеточныйрецептор и связанные с ним молекулы . . . . . . . . 244 3.1.3.1. Димеры αβ и γδ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245

3.1.3.2. Комплекс CD3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247 3.1.3.3. Корецепторы Т-клеток. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .249

3.1.4. Генетические основы формирования и перестройки генов антигенраспознающих рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .251

3.1.4.1. Формирование генов рецепторов лимфоцитов . . . . . . . . . .252 3.1.4.2. Соматический мутагенез V-геновиммуноглобулинов . . . . 260 3.1.4.3. Переключение константных генов иммуноглобулинов . . . 260 3.1.4.4. Переключение синтеза с мембранных на секретируемые иммуноглобулины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262

3.2. Антигены . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 3.2.1. Антигены, распознаваемые В-клетками,и их взаимодействие с антителами. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263

3.2.1.1. Чужеродность антигенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264 3.2.1.2. Иммуногенность антигенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265 3.2.1.3. Специфичность антигенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .271 3.2.1.4. Взаимодействие антигенов и антител . . . . . . . . . . . . . . . . . .276

3.2.2. Главный комплекс гистосовместимости и антигены, распознаваемые Т-клетками. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .281

3.2.2.1. Главный комплекс гистосовместимости . . . . . . . . . . . . . . . 282 3.2.2.2. Процессинг антигена для Т-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . .288 3.2.2.3. Особенности распознавания антигенных лигандов рецепторными комплексамиТ-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295

6

Содержание

 

 

3.2.2.4. Суперантигены . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 3.3. Лимфоидные клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298 3.3.1. В-лимфоциты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3013.3.1.1. ХарактеристикаВ-лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3013.3.1.2. РазвитиеВ-лимфоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .302 3.3.1.3. СубпопуляцииВ-лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3103.3.2.Т-лимфоциты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3143.3.2.1. СубпопуляцииТ-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .314

3.3.2.2. «Классические» αβТ-клетки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3173.3.2.3. РазвитиеαβТ-лимфоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .318

3.3.2.4. Селекция тимоцитов и формирование субпопуляций

CD4+ и CD8+ клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326 3.3.2.5. Естественные регуляторныеТ-клетки . . . . . . . . . . . . . . . . .333

3.3.2.6. NKT-клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3363.3.2.7.γδТ-клетки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .338

3.4. Органы иммунной системы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342 3.4.1. Первичные лимфоидные органы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344 3.4.1.1. Костный мозг . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344 3.4.1.2. Тимус . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345 3.4.1.3. Бурса Фабриция. Аналоги бурсы и тимуса . . . . . . . . . . . . . .358

3.4.1.4. Гуморальные факторы, контролирующие развитие лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .359 3.4.1.5. Апоптоз, его роль в развитии и функционировании клеток иммунной системы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364

3.4.2. Вторичные (периферические) лимфоидные органы . . . . . . . . . .371 3.4.2.1. Лимфатические узлы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .372 3.4.2.2. Селезенка . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .374 3.4.2.3. Лимфоидная ткань слизистых оболочек . . . . . . . . . . . . . . . .376 3.4.2.4. Лимфоидная ткань, связанная с кожей . . . . . . . . . . . . . . . . 380 3.4.2.5. Рециркуляция лимфоцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .381 3.4.2.6. Обновление и гомеостаз лимфоидной популяции . . . . . . 385

3.5. Активация лимфоцитов и запуск иммунного ответа . . . . . . . . . . . . 389 3.5.1. Презентация антигена . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389

3.5.1.1. Миграция клеток, участвующих в презентации антигена . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392

3.5.1.2. Иммунный синапс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 394 3.5.1.3. Костимуляция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 3.5.2. Активация Т-лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .403 3.5.2.1. Молекулярные основы активацииТ-клеток . . . . . . . . . . .403 3.5.2.2. Проявления активацииТ-клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4133.5.2.3. Пролиферативная экспансия клоновТ-хелперов . . . . . . . .4143.5.3. ДифференцировкаТ-хелперов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4163.5.3.1. Th2- иTh3-клетки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4163.5.3.2. Th27 и другие адаптивные субпопуляцииТ-клеток . . . . .423

3.5.3.3. Цитокины, контролирующие и опосредующие адаптивные реакции лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426

3.6. Иммунный ответ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .430

Содержание

7

 

 

3.6.1. Клеточный иммунный ответ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .432 3.6.1.1. Цитотоксический Т-клеточныйиммунный ответ . . . . . . .433 3.6.1.2. ВоспалительныйТ-клеточныйиммунный ответ . . . . . . . .441 3.6.2. Гуморальный иммунный ответ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446

3.6.2.1. Активация В-лимфоцитов.РольТ-клетоки цитокинов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447

