Механизмы противоопухолевого иммунитета. Противоопухолевый иммунитет


Противоопухолевый иммунитет — опухоли иммунной системы, лейкоциты, рак

Современная медицина пока не может полностью обеспечить лечение раковых заболеваний. Новшества в лечебной терапии с помощью комбинации механизмов и реакций врожденной системы иммунитета и приобретаемой иммунологической защиты. Противоопухолевый иммунитет обеспечивается адаптивным переносом иммунных лимфоцитов типа Т и появлением антител к собственным мутирующим клеткам.

Опухоли

Опухоль — это новообразование, имеющее патологическую природу, связано с нарушением генетической информации внутри клеток или молекул. Рак приобретает свои химические, морфологические и функциональные черты.

На появление опухолей влияет:

  • Угнетающие внешние факторы: вирусы, канцерогены;
  • Наличие первичного или вторичного иммунодефицита;
  • Понижение активности иммунологических органов и механизмов;
  • Наличие в крови антител противовирусного типа и лимфоцитов, которые восприимчивы к действию антигенов опухолей;
  • Искусственное подавление иммунной системы.

В результате такого рода воздействий происходит генетическое изменение проонкогенов в онкоген. Где проонкоген является регулятором роста и изменения клеточной структуры, а онкоген — стимулятор образования опухолевых клеток.

Новообразования имеют свои специфические антигены, которые индивидуальны для каждой опухоли, вызванной определенным фактором.

Разновидности опухолевых процессов:

  • Бластома — вид эмбриональной злокачественной опухоли;
  • Доброкачественная — опухолевый рост тканей без повреждения сосудов, не имеют тяжелых последствий, полностью вылечиваются;
  • Злокачественная — разрастание опухолевых тканей с причинением тяжелого вреда общему здоровью человека, рост идет прогрессивно со сдавливанием окружающих тканей и разрывам сосудов.

Так же в онкологии есть распределение опухолевых болезней в зависимости от места их развития. В категории заболеваний иммунной системы рассматривают такие опухоли как: лейкоз; лимфома; миелома.

Рак иммунной системы

Опухолевые заболевания иммунитета вызываются мутировавшими иммунными клеточными элементами. Различают три вида рака:

  • Лейкоз — лейкимия — злокачественное заболевание системы кроветворения, имеющее обширную группу разной этиологии, связанное с неконтролируемым ростом в крови числа белых клеток. Происходит замена нормальных кровяных тел на опухолевые лейкоциты, иммунитет при таком действии теряет здоровые кровяные клетки. Страдает красный костный мозг — один из центральных органов иммунной системы, а так же постепенно поражаются остальные кроветворные органы;
  • Лимфома — болезнь, относящаяся к гематологии, связанная с резким накоплением во внутренних органах и лимфатической системе переродившихся лимфоцитов опухолевого типа. Лимфома поражает лимфоциты, играющие одну из главных ролей в иммунной системе. К категории лимфом относят несколько заболеваний с различной клинической картиной, симптоматикой и разными формами терапии;
  • Миелома — злокачественное раковое поражение крови, возникающее при мутации ее плазматических частей, лимфоцитов типа В, которые продуцируют антитела. Различают несколько видов заболевания, при чем очаги поражения характеризуются своей множественностью.

Механизм действия опухолей

С чем связывают развитие рака — при проникновении единичных раковых  клеток, устойчивых к защитным механизмам системы иммунитета, в русло кровеносной системы, затем в определенные органы или ткани образуют новообразования, не способные или способные  к метастазированию.

Имея системное влияние на организм, рак нарушает связь пораженной части с ЦНС и эндокринной системы, чем вызывают хроническое состояние стресса, иммунодепрессивность. Данные действия подавляют как врожденную, так и приобретенную сопротивляемость организма.

Иммунитет против рака

Противоопухолевый иммунитет — это разновидность механизмов и реакций сопротивляемости и устойчивости организма, направленных против развития рака.

Иммунология в изучении опухолевых механизмов выявила конструкции взаимоотношений между раковым развитием опухолей и иммунитетом:

  • Концепция иммунологического надзора, элементы которого , как Лимфоциты типа Т и антитела, способствуют отторжению генетически мутировавших клеток;
  • Представление о стимуляции роста патогенных раковых элементов вследствие сниженного иммунитета;
  • Последние исследования раскрыли положение о взаимодействии иммунных механизмов: развитие онкологии вызывает как врожденный ответ иммунитета — реакции на появление мутации в клетке, так и приобретенного — корректируя наступление иммунного ответа с помощью формирования лимфоцитарных клеток, борющихся с опухолевым антигеном. Это вызывает формирование и поддержку качественного и своевременного иммунологического ответа, направленного на разрушение онкологический поражений.

Почему идет развитие рака

Механизмы и реакции противоопухолевого иммунитета работают совокупно и точно, но распространение онкологических заболеваний говорит о том, что рак преодолевает природные барьеры и механизмы резистентности организма. Это связано стем, что:

  • Степень и уровень генной чужеродности относительна, так как рак начинается с мутации собственной клетки организма;
  • Слабость опухолевого антигена высока, что делает его менее заметным на фоне с антигенами вирусов и бактерий, соответственно и иммунологический ответ менее эффективен;
  • Раковые новообразования имеют такую особенность, как резистентность иммунитету путем сбора наиболее сильных клеток, противостоящих иммунологическому надзору, благодаря антиоксидантным свойствам и синтезированию простагландина Е2;
  • Иммунодепрессивные механизмы раковых болезней;
  • Токсическое отравление организма от деятельности опухолевых частиц.

Все выше перечисленное обуславливает формирование, рост, и распространение опухолевых компонентов.

Механизм противоопухолевого иммунитета

Так как рак — это мутировавшая клетка, имеющая свой собственные белки и пептиды, иммунная защита оценивает их по гистосовместимости и вызывает тем самым иммунологический ответ на клеточном уровне. Таким образом, можно говорить о том что ведущее положение в противоопухолевом иммунитете играют клеточные механизмы. К основам такого механизма относится:

  • СД8 лимфоциты типа Т положительной цитотоксической категории — их деятельность направлена на распознавание генетически трансформировавшегося белка, после чего происходит поглощение раковой клетки и ее уничтожение.
  • СД4 хелперы типа Т, первой положительной категории — деятельность направлена на регулирование и способствование успешному выполнению апоптозной функции лимфоцитов СД8. К их задачам относится вовлечение в процесс уничтожения опухоли макрофагов, дендритных клеток, моноцитов. Так же данный тип иммунного механизма вырабатывает цитокины, в частности интерферон гамма вида, способствующий активации и полному уничтожению как самой мутировавшей клетки, так и ее элементов, и цитотоксические вещества;
  • Клетки типа В — фиксируют действия системы комплимента и естественных клеток киллеров на опухолевых мембранах
  • Макрофаги — элементы иммунитета, выполняющие процесс уничтожения раковых компонентов, имеет функции фагоцитоза и киллерное свойство, которые активизируются посредством локального производства цитотоксических секретов;
  • Естественные киллеры — под влиянием гамма интерферона и деятельности СД4 естественные клетки киллеры локализуются в месте рака и благодаря своим особенностям уничтожают множество опухолевых элементов;
  • Интерферон — Способствует качественному увеличению цитотоксических лимфоцитов типа Т, макрофагов, естественных клеток киллеров;
  • Система комплимента -начинает свою иммунологическую деятельность под воздействием иммуноглобулинов типа М, воздействующего с раковыми молекулами, вследствие чего начинается процесс комплиментзависемого цитолиза — разрушение генетически изменившихся частей;
  • Антитела — их роль двояка. При благоприятном состоянии иммунной системы их действие направлено на уничтожение рака, но если условия функционирования иммунитета нарушены, антитела провоцируют рост и развитие опухоли, так как рак уходит из под контроля иммунологического надзора.

Изучение проблематики развития и полноценности действий механизмов и реакций иммунитета против опухолей очень важно в настоящее время. Усугубление экологии, качества питания и воды ведет к повышению числа онкологических больных. И современная медицина нуждается в поиске и применении действенных мер для повышения иммунологической защиты против новообразований злокачественного характера.

Видео

imunohelp.ru

ИММУНИТЕТ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ — Большая Медицинская Энциклопедия

ИММУНИТЕТ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ (лат. immunitas освобождение, избавление от чего-либо)— комплекс реакций иммунной системы организма, направленных против опухолевой клетки, определяемых активностью иммунных лимфоцитов, макрофагов и антител.

Факторы естественного иммунитета, принимающие участие в И. п., почти не изучены. Различия в частоте возникновения у животных разного типа спонтанных опухолей или в их резистентности к индукции определенных опухолей включают, несомненно, как факторы неиммунологической природы, так и факторы противовирусного иммунитета. Экспериментально установленная резистентность определенных линий мышей и кур к размножению саркомо-лейкозных вирусов имеет неиммунол. природу. Возможно, что антитела к опухолеродным вирусам, напр, к вирусу полиомы у здоровых мышей или к вирусу Эпстайна— Барра у людей, являются факторами естественной резистентности к этим опухолям. Определенную роль в И. п., по-видимому, играет интерферон (см.), оказывающий подавляющее действие на опухолеродные вирусы и опухолевые клетки. Предполагают, что в процессе эволюции данного вида животных формируется набор генов, определяющих эффективный иммунный ответ по отношению к онкогенным вирусам, циркулирующим внутри этого вида, и к антигенам, индуцированным этими вирусами. Таким путем может создаваться различная чувствительность определенных видов животных к разным опухолеродным вирусам.

Основным условием для развития приобретенного иммунитета является наличие в составе опухолевых клеток специфических для опухоли антигенов (см.), воспринимаемых иммунологической системой организма как чужеродные. Эти антигены могут быть либо внутриклеточными, либо включенными в наружную мембрану клеток, либо продуктами жизнедеятельности клеток, попадающими затем в кровяное русло. Опухолевые антигены стимулируют образование антител (см.) и иммунных лимфоцитов, которые могут взаимодействовать с опухолевыми клетками, если соответствующий антиген находится на мембране клетки. В результате такого взаимодействия опухоль может исчезнуть, замедлить свой рост или приобрести иммунорезистентность. Конечный результат роста опухоли в условиях И. п. определяется количеством и динамикой образования антител и иммунных лимфоцитов при росте опухоли, количеством специфических опухолевых антигенов на поверхности клеток, типом опухоли, ее иммунорезистентностью и т. д.

Основным методом определения И. п. in vivo является трансплантационный тест; наличие и напряженность И. п. выявляются по увеличению минимальной онкогенной дозы опухолевых клеток при их трансплантации иммунизированным животным по сравнению с контрольными. Трансплантационный тест осуществим лишь в строго сингенной системе, т. е. когда донор опухоли и реципиенты генетически идентичны и не отличаются по антигенам тканевой совместимости.

В некоторых случаях И. п. может быть выявлен так наз. кожным тестом по реакции гиперчувствительности замедленного типа в месте введения опухолевого антигена.

Весьма широко И. п. изучается методами in vitro. Взаимодействие антител с мембраной опухолевых клеток в присутствии комплемента может давать цитотоксический эффект. Антитела, связанные с мембраной, могут выявляться также так наз. флюоресцирующими или меченными 1251 антителами против иммуноглобулинов.

И. п., обусловленный действием иммунных лимфоцитов, можно выявить в культуре опухолевых клеток при добавлении к ней лимфоцитов иммунизированного донора или пораженного опухолью организма.

Возникновение приобретенного И. п. обусловлено существованием специфических опухолевых антигенов, которые относятся к пяти основным группам. Первая группа объединяет специфические антигены вирусных опухолей, контролируемые геномом (см.) вируса. Эти антигены существенно различаются по составу и природе в разных классах онкогенных вирусов (см.) — папова-вирусов и аденовирусов, онкорнавирусов и вирусов группы герпеса. Опухолевые клетки, трансформированные папова- и аденовирусами, имеют вирусиндуцированные антигены, локализующиеся в ядре и на клеточной мембране. Некоторые из мембранных специфических опухолевых антигенов способны индуцировать сильный И. п., не позволяющий опухоли привиться на сингенных иммунизированных реципиентах и даже подавляющий возникновение опухолей у зараженных тем же вирусом животных.

В клетках, трансформированных онкорнавирусами, специфические опухолевые антигены в основном представлены структурными компонентами вируса — белками или гликопротеидами,— которые синтезируются обычно и в тех опухолях, в которых нет продукции полных вирусных частиц. Кроме структурных компонентов вируса, опухоли, индуцируемые онкорнавирусами, могут содержать не входящие в состав вирусных частиц антигены, локализующиеся на поверхности клетки. Существенной особенностью вирусиндуцированных антигенов является их идентичность во всех тех опухолях, которые вызваны одним определенным типом вируса, независимо от гистол, строения опухоли или вида животного.

Вторую группу опухолевых антигенов составляют антигены опухолей, индуцированных 'хим. канцерогенами. Антигены опухолей, вызванных одним и тем же хим. канцерогеном, у идентичных по генотипу животных и в одинаковых условиях отличаются своей иммунологической специфичностью. В некоторых случаях в вызванных канцерогенами опухолях удается обнаружить перекрестно-реагирующие антигены, однако в этих случаях они являются менее характерными и встречаются наряду с индивидуально-специфическими антигенами. Природа и механизм возникновения антигенов второй группы не изучены. Эти антигены могут индуцировать трансплантационный иммунитет, однако лишь к той опухоли, клетки к-рой использовались для иммунизации.

Третья группа антигенов объединяет специфические опухолевые антигены, являющиеся обычными изоантигенами, имеющимися у нормальных животных некоторых инбредных линий или у определенного процента особей в гетерогенной популяции. Антигены этой группы проявляют себя как специфические опухолевые в тех линиях (или особях), у которых они не синтезируются в нормальных условиях, а появляются в опухолевых клетках лишь в результате канцерогенеза. Эти антигены встречаются в вирусных, индуцированных канцерогенами, и спонтанных опухолях. Примером образования специфических опухолевых антигенов третьей группы является синтез антигена, серологически сходного с антигеном группы крови А, в опухолевых клетках пациентов с группой крови В или 0. Другим примером может служить TL (thymus— leukemiа) - антиген мышиных лейкозов, который является нормальным органоспецифическим изо антигеном тимоцитов у некоторых линий мышей, но у мышей других линий обнаруживается лишь при спонтанном или индуцированном лейкозе.

В четвертую группу антигенов входят опухолево-эмбриональные антигены. Характерная особенность этих антигенов — их присутствие в нормальных тканях на эмбриональной стадии развития или в раннем постнатальном периоде. Во взрослом организме их синтез резко снижается, но при образовании опухоли вновь возрастает. Ввиду отсутствия или очень низкого уровня опухолево-эмбриональных антигенов во взрослом организме иммунол, толерантность к ним отсутствует или легко преодолима. При появлении эмбриональных антигенов в опухолевых клетках в достаточных для иммуногенеза количествах они могут индуцировать образование антител или иммунных лимфоцитов и, следовательно, выступать в роли специфических опухолевых антигенов. Эмбриональные антигены были обнаружены в вирусных, вызванных хим. канцерогенами, и спонтанных опухолях.

Специфические опухолевые антигены, характеризующие спонтанные опухоли неизвестной этиологии, составляют самую обширную — пятую группу опухолевых антигенов. К ним в основном относятся специфические антигены опухолей человека. Эти антигены выявляются и изучаются с помощью цитотоксической реакции иммунных лимфоцитов, взятых у больного с опухолью, на клетки его собственной или аналогичной опухоли, культивируемые in vitro. Специфические опухолевые антигены, выявляемые в этих условиях, сходны или идентичны в опухолях определенного гистогенеза. Возможно, что часть антигенов этой группы относится к опухолево-эмбриональным антигенам. Спонтанные опухоли у животных вызывают лишь очень слабый И. п.

Т. о., в большинстве опухолей имеются специфические антигены того или иного типа, способные индуцировать иммунол, ответ организма. Некоторые из них могут не только вызвать иммунный ответ организма, но и существенно повысить резистентность как к индукции опухоли, так и к ее трансплантации. Особенно эффективны в этом отношении антигены первой и второй групп. Случаи спонтанного рассасывания опухоли сопровождаются сильным иммунол, ответом на специфические антигены, что также указывает на значительную роль иммунной системы в деструкции опухоли. Однако И. п. не носит абсолютного характера; при введении даже высоко-иммунным животным больших доз опухолевых клеток у большинства из них образуются опухоли, приводящие организм к гибели. Экспериментально изучены главные механизмы, позволяющие клеткам опухоли преодолевать конфликт с иммунол, системой организма. К ним относится недостаточная иммунол, компетентность взрослого организма, к-рая может быть причиной беспрепятственного роста опухолевых клеток. Искусственное подавление иммунной системы организма путем облучения, тимэктомии, действия иммунодепрессантов или антилимфоцитарной сыворотки существенно способствует появлению спонтанных опухолей (в некоторых системах), индукции опухолей с помощью онкогенных вирусов или хим. канцерогенов. Сами Онкогенные вирусы и многие хим. канцерогены также обладают иммунодепрессивным действием. С этим механизмом хорошо согласуется тот факт, что наибольший процент онкол, заболеваний приходится на пожилой возраст, когда иммунная система ослаблена, а также резкое возрастание процента новообразований у больных с врожденными дефектами иммунной системы или систематически получающих иммунодепрессанты. Обследование онкол, больных показало, что у многих из них нарушена система комплемента, ощущается недостаток Б-лимфоцитов — предшественников плазмоцитов (антителопродуцирующих клеток), а также Т-лимфоцитов — предшественников иммунных лимфоцитов, снижена активность макрофагов и других элементов ретикулоэндотелиальной системы (см. Иммунитет).