3.6.2.2. Дифференцировка и селекция В-клетокв зародышевых центрах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .453 3.6.2.3. Дифференцировка плазматических клеток и секреция антител . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .458 3.6.2.4. Эффекторные функции антител. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462 3.6.2.5. Гибридомы и моноклональные антитела.Генно-инженерныеантитела . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 465

3.6.3. Иммунологическая память и вторичный иммунный ответ. . . . 468 3.6.3.1. В-клеткипамяти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469 3.6.3.2.Т-клеткипамяти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .470 3.6.3.3. Вторичный иммунный ответ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .476 3.6.4. Неклассические проявления иммунных реакций. . . . . . . . . . . .479 3.6.4.1. Функциональная активностьВ1-клеток . . . . . . . . . . . . . . . .479

3.6.4.2. Тимуснезависимый иммунный ответ и антигеннезависимая дифференцировка

антителообразующих клеток . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .481 3.6.4.3. Проявления активности γδТ- и CD8αα+ Т-клеток. . . . . . .483 3.6.4.4. Иммунологические функцииNKT-клеток . . . . . . . . . . . .485

3.6.5. Иммунные процессы в слизистых оболочках (мукозальный иммунный ответ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486

3.6.5.1. Локальные процессы в слизистых оболочках при внедрении патогенов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486

3.6.5.2. Афферентное и центральное звенья мукозального иммунного ответа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487 3.6.5.3. Роль миграции клеток в мукозальном иммунитете . . . . . 488 3.6.5.4. Эффекторные механизмы мукозального иммунитета. . . 492 3.6.5.5. Развитие мукозального иммунного ответа при повторном контакте с патогеном . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495

3.6.6. Контроль и регуляция иммунного ответа . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495 3.6.6.1. Генетический контроль иммунного ответа . . . . . . . . . . . . 496 3.6.6.2. Эндокринный и нервный контроль иммунного ответа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500

3.6.6.3. Регуляция иммунного ответа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505 3.6.6.4. Регуляторные Т-клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .512

Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма.

Патология иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .518 4.1. Защитные функции иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .518 4.1.1. Противоинфекционный иммунитет. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .518

4.1.1.1. Инфекционные агенты как иммуногены.

Запуск противоинфекционного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . .518

8

Содержание

 

 

4.1.1.2. Проявления иммунной защиты против основных групп патогенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .532 4.1.1.3. Протективный иммунитет при инфекционных заболеваниях. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 540

4.1.2. Противоопухолевый иммунитет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .541 4.1.2.1. Концептуальные аспекты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .541 4.1.2.2. Антигены, ассоциированные с опухолями . . . . . . . . . . . . 543 4.1.2.3. Эффекторные механизмы противоопухолевого иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 546 4.1.2.4. Механизмы избегания опухолью иммунного надзора. . . .550 4.1.2.5. Пути активизации противоопухолевой защиты . . . . . . . . .552

4.2. Иммунитет в аллогенных системах. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .553 4.2.1. Генетика гистосовместимости . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 554 4.2.2. Трансплантационный иммунитет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .555 4.2.3. Трансплантация костного мозга. Реакция «трансплантат против хозяина». . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560 4.2.4. Пересадка органов в клинической практике. Подходы к преодолению трансплантационной реакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563

4.2.5. Переливание крови. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 564 4.3. Иммунологическая толерантность и анергия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566

4.3.1. Искусственная иммунологическая толерантность к трансплантатам. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566

4.3.2. Естественная иммунологическая толерантность . . . . . . . . . . . 569 4.3.2.1. Аутотолерантность и ее механизмы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569 4.3.2.2. Выбор между активацией и анергией в лимфоидной ткани слизистых оболочек. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .577

4.3.2.3. Иммунологически привилегированные органы . . . . . . . . 580 4.3.2.4. Иммунологические взаимоотношения матери и плода . . . . 582 4.4. Аутоиммунная патология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588 4.4.1. Иммунопатогенез аутоиммунных заболеваний . . . . . . . . . . . . . 589 4.4.1.1. Причины нарушения аутотолерантности . . . . . . . . . . . . . . 589 4.4.1.2. Генетические аспекты аутоиммунной патологии . . . . . . . 597

4.4.1.3. Иммунологические механизмы повреждения при аутоиммунных процессах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 598

4.4.2. Аутоиммунные заболевания. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 600 4.4.2.1. Органоспецифические аутоиммунные заболевания . . . . .601 4.4.2.2. Системные аутоиммунные заболевания. . . . . . . . . . . . . . . 605 4.5. Гиперчувствительность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 607 4.5.1. Аллергия немедленного типа (гиперчувствительность I типа) . . . . .609