Определяющая роль в отторжении организмом опухолевых клеток принадлежит иммунным Т-лимфоцитам. Однако специфические опухолевые антигены, как правило, индуцируют как образование иммунных лимфоцитов, так и антител, и их соотношение может иметь важное значение при развитии опухоли. Антитела к антигенам клеточной мембраны, прореагировав с ними в присутствии комплемента, могут оказать цитотоксический эффект на опухолевую клетку. Антитела могут препятствовать отторжению опухоли; в этом случае они блокируют те детерминанты антигенов, против которых направлены специфические рецепторы иммунных лимфоцитов (так наз. эффект ускорения роста опухоли антителами). Эффект ускорения четко продемонстрирован для трансплантационных антигенов опухолей в аллогенной системе. Несомненно, что он может играть роль и в специфическом И. п. В роли блокирующих факторов для действия иммунных лимфоцитов могут выступать и сами опухолевые антигены, если они, являясь компонентами клеточной мембраны, циркулируют также в растворимой форме в крови. Предполагают, что растворимые опухолевые антигены, присутствуя в комплексе с соответствующими антителами, оказывают блокирующий эффект на иммунные лимфоциты, соединяясь с их специфическими рецепторами на наружной клеточной мембране. Т. о., гуморальный иммунитет к опухолевым антигенам может помогать опухоли преодолеть И. п. При других условиях антитела способны подавлять рост опухолевых клеток, как это имеет место при экспериментальных лейкозах.

Специфические опухолевые антигены спонтанных опухолей и некоторые вирусиндуцированные антигены вызывают слабый иммунол, ответ организма или не индуцируют его совсем. Слабая иммуногенность таких антигенов может быть связана с полной или частичной толерантностью к ним организма — носителя опухоли. Напр., природный канцерогенез у мышей и кур тесно связан с присутствием в их организмах онкорнавирусов лейкозно-саркоматозного комплекса и семейства вирусов рака молочных желез (у мышей). Геном этих вирусов интегрирован с геномом клеток и передается вертикальным путем, т. е. от родителей потомству через гаметы. В спонтанных или индуцированных опухолях вирусный геном присутствует в активной форме, контролируя синтез вирусиндуцированных антигенов. В нормальных тканях в эмбриональный период развития наблюдается активация некоторых вирусных генов и синтез соответствующих антигенов. Вследствие этого организм не распознает вирусиндуцированные антигены как чужеродные и становится к ним полностью или частично толерантным. При этих условиях иммунитет к специфическим антигенам не может быть достаточно напряженным и не подавляет рост опухолевых клеток. Сходная картина наблюдается при передаче вируса рака молочных желез мышей с молоком.

При наличии И. п. опухоль может стать иммуиорезистентной и не реагировать на присутствие антител или иммунных лимфоцитов. Механизмы такой резистентности весьма разнообразны. Одним из них является иммуноселекция, благодаря к-рой происходит отбор опухолевых клеток, содержащих наименьшее количество специфических антигенов, что позволяет им развиваться вопреки иммунной реакции организма. Другой механизм связан с исчезновением опухолевых антигенов клеточной мембраны после их контакта с антителами. Это явление получило название антигенной модуляции и наблюдается не со всеми мембранными антигенами.

Опухолевые антигены клеточной мембраны могут присутствовать в скрытой форме, образуя комплекс с клеточными компонентами, закрывающими антигенные детерминанты и препятствующими взаимодействию их с антителами или иммунными лимфоцитами. Т. о. создается иммунорезистентность опухолевых клеток, к-рая может быть устранена обработкой клеток in vitro нейраминидазой, трипсином и др.

Механизмы и особенности И. п. изучены гл. обр. на экспериментальных моделях, однако многие из них носят, по-видимому, общебиол. характер и могут иметь место не только у животных, но и у человека. В некоторых опухолях человека найдены специфические антигены той или иной группы; показана способность некоторых из этих антигенов индуцировать появление в организме — носителе опухоли антител и иммунных лимфоцитов; обнаружены блокирующие факторы для иммунных лимфоцитов; найдены разнообразные нарушения иммунол, компетентности у онкол, больных. При лимфоме Беркитта, возникновение к-рой тесно связано с присутствием в клетках вируса Эпстайна—Барра, принадлежащего к группе герпеса, у больных наблюдается типичный иммунол, ответ на вирусные и вирусиндуцированные антигены. Четко выраженный И. п. в этом случае, возможно, способствует успешной химиотерапии этой опухоли. Не все специфические антигены, найденные в опухолях человека, вызывают И. п.: так, обнаруженные в опухолях человека специфические для них липополисахаридные антигены не ведут к образованию антител в организме больных.

Описанные особенности И. п. позволяют наметить различные подходы к иммунотерапии опухолей. Ввиду разнообразия путей, ведущих к усилению И. п. в организме, пораженном опухолью, иммунотерапию подразделяют на четыре основных типа: активную, пассивную, адоптивную и неспецифическую.

Активная иммунотерапия направлена в основном на создание таких условий, при которых собственная иммунная система организма становится способной распознать специфические опухолевые антигены и активно бороться против опухолевых клеток. Обычные схемы активной иммунотерапии состоят из многократных инъекций ауто- или аллогенных облученных или убитых опухолевых клеток, экстракта или гомогената из них или очищенного опухолевого антигена. В экспериментальной онкологии методы активной иммунотерапии дают хорошие результаты для вирусиндуцированных опухолей и многих вызванных хим. канцерогенами опухолей. Особенно эффективны эти методы как профилактические меры, препятствующие появлению опухолей или их росту при трансплантации. В клин, онкологии еще не найдены методы активной иммунотерапии, вызывающие напряженный и стойкий иммунитет у больных к опухолевым клеткам; наблюдаемое иногда улучшение состояния больных носит временный характер.

Пассивная иммунотерапия включает способы увеличения гуморального иммунитета путем введения цитотоксических антител к опухолевым антигенам. Источником таких антител могут быть аллогенные или гетерогенные антисыворотки к специфическим опухолевым антигенам. Эффективность их применения ограничена в основном опухолями, обладающими большим количеством и высокой плотностью антигенов на клеточной мембране. Наиболее интересными в пассивной иммунотерапии представляются методы увеличения цитотоксического эффекта антител. Для этой цели очищенные иммуноглобулины, содержащие антитела к опухолевым антигенам, конъюгируются с токсичными для клеток веществами (радиоактивные изотопы, бактериальные токсины, хим. ингибиторы метаболизма и т. д.). В этом случае антитела, которые сами по себе не способны лизировать клетку, разрушают ее с помощью конъюгированных агентов. В клин, онкологии пассивная иммунотерапия практически не используется.

Адоптивная (воспринятая) иммунотерапия, в отличие от пассивной, позволяет увеличить иммунитет клеточного типа путем введения в организм иммунных к опухолевым антигенам лимфоцитов, взятых от донора, иммунизированного опухолевым материалом реципиента. Ввиду того что клеточный иммунитет играет основную роль в И. п., положительный эффект, получаемый при адоптивной иммунотерапии, значительно выше, чем при пассивной. Однако алло- или гетерогенные сенсибилизированные лимфоциты индуцируют иммунный ответ реципиента на антигены тканевой совместимости (см. Несовместимость иммунологическая) и, следовательно, не могут быть использованы для продолжительного лечения. Кроме того, среди донорских лимфоцитов могут присутствовать клетки, которые через нек-рое время после введения реципиенту начнут реагировать на нормальные антигены его тканей и вызовут губительную для организма реакцию «трансплантат против хозяина». Чтобы избежать подобных осложнений, иммунные лимфоциты предварительно подвергают облучению, а реципиенту вводят иммуно-депрессанты, подавляющие его собственную иммунную систему. В клинике адоптивная иммунотерапия используется крайне редко из-за отсутствия постоянного источника иммунных лимфоцитов, не содержащих сильных антигенов тканевой совместимости. Значительный интерес вызывает изучение индукции клеточного иммунитета фактором, выделенным из бесклеточного материала иммунных лимфоцитов («фактор переноса»). Этот фактор не обладает антигенными свойствами, но может индуцировать клеточный иммунитет в здоровом организме к тем антигенам, к к-рым были получены иммунные лимфоциты — доноры «фактора переноса».

В клинике сравнительно часто используется неспецифическая иммунотерапия. Методы этого вида терапии многообразны; большинство из них направлено на создание условий, при которых происходит неспецифическая активация всей иммунол, системы организма. Самым распространенным является стимуляция резистентности путем инъекций убитых или аттенуированных бацилл Кальметта — Герена. Эти бациллы, обладая сильной иммуногенностью, активируют все механизмы иммунитета, но гл. обр. клеточные. Клинический эффект неспецифической иммунотерапии изучается.

См. также Опухоли, иммунология.

Библиография: Говалло В. И. Иммунитет к трансплантатам и опухолям, Киев, 1977; Грунтенко Е. В. Иммунитет и возникновение злокачественных опухолей, Новосибирск, 1977, библиогр.; Зильбер Л. А. и Абелев Г. И. Вирусология и иммунология рака, М., 1962, библиогр.; Иммунолюминесценция в медицине, под ред. E. Н. Левиной, с. 184, М., 1977; Clinical immunobiology, ed. by F. H. Bach a. R. A. Good, N. Y.— L., 1972; Conference on immunology of carcinogenesis, Washington, 1972; D e i с h-m a n G. I. Immunological aspects of carcinogenesis by deoxyribonucleic acid tumor viruses, Advanc, cancer res., ed. by G. Klein a. S. Weinhouse, v. 12, P. 101, N. Y.—L., 1969, bibliogr.; Hell-strom K. E. a. Hellstrom I. Cellular immunity against tumor antigens, ibid., p. 167; Immunobiology of the tumor-host relationship, ed. by R. T. Smith, a. M. Landy, N. Y., 1975; Lam on E. W. The immune response to virally determined tumor associated antigens, Biochim. biophys. Acta (Amst.), v. 355, p. 149, 1974, bibliogr.; Tumor associated embryonic antigens, Copenhagen, 1974, bibliogr.

Г. И. Абелев.

xn--90aw5c.xn--c1avg

Противоопухолевый иммунитет

Помимо внутриклеточных механизмов защиты от малигнизации конкретных клеток организма, существуют и надклеточные. в частности, иммунитет.

До середины XX века термин иммунитет означал резистентность организма по отношению к возбудителям инфекционных заболеваний (микробы, вирусы, простейшие).

Полвека назад термин приобрел более широкое значение, обозначив активную реакцию, направленную на элиминацию из организма любой генетически чужеродной субстанции («чужие» клетки, ткани, органы), которая носит общее название «антиген».

В основе иммунитета лежит распознавание «своего» и «чужого» и вытеснение «чужого» с помощью специальных механизмов, охраняющих постоянство внутренней среды организма (гомеостаза).

Считается, что иммунная система осуществляет четыре основных вида иммунной защиты: антибактериальный иммунитет (в том числе антивирусный и противогрибковый), иммунитет против паразитов (простейших и гельминтов), отторжение чужеродного трансплантанта и противоопухолевый иммунитет.

Общие сведения о иммунной системе

Иммунная или лимфоидная система представлена центральными и периферическими лимфоидными органами общей массой 1-2,5 кг. К центральным относят тимус (вилочковую железу) и костный мозг. В центральных органах популяции лимфоцитов «обучаются» и дифференцируются (созревают) до стадии функционально активных клеток.

Так, поступаемые в тимус стволовые клетки под воздействием тимусных гормонов дифференцируются и, приобретая определенный маркер, становятся Т-лимфоцитами. костный мозг является центральным органом гемопоэза и центральным органом иммунной системы, где происходит дифференцировка В-лимфоцитов.

К периферическим (вторичным) органам относят миндалины, селезенку, лимфатические узлы, аппендикулярный отросток, лимфоидные структуры пищеварительного тракта (пейеровы бляшки).

Они «несут ответственность» за определенные регионы, через которые антигены поступают в организм. В этих органах лимфоциты контактируют с антигеном, именно здесь развертывается каскад иммунных реакций при взаимодействии клеток иммунной системы.

Так, в селезенке формируются иммунные реакции на антигены, поступающие через кровь; в лимфатических узлах «запускается» иммунный каскад на антигены, проникающие через кожу и слизистые в лимфу; пейеровы бляшки и миндалины формируют ответ на антигены, проникающие из внешней среды. Лимфоидные клетки представлены также в коже, в дыхательном и урогенитальном трактах.

Клетки, участвующие в иммунитете

Большинство вовлекаемых в иммунитет клеток происходят из предшественников в костном мозге и постоянно циркулируют в крови, при необходимости проникают и задерживаются в тканях.

Родоначальником этих клеток являются самоподдерживающиеся плюрипотентные стволовые клетки, которые в постнатальном периоде обнаруживаются только в костном мозге, а также в периферической крови, где встречаются очень редко (1 на 100000 ядерных клеток). Процесс дифференцировки стволовой клетки представлен на рисунке 3.25.

Рис. 3.25. Гемопоэтическая система и происхождение иммунокомпетентных клеток [Плейфэр Дж. 2000].

Все клетки, реализующие иммунный ответ (врожденный и приобретенный) происходят из плюрипотентной стволовой клетки (ПСК). ПСК (прекурсор, stem-клетка) локализуется в костном мозге и дает начало всем росткам иммунопоэза и кроветворения. Из плюрипотентной стволовой клетки образуются лимфоидные стволовые клетки (ЛСК), которые в тимусе дифференцируются в Т-лимфоциты и постоянно циркулируют в организме.

Другая часть популяции ЛСК без «органов-посредников» дифференцируется в В-пимфоциты непосредственно в костном мозге. Они являются предшественниками антителообразующих плазматических клеток, которые редко обнаруживаются в крови (в основном в селезенке, лимфоузлах).

Всего у человека около 1012 лимфоцитов, часть из них является долгоживущими клетками иммунологической памяти. Лимфоциты постоянно перемещаются по кровотоку и лимфотоку, что обеспечивает их контакт с любым антигеном, попадающим в организм.

Из ПСК образуются также миелоидные стволовые клетки (МСК) — предшественники всех клеток нелимфоидной линии.

МСК дает начало мегакариоциту (МК):

- клетке-предшественнице тромбоцитов, эритроидной родоначальной клетке (ЭРК) - предшественнику эритроцитов и гранулоцитарно-макрофагальным клеткам (ГМ) - общему колониеобразующему предшественнику для гранулоцитов (общий термин для нейтрофилов. эозинофилов, базофилов) и моноцитов (проникая в ткани, они созревает в макрофаг).

Пролиферация и направление дифференцировки стволовых клеток в иммунокомпетентные и гемопоэтические зависит от взаимодействия с соседними клетками и от баланса цитокинов. которые продуцируются стромой костного мозга (некоторые из них были открыты гематологами и получили название колониестимулирующие факторы (КСФ)).

Эритроидные родоначальные клетки стимулируются к дифференцировке в основном эритропоэтином — гликопротеиновым гормоном, который вырабатывается в почках при гипоксии. Это классический пример обратной отрицательной связи в организме, когда потребность в кислороде компенсируется возросшим количеством кислородонесущих эритроцитов.

Дифференцировке и пролиферация Т-лимфоцитов регулируется многочисленными гормонами тимуса. Выявление механизмов регуляции и дифференцировки клеток гемопоэза позволило создать соответствующие фармакологические препараты, которые широко применяются в клинике.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

medbe.ru

Механизмы противоопухолевого иммунитета

Иммунная система организма представляет собой совокупность всех лимфоидных органов и клеток, среди которых выделяют четыре основных типа иммунокомпетентных клеток: Т- и В-лимфоциты, NK-клетки (естественные киллеры) и макрофаги. В процессе дифференцировки полипотентные стволовые клетки в костном мозге превращаются в лимфоидные стволовые клетки, дающие начало предшественникам Т- и В-клеток, из которых и развиваются популяции двух типов лимфоцитов.

Большая часть лимфоидных клеток, поступая из костного мозга в тимус, дифференцируется под влиянием гормоноподобных факторов тимуса в зрелые Т-клетки. Лимфоидные клетки, предшественники В-лимфоцитов, проходят дифференцировку иным, пока еще не вполне уточненным, по тимуснезависимым путем (вероятнее всего, в костном мозге). В ответ на антигенный стимул В-лимфоциты синтезируют антитела и иммуноглобулины и окончательно дифференцируются в плазматические клетки.

Процентное содержание Т- и В-лимфоцитов следующее: в тимусе — 100 и 0: в лимфе грудного протока — 85 и 15; в крови — 70 и 19; в лимфатических узлах — 65 и 21; селезенке — 35 и 42: в костном мозге — 0 и 15.

Считают, что тимусзависимые (Т) лимфоциты обеспечивают реакции клеточного иммунитета, а тимуснезависимые (В) лимфоциты ответственны за гуморальный иммунитет. Эти две системы взаимодействуют между собой при естественных иммунных ответах. В процессе дифференцировки Т- и В-лимфоциты приобретают мембранные фенотипические рецепторы, которые выявляются с помощью различных маркеров.