4.5.1.1. Общая схема развития и проявления аллергических процессов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 609 4.5.1.2. Аллергены. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .611 4.5.1.3. Индукция аллергического иммунного ответа . . . . . . . . . . .612 4.5.1.4. Механизмы реализации аллергических реакций . . . . . . . .615 4.5.1.5. Роль нарушения баланса субпоплуяций Т-клеток . . . . . . .6224.5.1.6. Роль наследственных и внешних факторов в развитии аллергии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .623

Содержание

9

 

 

4.5.1.7. Аллергические заболевания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .624 4.5.1.8. Принципы лечения аллергических заболеваний . . . . . . . .627 4.5.2. Другие типы гиперчувствительности. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 630

4.5.2.1. Цитотоксический тип гиперчувствительности (гиперчувствительность II типа) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 630 4.5.2.2. Гиперчувствительность, связанная с иммунокомплексной патологией

(гиперчувствительность III типа) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .632 4.5.2.3. Гиперчувствительность замедленного типа (гиперчувствительность IV типа). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .635

4.6. Опухоли иммунной системы — лимфопролиферативные процессы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .639

4.6.1. Лимфоидные клетки при лимфопролиферативных процессах и их соответствие нормальным прототипам. . . . . . . . . . . 640 4.6.2. Генетические перестройки и вирусная инфекция

при лимфопролиферативных процессах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 642 4.7. Иммунодефициты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646 4.7.1. Первичные иммунодефициты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646

4.7.1.1. Общие проблемы генетики первичных иммунодефицитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647 4.7.1.2. Локализация иммунологических дефектов

при первичных иммунодефицитах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 648 4.7.1.3. Нарушение иммунной защиты и проявления иммунопатологии при первичных иммунодефицитах.

Проблемы диагностики и лечения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .651 4.7.1.4. Первичные иммунодефициты, связанные с поражением врожденного иммунитета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .655 4.7.1.5. Первичные иммунодефициты, связанные с поражением адаптивного иммунитета. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 660 4.7.1.6. Другие иммунодефициты с поражением лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 669

4.7.2. ВИЧ-инфекцияи синдром приобретенного иммунодефицита. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .676

4.7.3. Вторичные иммунодефициты. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686 4.7.3.1. Иммунодефицитные состояния, обусловленные гибелью иммуноцитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 688 4.7.3.2. Вторичные иммунодефициты, обусловленные

функциональными нарушениями лимфоцитов. . . . . . . . . . . . . . . 692 4.7.3.3. Физиологические иммунодефициты . . . . . . . . . . . . . . . . . . 694

4.8. Применение методов и принципов иммунологии в практической медицине: иммунодиагностика,

иммунопрофилактика, иммунотерапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700 4.8.1. Основы современной иммунодиагностики. . . . . . . . . . . . . . . . . 700

4.8.1.1. Области использования иммунологических методов в клинико-лабораторнойпрактике . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700

4.8.1.2. Методология лабораторной иммунодиагностики. . . . . . . .701 4.8.1.3. Оценка состояния врожденного иммунитета . . . . . . . . . . 704

10

Содержание

 

 

4.8.1.4. Оценка состояния адаптивного иммунитета. . . . . . . . . . . .705 4.8.2. Иммунопрофилактика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 709

4.8.2.1. Вакцинация против возбудителей инфекционных заболеваний. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 709

4.8.3. Иммунотерапия. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 720 4.8.3.1. Медикаментозная иммунотерапия. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .721 4.8.3.2. Иммунодепрессанты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725 4.8.3.3. Иммунобиотерапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 727

Послесловие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .738 Предметный указатель . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .740

ПРЕДИСЛОВИЕ

Данная книга первоначально задумывалась как переработанный и обновленный вариант учебника «Основы иммунологии», вышедшего более десяти лет тому назад (в 1999 г.) в издательстве «Медицина». Однако изменения, которые произошли за этот срок в иммунологии, столь глубоки, что потребовали не просто обновления или дополнения старого текста новыми сведениями, а создания новой книги. В этом читатель сможет убедиться, сопоставляя структуры старой и новой книг или, проще, сравнивая их оглавления.

Задача, которую ставил перед собой автор, состояла в создании систематизированного свода современных иммунологических знаний, приемлемого как для начинающих изучать иммунологию, так и для опытных иммунологов. Учитывая значительную степень сложности этой науки, ее многочисленные пересечения со смежными фундаментальными научными дисциплинами, эта задача во всей ее полноте выглядит практически неразрешимой. Однако может быть избрана некая степень приближения к этому идеалу, определяемая возможностями охвата «иммунологического поля» самим автором и соблюдения баланса полноты описания и доступности изложения.