В настоящее время открыты субпопуляции Т- и В-лимфоцитов. Среди Т-лимфоцитов выделяют Т1-клетки, сравнительно незрелые, короткоживущие, нерециркулирующие, мигрирующие преимущественно в селезенку, и Т2-клетки, более зрелые, долго-живущие, мигрирующие преимущественно в лимфатические узлы и составляющие рециркулирующий пул лимфоцитов периферической крови и лимфы. По функциональной активности различают Т-хелперы, Т-эффекторы-киллеры и Т-супрессоры. Эти функции выполняют различные субпопуляции лимфоцитов. В-лимфоциты разделяют на субклассы в зависимости от наличия на их поверхности СЗ- и Fc-рецепторов, а также иммуноглобулиновых рецепторов.

Сравнительно недавно обнаружены В-супрессоры. В последнее время внимание иммунологов привлек особый класс иммунокомпетентных клеток, который тоже осуществляет киллерную функцию, но, по-видимому, не относится ни к В-, ни к Т-популяции лимфоцитов. Эти клетки, названные впоследствии естественными клетками-убийцами (Natural killer cells, или NK-клетки), были впервые описаны Herberman (1975). Одним из стимуляторов NK-клеток является интерферон.

Существуют также клетки-киллеры, обладающие антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксической реакцией на клетки-мишени, так называемые К-клетки. Описаны лимфоциты, не несущие маркеров ни В-, ни Т-клеток (0-лимфоциты), а также лимфоциты, несущие и те, и другие маркеры.

Сенсибилизированные антигеном Т-лимфоциты-хелперы действуют на В-лимфоциты, способствуя их дифференцировке в плазматические клетки, продуцирующие иммуноглобулины (IgA, IgG, IgM, IgE, IgD).

Установлено, что опухолевый антиген может прямо взаимодействовать с четырьмя основными типами клеток: макрофагами, К-клетками, Т- и В-лимфоцитами. Действие макрофагов и NK-клеток — наиболее древняя система естественной неспецифической резистентности организма. Эффект макрофагов, Т- и В-лимфоцитов взаимообусловлен. Макрофаги перерабатывают опухолевый антиген, который лишь после этого способен сенсибилизировать лимфоцит. В процессе взаимодействия антигенов и сенсибилизированных лимфоцитов последние выделяют лимфокины.

Среди 25 известных лимфокинов P. Di Saia, W. Creasman (1984) выделяют следующие медиаторы клеточного иммунитета: 1. Интерферон, который блокирует репликацию вирусов и обладает противоопухолевой активностью. 2. Цитотоксический фактор, направленный на уничтожение чужеродных клеток. 3. Ингибитор клеточного роста, препятствующий пролиферации. 4. Ингибитор макрофагов, депрессирующий их активность. 5. Активатор лимфоцитов, 6. Фактор переноса, содержащийся в экстрактах донорских лейкоцитов. 7. Фактор некроза опухоли. 8. Иитерлейкип-1 — фактор, активирующий лимфоциты. 9. Интерлейкин-2 — фактор роста Т-лимфоцитов (в последние годы выявлена его высокая активность при иммунотерапии некоторых злокачественных опухолей).

Специфичность иммунологической функции регулируется долгоживущими лимфоцитами (клетки памяти). Полагают, что клетки памяти принимают участие в регуляции клеточного и гуморального иммунитета. Как иммунодепрессия, так и избыточная иммуностимуляция могут вызвать потерю иммунологического контроля над раковыми клетками.

Макрофаги сами по себе не обладают ни высокой специфичностью, ни памятью лимфоцитов. Однако при взаимодействии сенсибилизированных лимфоцитов с макрофагами создается цитотоксическая популяция макрофагов, способная распознавать раковые клетки и убивать их.

Опухолевые клетки, помимо макрофагов и антител, атакуются и тремя видами клеток-киллеров. Один из этих видов, К-клетки, может осуществлять лизис раковых клеток только после того, как последние окружаются специфическими антителами. NК-клетки, в отличие от Т-киллеров, оказывают неснецифическое деструктивное действие на клетки-мишени без предварительной сенсибилизации. Сенсибилизированные Т-лимфоциты киллеры, по-видимому, играют основную роль в противоопухолевом клеточном иммунитете.

Сканирующая электронная микроскопия клеток периферической крови, х 20000: В — В-лимфоциты: Int. — промежуточные формы; Т — Т-лимфоциты; М — макрофаги Еще сложнее представляется вопрос о роли антител в кооперированном иммунном ответе организма на возникающую и прогрессирующую опухоль. В одних случаях антитела, возникшие в ответ на связанный с опухолью антиген, принимают участие в общем иммунологическом феномене отторжения опухоли.

Однако в других ситуациях они могут вызывать толерантность раковых клеток к цитотоксическому действию сенсибилизированных лимфоцитов. Антитела или комплексы антиген — антитело могут выступать как факторы усиления опухолевого роста, окружая опухолевые клетки покрытием, защищающим от лимфоцитов-киллеров (блокирующий фактор).

Я.В. Бохман

medbe.ru

Иммунология — иммунитет — инфекция - Противоопухолевый иммунитет

Выдвинутая почти полвека назад вирусогенетическая теория онкогенеза Л. А. Зильбера (1955) получила экспериментальное подтверждение и признание во всем мире. Более того, выделена группа онковирусов. Показана существенная роль иммунной системы в противоопухолевой защите. Впервые предположение о наличии механизмов, ограничивающих рост недифференцированных клеток, высказал П. Эрлих, основываясь на положении, что мембраны злокачественных клеток должны быть изменены и представляться организму как чужеродные антигены. П. Эрлих пошел далее, указав, что в организме должна быть система, ограничивающая или предотвращающая пролиферацию опухолевых клеток. Это положение в последующем получило подтверждение благодаря исследованиям в области иммунологии и изучению роли иммунной системы в патогенезе заболевания.

Со времени открытия явления мутаций клеток было установлено, что одноклеточный организм в процессе своего размножения с определенной периодичностью дает мутантные клетки. Чем больше количество клеток, составляющих организм, тем выше частота мутаций. Как расплата за многоклеточность, в человеческом организме, состоящем из множества клеток, мутанты образуются каждое мгновение. Причем в основном мутантные клетки — это раковые клетки. Задолго до открытий, сформировавших современную иммунологию, было понятно, что в организме должна быть система, осуществляющая сохранение генетического гомеостаза. И в большей степени против постоянно образующихся мутантов, и в меньшей — против чужеродных антигенов, поступающих извне. Ф. Бернет (1964) отвел ведущую роль в этом иммунной системе.

Выдающееся заключение в последующем получило как экспериментальное, так и клиническое подтверждение. Так, у неонатально тимэктомированных мышей удается легко индуцировать опухолевый рост. У детей с врожденной гипо - или аплазией тимуса частота развития злокачественных новообразований во много раз превышает частоту опухолей у детей с нормальной функцией иммунной системы.

Анализ последствий успешной трансплантации почек показал, что применение иммунодепрессивной терапии в целях предотвращения отторжения сопровождается значительным ростом риска возникновения опухолей.

С определенным допущением опухолевую клетку по отношению к хозяину можно сравнить с паразитом, но имеющую ряд дополнительных защитных механизмов, к которым относятся слабая антигенность, множественные перекрестные реакции с антигенами хозяина, выделение растворимых антигенов, иммуносупрессия, образование иммунных комплексов и антигенная изменчивость. Спонтанные опухоли в отличие от паразитов индивидуальны и уникальны, опухоль лишена чувства самосохранения, заставляющего хорошо адаптировавшихся паразитов не подвергать опасности жизнь хозяина. Злокачественная опухоль чаще развивается в позднем возрасте, когда организм не в состоянии существенно повлиять на развитие иммунной защиты.

Взгляд на противоопухолевой иммунитет в последние годы меняется. Первоначально полагали, что Т-клеточный надзор отторгает опухоль по принципу отторжения трансплантата. Все больше приходит на смену этой теории взгляд, что естественный и адаптивный иммунитет защищают против опухолей, как это происходит, например, при внедрении болезнетворных микроорганизмов. В этих случаях иммунная система на опухолевые антигены образует специфические гуморальные и клеточные факторы. Но в связи с существенными особенностями опухолевых антигенов реакция иммунной системы в некоторых случаях может оказаться неэффективной.

Для опухолей характерными особенностями антигенного состава являются антигенное упрощение и антигенное усложнение. Под первым понимают утрату некоторых антигенных свойств, характерных для дифференцированных клеток данного органа. Антигенное усложнение — это приобретение новых антигенных свойств. Опухолевые антигены относят к пяти основным группам: вирусиндуцирован-ные, канцерогениндуцированные, раково-эмбриональные, опухолевоспецифические, трансплантационные и специфические опухолевые антигены. Установлено, что у мышей химические канцерогены (например, метилхолантрен, бензпирен и др.) вызывают развитие опухолей, каждая из которых имеет уникальные идиотипические антигены. В отличие от них опухоли, вызванные вирусами (например полиома), несут вирусные антигены — «опухолеассоциированные трансплантационные антигены». У человека лишь 3 ДНК-вируса тесно связаны с опухолями: вирус Эпштейна-Барр, вызывающий лимфому Беркитта, герпесвирус 8 типа, вызывающий саркому Капоши и вирус папилломы.

Вирусиндуцированные антигены представлены структурными компонентами вирусов, а также новыми антигенами, продуцируемыми самой клеткой вследствие изменения ее генома. Геном вируса, встраиваясь в геном клетки, индуцирует синтез белков и гликопротеидов, чужеродных для организма и воспринимающихся иммунной системой как антигены. Вирусиндуцированные антигены могут быть внутриклеточными и недоступными специфическим факторам иммунитета, могут входить в состав клеточных мембран или экскретироваться клеткой вместе с продуктами жизнедеятельности и попадать в кровяное русло и циркулировать в организме. Мембранным вирусиндуцированным антигенам принадлежит ведущая роль в формировании иммунного ответа, обусловливавшего уничтожение опухолевой клетки клеточными факторами иммунитета. Характерной особенностью антигенов, индуцированных вирусами, является их идентичность во всех опухолях, вызванных одним и тем же вирусом, независимо от гистогенеза органа или ткани, в которой возник опухолевый рост. Антигены опухолей, вызванные вирусами в форме провируса, обладают низкой антигенностью и в большинстве случаев индуцируют частичную или полную иммунологическую толерантность.

Канцерогениндуцированные антигены отличаются иммунологической специфичностью и характерны для каждого канцерогена. Индуцированные одним канцерогеном, они различны у разных индивидуумов, а у одного индивидуума различны в опухолях, отличающихся по гистогенезу. Поэтому каждая индуцируемая канцерогеном опухоль имеет характерные для нее антигены.

Третья группа антигенов опухолей — раково-эмбриональные антигены. Они присутствовали в нормальных тканях на эмбриональном и раннем постнатальном периоде. Дифференцировка клеток органов и тканей сопровождается утратой этих антигенов, так как клетки перестают их синтезировать. Однако в опухолях, для которых характерен низкий уровень дифференцировки, синтез эмбриональных антигенов возобновляется, в связи с чем они и получили название раково-эмбриональных. Для опухолей желудочно-кишечного тракта и органов, развивающихся из желудочно-кишечного тракта эмбриона, характерны раково-эмбриональный антиген а-фетопротеин, фетальный сульфогликопротеин. Так как синтез эмбриональных антигенов после рождения практически прекращается, толерантность к ним отсутствует и их появление на опухолевых клетках индуцирует иммунный ответ.

В некоторых случаях выделяют группу опухолево-специфических трансплантационных антигенов. Эти антигены играют роль в отторжении опухолей, то есть расположены поверхностно и индуцируют клеточный иммунный ответ. Опухолево-специфические трансплантационные антигены различны во всех опухолях, индуцированных химическими канцерогенами, и идентичны в опухолях, индуцированных одним и тем же вирусом. Таким образом, разнообразные опухолево-специфические трансплантационные антигены, выявляемые в опухолях, можно отнести к вирус - и канцерогениндуцированным антигенам. Эти антигены определяют отличие одной опухоли от другой и могут относиться к специфическим опухолевым антигенам.

Кроме перечисленных антигенных особенностей, опухоли обладают и другими, специфичными для каждой, антигенны-ми отличиями. Эти отличия объединяют в наиболее обширную группу — специфические опухолевые антигены. Они идентичны в опухолях определенного гистогенеза и обладают слабой иммуногенностью. В процессе опухолевого роста происходит своеобразная селекция опухолевых клеток, то есть отбор клеток, содержащих наименьшее количество специфических антигенов, а также с наименьшими антигенными свойствами. Такие опухолевые клетки наименее иммуногенны, а, следовательно, не элиминируются иммунной системой и дают опухолевый рост.

В некоторых случаях к опухолевым антигенам формируется иммунологическая толерантность. Во-первых, это относится к опухолям, вызванным провирусами, попавшими в организм с половыми клетками, а во-вторых, шикая иммуногенность опухолевых антигенов и малое их количество на начальных этапах развития могут сопровождаться индуцированием супрессорной иммунологической толерантности. Когда опухоль достигает достаточно больших размеров, к супрессорной толерантности присоединяется и индукция клонально-дефицитной иммунологической толерантности. Кроме того, сами онковирусы и канцерогены являются иммунодепрессантами, ослабляя функционирование иммунокомпетентных клеток против опухолей.

Способствует росту опухоли антигенная модуляция, или исчезновение опухолевых антигенов с клеточной мембраны после их взаимодействия с антителами. Взаимодействие опухолевых антигенов со специфическими антигенами сопровождается их слущиванием с клеточной мембраны — эндоцитозом. В присутствии антител эти антигены не экспрессируются на опухолевой клетке, однако способность их к синтезу сохраняется. При этом появляются новые, ранее не существовавшие антигены.

Впервые антигенная модуляция была обнаружена у инфузорий. Их обработка антителами против антигенов-жгутиков сопровождалась утратой жгутиков. В дальнейшем появлялись жгутики, но с уже новыми антигенными свойствами. Антигенная модуляция удается в эксперименте, но не по отношению ко всем опухолевым антигенам. Однако такое явление может играть весьма существенную роль в неэффективности нормально функционирующей иммунной системы.

Опухолевые антигены могут индуцировать иммунный ответ и способствовать уничтожению опухолевых клеток гуморальными и клеточными факторами иммунитета, если они расположены поверхностно в мембране опухолевой клетки. Лишь в этом случае иммунологические факторы способны их распознать.

В некоторых случаях опухолевые антигены образуют комплекс со структурными компонентами клеточной мембраны так, что их антигенные детерминанты закрыты клеточными компонентами. В результате не происходит распознавания чужеродных антигенов и не индуцируется иммунный ответ. Если же такие комплексные антигены образуются в процессе развивающейся опухоли, то это приведет к селекции опухолевых клеток, способных к неопластическому процессу, поскольку образовавшиеся иммунологические факторы не способны обнаружить антигенные детерминанты и оказать эффективное действие.

Элиминацию опухолевых антигенов осуществляют и клеточные, и гуморальные факторы иммунной системы. Однако их роль в этом неоднозначна. Ведущее значение отводится системе клеточного иммунитета, в то время как специфические гуморальные факторы при определенных условиях оказывают протективный эффект по отношению опухолей, способствуя их росту. Такое явление носит название иммунологического усиления.

Изучение системы клеточного иммунитета и ее роли в патогенезе заболеваний позволило отвести одно из ведущих мест в противоопухолевом иммунитете натуральным киллерам. Эти иммунокомпетентные клетки не обладают специфичностью и не требуют антигензависимой дифференцировки для осуществления цитотоксической функции. То есть натуральные киллеры, обнаружив злокачественную клетку, способны сразу оказать цитотоксическое действие. Причем один натуральный киллер может лизировать несколько опухолевых клеток.

Активированные макрофаги и NK-клетки могут сдерживать рост опухоли in vitro (цитостаз) или разрушать ее клетки (цитолиз). Поскольку не доказано, что макрофаги и NK-клетки способны распознавать опухоли per se, остается предположить, что эта активность является общей ростконтролирующей функцией. Как показали опыты на животных, при интенсивной стимуляции макрофаги выделяют фактор некроза опухоли, который разрушает некоторые опухоли in vivo, но вызывает побочные эффекты — потерю массы тела и др. ФНО действует в синергизме с интерфероном. ИФ-у необходим для активации макрофагов и NK-клеток. Активность NK-клеток значительно возрастает под влиянием интерферона а и р, а также интерлейкина-2.

Ряд опухолевых клеток имеют способность активировать комплемент по альтернативному пути. Эти механизмы играют роль в устойчивости бестимусных мышей к спонтанному образованию опухолей.

Опухолевые клетки, несущие мембранные опухолевые антигены, индуцируют и образование иммунных Т-кил-леров, которые после антигензависимой дифференцировки приобретают способность к специфической цитотоксично-сти, рестриктированной по HLA-антигенам I класса. Причем в антигензависимой дифференцировке Т-киллеров эффект усиления дают Т-лимфоциты-амплификаторы, распознающие антиген в комплексе с антигенами гистосовместимости II класса. Киллеры не только способны самостоятельно разрушать опухолевые клетки, взаимодействуя с мембранными опухолевыми антигенами, но и активируют макрофаги специфическим вооружающим или армирующим фактором.