При написании книг, претендующих на отражение современного состояния науки, возникает еще одна проблема: темп развития науки в наше время очень стремителен и можно не сомневаться, что уже через 5 лет книга будет выглядеть, по крайней мере в некоторых ее разделах, устаревшей. Избежать этого невозможно, и единственным выходом из положения может служить периодическое переиздание книги с внесением изменений хотя бы по узловым вопросам.

Сосредотачивая внимание на последних достижениях науки, не следует, однако, забывать о существовании другой задачи, менее подверженной веяниям времени и, возможно, более существенной, чем отражение последних новаций. Эта задача (на этот раз вполне соответствующая требованиям к учебникам) состоит в выявлении стабильных устоев данной конкретной науки, наиболее существенных ее составляющих, которые мало изменяются со временем. Именно эти устои определяют индивидуальный «портрет» науки. Отмечу, что уникальная особенность иммунологии состоит в том, что ее «сердцевина» не вполне стабилизировалась и меняется во времени в большей степени, чем основы других наук. Достаточно сказать, что на протяжении полувека парадигма иммунологии менялась по меньшей мере два раза — сначала при рождении «неинфекционной» (по преимуществу клеточной) иммунологии в 50–60-егоды ХХ века и затем — совсем недавно, при формировании новых представлений об иерархии и взаимодействии врожденного и адаптивного иммунитета. Читатели с большим стажем знакомства с руководствами и учебниками по иммунологии, написанными в разное время, согласятся, что книги по иммунологии, опубликованные в30-х,60-хи2000-хгодах, порой как будто излагают основы разных наук. Уточнение сущности иммунологии и сохранение преемственности с предшествующими периодами развития науки являлось одной из важных задач, стоявших перед автором данной книги.

Структура книги во многом определяется желанием автора донести многообразие иммунологических знаний по возможности щадящим способом.

12

Предисловие

 

 

Этой цели служит развернутое «Введение в иммунологию», представляющее собой первую главу руководства. Можно сказать, что в ней содержится трехкратное изложение основ иммунологии. Сначала это сделано в форме экскурса в историю — как описание основных вех становления и развития иммунологии. Не следует рассматривать это описание как краткую историю иммунологии: автор не владеет спецификой этой науки. Второй раз динамический аспект использован в эскизном описании естественной истории иммунитета, которая также не является сколько-нибудьполным изложением филогенеза иммунитета, а отражает лишь реализацию во времени самых важных событий развития иммунологических явлений и процессов. Наконец, в этой главе представлено краткое описание основ иммунологии в ее современном понимании, но безкаких-либодеталей. Пользуясь возможностью, автор вводит основные термины иммунологии (антиген, антитело, иммунологическое распознавание и т.д.), но намеренно избегает использования более частных терминов. Задача этой главы состоит в таком кратком и нерасчлененном изложении материала, которое позволит охватить предмет иммунологии единым взглядом.

Остальные главы книги содержат описание того же материала, но уже

вдетализованном виде, который может быть воспринят лишь как сумма фрагментов. Их объединение в целое потребует особых усилий, которые могут быть подкреплены возвращением к главе 1. Этот материал размещен

втрех главах. Назначение двух из них очевидно: они посвящены описанию феноменологии и механизмов соответственно врожденного и адаптивного иммунитета. Отмечу, что еще недавно эти разделы иммунологии казались несопоставимыми по объему и значимости, поскольку к врожденному иммунитету иммунологи традиционно относились свысока как к «предыммунологии» и охотно уступали соответствующий материал другим наукам, например, патофизиологии. Следы такого несбалансированного отношения к врожденному и адаптивному иммунитету видны в любом учебнике по иммунологии, написанном после второй мировой войны, включая учебникпредшественник этой книги. Лишь коренное изменение иммунологической идеологии, порожденное работами С.А. Janeway и его последователей, привело к восстановлению должного баланса.

Содержание последней главы требует отдельного комментария. В предыдущих главах описываются явления и их механизмы практически без оценки их значимости с точки зрения поддержания здоровья или развития болезней. Для восполнения этого пробела потребовалось специальное рассмотрение роли иммунных механизмов в защите от двух основных проявлений биологической агрессии — инфекционных атак и опухолевого роста. Здесь же отражены «издержки» иммунитета, в основном адаптивного, в виде поломок тонкого механизма дискриминации «свое–чужое»с развитием аутоагрессии, а также чрезмерных проявлений иммунных процессов (гиперчувствительности), вызывающих повреждение, и их недостаточности, проявляющейся в виде разнообразных иммунодефицитов. Глава завершается кратким изложением областей, касающихся прямого применения в практике принципов и методов иммунологии — иммунодиагностики, иммунопрофилактики и иммунотерапии. Эти стремительно

studfiles.net


Смотрите также