Макрофаги способны повреждать клетки-мишени в клеточно-опосредованных реакциях иммунитета. Установлена неспецифическая и специфическая цитотоксичность макрофагов. Неспецифическая, или естественная цитотоксичность не связана со специфическим распознаванием антигена, она обусловлена рецепторами макрофагов к мембранным моно-, ди - и олигосахарам злокачественных клеток. Цитотоксический эффект проявляется по установлении тесного контакта макрофагов с клеткой-мишенью, что дополняет переплетение цитоплазматических отростков обеих клеток. Цитотоксичность реализуется посредством фактора фосфолипидной природы, который разрушает клеточную мембрану. Кроме того, реализация цитотоксического эффекта не исключает активации системы комплемента по альтернативному пути. Важная роль в механизме цитотоксичности принадлежит пероксидазам, супероксиду кислорода, лизоциму, протеазам и гидролазам.

Фактору некроза опухолей придается ведущая роль как в противоопухолевом иммунитете, так и в выполнении макрофагами важнейшей функции — иммунологическом надзоре за генетическим постоянством клеток организма. Наряду со специфическими факторами иммунитета макрофаги удаляют из организма поврежденные, состарившиеся клетки, а также мутированные, в том числе и злокачественные.

Под влиянием иммунных киллеров макрофаги приобретают специфическую цитотоксичность. Механизм этого явления состоит в том, что лимфокин Т-киллеров (армирующий фактор) придает макрофагам способность локально взаимодействовать с опухолевой клеткой и разрушать ее мембрану. По специфичности цитотоксичность таких макрофагов не уступает иммунным киллерам, но в отличие от цитотоксических Т-лимфоцитов, макрофаги медленнее разрушают клеточную мембрану. Макрофаг при осуществлении специфической цитотоксичности может находиться в непосредственном контакте с клеткой-мишенью, а может быть и достаточно удаленным. В этом случае в сторону клетки-мишени формируется цитоплазматическое выпячивание (филоподия), которое локально фиксируется. При этом происходит разрушение опухолевой клетки. Помимо цитотоксических факторов, секретируемых макрофагами, предполагается, что под влиянием армирующего фактора макрофаги не только приобретают специфическую направленность, но и цитотоксический фактор лимфоцитарного происхождения, который и разрушает мембрану злокачественной клетки.

Гуморальные факторы иммунитета играют неравнозначную роль в противоопухолевом иммунитете. Во-первых, антитела могут вызвать антигенную модуляцию опухолей, то есть слущивание антигенов и их эндоцитоз и появление антигенов с новыми свойствами. Во-вторых, в силу особенностей опухолевых антигенов, а именно их низкой плотности на клеточной мембране, не все классы иммуноглобулинов играют роль как противоопухолевые факторы. Например, они могут способствовать росту опухоли, то есть оказывают эффект иммунологического усиления. Иммунологическое усиление, связанное с IgG, обусловлено тем, что связывание антигенных детерминант опухолевых антигенов не сопровождается активацией системы комплемента.

В силу низкой плотности антигенов клеточной мембраны опухолей между Fc-фрагментами иммуноглобулинов не достигается критического расстояния, что является необходимым условием для активации первого компонента системы комплемента. В результате опухолевая клетка остается жизнеспособной. Экранированные же антигенные детерминанты не распознаются иммунными киллерами и NK-клетками. Если же с опухолевыми антигенами, а именно с их антигенными детерминантами, взаимодействует IgM, то комплемент-зависимый цитолиз возникает. Это связано с тем, что для активации системы комплемента достаточно одной молекулы IgM. Специфическая структура IgM такова, что между Fc-фрагментами субъединиц существует расстояние, необходимое для связывания первого компонента системы комплемента при образовании иммунного комплекса. Для этого, однако, необходимо, чтобы как минимум 2 субъединицы IgM связались с антигенными детерминантами. Такм образом, IgM выполняет функцию, направленную против опухолей. Следует, однако, учитывать, что концентрация IgM значителнго ниже, чем IgG, кроме того, основное количество IgM находится только в крови, поскольку он не проникает через сосудистую стенку.

Несмотря на то, что в большинстве случаев IgG является протективным по отношению, к опухолям, существует механизм элиминации клеток, где IgG играют существенную роль. Этот механизм реализуется с помощью К-клеток (лимфоцитов и макрофагов), которые проявляют свою цитотоксичность против антигенов, покрытых IgG.

Иммунологическое усиление, сопровождающееся ростом опухоли, не исчерпывается только экранирующим эффектом IgG. Существуют и другие гуморальные факторы, также способствующие иммунологическому усилению. Эти факторы называются блокирующими факторами сыворотки. К ним относят циркулирующие опухолевые антигены и циркулирующие иммунные комплексы, в состав которых они входят как опухолевые антигены. Взаимодействие циркулирующих опухолевых антигенов и иммунных комплексов с антигенраспознающими рецепторами иммунных киллеров нейтрализует последних Они теряют способность обнаружить опухолевые клетки, а следовательно, и установить необходимый контакт для осуществления цитотоксической функции.

С другой стороны, циркулирующие иммунные комплексы (в их составе опухолевые антигены) способны, подобно IgG, экранировать мембранные опухолевые антигены.

Опухолевые клетки, экранированные IgG, недоступны для иммунных и натуральных киллеров, поскольку они не могут обнаружить чужеродные антигенные детерминанты. Однако в этом случае цитотоксический противоопухолевый иммунитет способны реализовать К-клетки. К ним относятся макрофаги и лимфоциты, не несущие маркеров, характерных для Т-и В-лимфоцитов, и способные к зависимой от антител цитотоксичности. Связываясь своими Fc-рецепторами с Fc-фрагмеитом иммуноглобулинов, покрывающих опухолевую) клетку, К-клетки осуществляют цитотоксическую функцию.

Антитела эффективнее действуют против свободных клеток (лейкозы, метастазирующие опухоли), чем против солидных опухолей. Антитела могут содействовать росту опухоли (эффект усиления), возможно, за счет формирования комплексов с растворимыми антигенами и блокады опосредованной Т-клетками цитотоксичности.

Как показывают экспериментальные исследования, антительный ответ более эффективен, чем активированные макрофаги, для защиты от химических канцерогенов.

www.toxoid.ru

Противоопухолевый иммунитет

Помимо внутриклеточных механизмов защиты от малигнизации конкретных клеток организма, существуют и надклеточные. в частности, иммунитет.

До середины XX века термин иммунитет означал резистентность организма по отношению к возбудителям инфекционных заболеваний (микробы, вирусы, простейшие).

Полвека назад термин приобрел более широкое значение, обозначив активную реакцию, направленную на элиминацию из организма любой генетически чужеродной субстанции («чужие» клетки, ткани, органы), которая носит общее название «антиген».

В основе иммунитета лежит распознавание «своего» и «чужого» и вытеснение «чужого» с помощью специальных механизмов, охраняющих постоянство внутренней среды организма (гомеостаза).

Считается, что иммунная система осуществляет четыре основных вида иммунной защиты: антибактериальный иммунитет (в том числе антивирусный и противогрибковый), иммунитет против паразитов (простейших и гельминтов), отторжение чужеродного трансплантанта и противоопухолевый иммунитет.

Общие сведения о иммунной системе

Иммунная или лимфоидная система представлена центральными и периферическими лимфоидными органами общей массой 1-2,5 кг. К центральным относят тимус (вилочковую железу) и костный мозг. В центральных органах популяции лимфоцитов «обучаются» и дифференцируются (созревают) до стадии функционально активных клеток.

Так, поступаемые в тимус стволовые клетки под воздействием тимусных гормонов дифференцируются и, приобретая определенный маркер, становятся Т-лимфоцитами. костный мозг является центральным органом гемопоэза и центральным органом иммунной системы, где происходит дифференцировка В-лимфоцитов.

К периферическим (вторичным) органам относят миндалины, селезенку, лимфатические узлы, аппендикулярный отросток, лимфоидные структуры пищеварительного тракта (пейеровы бляшки).

Они «несут ответственность» за определенные регионы, через которые антигены поступают в организм. В этих органах лимфоциты контактируют с антигеном, именно здесь развертывается каскад иммунных реакций при взаимодействии клеток иммунной системы.

Так, в селезенке формируются иммунные реакции на антигены, поступающие через кровь; в лимфатических узлах «запускается» иммунный каскад на антигены, проникающие через кожу и слизистые в лимфу; пейеровы бляшки и миндалины формируют ответ на антигены, проникающие из внешней среды. Лимфоидные клетки представлены также в коже, в дыхательном и урогенитальном трактах.

Клетки, участвующие в иммунитете

Большинство вовлекаемых в иммунитет клеток происходят из предшественников в костном мозге и постоянно циркулируют в крови, при необходимости проникают и задерживаются в тканях.

Родоначальником этих клеток являются самоподдерживающиеся плюрипотентные стволовые клетки, которые в постнатальном периоде обнаруживаются только в костном мозге, а также в периферической крови, где встречаются очень редко (1 на 100000 ядерных клеток). Процесс дифференцировки стволовой клетки представлен на рисунке 3.25.

Рис. 3.25. Гемопоэтическая система и происхождение иммунокомпетентных клеток [Плейфэр Дж. 2000].

Все клетки, реализующие иммунный ответ (врожденный и приобретенный) происходят из плюрипотентной стволовой клетки (ПСК). ПСК (прекурсор, stem-клетка) локализуется в костном мозге и дает начало всем росткам иммунопоэза и кроветворения. Из плюрипотентной стволовой клетки образуются лимфоидные стволовые клетки (ЛСК), которые в тимусе дифференцируются в Т-лимфоциты и постоянно циркулируют в организме.

Другая часть популяции ЛСК без «органов-посредников» дифференцируется в В-пимфоциты непосредственно в костном мозге. Они являются предшественниками антителообразующих плазматических клеток, которые редко обнаруживаются в крови (в основном в селезенке, лимфоузлах).

Всего у человека около 1012 лимфоцитов, часть из них является долгоживущими клетками иммунологической памяти. Лимфоциты постоянно перемещаются по кровотоку и лимфотоку, что обеспечивает их контакт с любым антигеном, попадающим в организм.

Из ПСК образуются также миелоидные стволовые клетки (МСК) — предшественники всех клеток нелимфоидной линии.

МСК дает начало мегакариоциту (МК):

- клетке-предшественнице тромбоцитов, эритроидной родоначальной клетке (ЭРК) - предшественнику эритроцитов и гранулоцитарно-макрофагальным клеткам (ГМ) - общему колониеобразующему предшественнику для гранулоцитов (общий термин для нейтрофилов. эозинофилов, базофилов) и моноцитов (проникая в ткани, они созревает в макрофаг).

Пролиферация и направление дифференцировки стволовых клеток в иммунокомпетентные и гемопоэтические зависит от взаимодействия с соседними клетками и от баланса цитокинов. которые продуцируются стромой костного мозга (некоторые из них были открыты гематологами и получили название колониестимулирующие факторы (КСФ)).

Эритроидные родоначальные клетки стимулируются к дифференцировке в основном эритропоэтином — гликопротеиновым гормоном, который вырабатывается в почках при гипоксии. Это классический пример обратной отрицательной связи в организме, когда потребность в кислороде компенсируется возросшим количеством кислородонесущих эритроцитов.

Дифференцировке и пролиферация Т-лимфоцитов регулируется многочисленными гормонами тимуса. Выявление механизмов регуляции и дифференцировки клеток гемопоэза позволило создать соответствующие фармакологические препараты, которые широко применяются в клинике.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

medbe.ru

Эффекторные механизмы противоопухолевого иммунитета

До недавнего времени большую часть информации, касающейся противоопухолевых иммунных механизмов и их способности разрушать опухолевые клетки, получали в экспериментах с перевиваемыми опухолями животных или в экспериментах in vitro. Существует достаточно свидетельств того, чтобы предполагать, что и у человека важную роль во взаимоотношении между организмом и опухолью играют адаптивные или врожденные иммунные ответы.

Таблица 19.4. Эффекторные механизмы противоопухолевого иммунитета

Эффекторный механизм Комментарий
Антитела и В-клетки (лизис, опосредованный комплементом, опсонизация) Роль в противоопухолевом иммунитете недостаточно изучена
Т-клетки (цитолиз, апоптоз) Решающее значение в отторжении опухолей, индуцированных вирусами или химическими веществами
NK-клетки (цитолиз, АЗКЦ, апоптоз) Клетки опухоли, не экспрессирующие ни одной из аллелей МНС I класса, эффективно отторгаются NK-клетками
ЛАК-клетки (цитолиз, апоптоз) Противоопухолевые реакции при некоторых видах рака у человека развиваются вслед за адоптивным переносом ЛАК
Макрофаги и нейтрофилы (цитостаз, цитолиз, фагоцитоз) Могут активироваться бактериальными продуктами и разрушать клетки опухоли или подавлять их рост
Цитокины (апоптоз, привлечение клеток, участвующих в воспалении) Подавления роста можно добиться при адоптивном переносе опухолевых клеток с определенными цитокинами (например, ГМ-КСФ)
Иммунные эффекторные механизмы, потенциально способные разрушать опухоли in vitro, приведены в табл. 19.4. Обычно разрушение опухолевых клеток этими механизмами более эффективно, когда она диспергирована (т.е. опухолевые клетки-мишени разъединены и находятся в суспензии), а не представляет собой плотное образование. Это, вероятно, связано с тем, что иммунной системе легче справиться с диспергированными клетками.

В-клеточные ответы на опухоли

Было показано, что в присутствии комплемента антитела и IgM, и IgG разрушают опухолевые клетки in vitro. Некоторые исследования, проведенные на мышах, показали, что при лейкозе и лимфоме противоопухолевые антитела в присутствии комплемента эффективно уничтожают опухолевые клетки и в организме, а также уменьшают количество метастазов при некоторых опухолях. Другие исследования in vivo и in vitro, однако, показали, что те же антитела в присутствии комплемента неэффективны в уничтожении клеток тех же опухолей, если последние представляют собой плотные образования.

Разрушение опухолевых клеток путем опсонизации и фагоцитоза

Разрушение опухолевых клеток фагоцитирующими клетками было показано in vitro, но только в присутствии противоопухолевой иммунной сыворотки и комплемента. Значение этого открытия для организма пока неизвестно.

Опосредованная антителами утрата опухолевыми клетками адгезионных свойств

Оказалось, что для метастазирования определенных опухолей необходима адгезия клеток опухоли друг к другу и окружающим тканям. Антитела, направленные против поверхности опухолевых клеток, могут влиять на адгезионные свойства опухолевых клеток. Значение этого механизма для организма также пока неизвестно.

Клеточно-опосредованные реакции: прямое разрушение опухолевых клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами

Разрушение опухолевых клеток in vitro специфичными иммунными Т-лимфоцитами было продемонстрировано бесчисленное количество раз как для суспензии клеток, так и для плотных образований при различных опухолях. Более того, многие опыты с экспериментальными животными (преимущественно мышами) достаточно четко показали, что цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) с противоопухолевой специфичностью отвечают за разрушение опухолей, вызванных вирусами, in vivo. Хотя СD4+-Т-клетки-хелперы участвуют в индукции и регуляции функции цитотоксических Т-клеток, разрушение опухолевых клеток достигается с помощью CD8+-ЦТЛ, специфичных к поверхностным антигенам опухолевой клетки.

Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность

Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (АЗКЦ) включает: 1) прикрепление опухольспецифичных антител к поверхности опухолевых клеток; 2) взаимодействие с различными клетками (такими как гранулоциты и макрофаги), обладающими рецепторами для Fc-фрагментов антител, прикрепленных к опухолевой клетке; 3) разрушение опухолевых клеток веществами, высвобождаемыми из тех клеток, которые несут рецепторы для Fc-фрагмента антитела. Значимость этого механизма для разрушения опухолевых клеток в организме до сих пор неизвестна

Разрушение опухоли натуральными киллерами, Т-клетками/натуральными киллерами и лимфокинактивированными киллерами

Натуральные киллеры (NK) являются отдельной субпопуляцией лимфоцитов, которые без предварительной сенсибилизации или МНС-рестрикции могут убивать определенные опухолевые клетки. Клетки опухоли, не способные экспрессировать по крайней мере одну из молекул МНС I класса, являются мишенями для NK-клеток. Эти клетки могут лизировать различные клетки-мишени, такие как клетки, инфицированные вирусом, клетки, покрытые антителами, недифференцированные клетки и клетки некоторых опухолей.

Натуральные киллеры обладают рецепторами для Fc-фрагмента IgG (CD16) и могут участвовать в АЗКЦ. Как и активированные макрофаги, NK-клетки секретируют фактор некроза опухоли a (TNFa), который вызывает кровоизлияние и некроз опухоли. Однако точный механизм, с помощью которого NK-клетки распознают и убивают клетки опухоли, до сих пор неясен. Недавно были получены свидетельства, указывающие на то, что NK/T-клетки составляют особую популяцию клеток естественного иммунитета, важную для элиминации опухоли из организма.

Лимфокинактивированные киллеры (ЛАК) являются опухольспецифичными клетками, полученными от пациента. Клетки культивируют in vitro в присутствии IL-2, а затем адоптивно переносят обратно в организм больного. Лимфокинактивированные киллеры представлены гетерогенной популяцией лимфоцитов, в которую входят NK-клетки. Однако их активность не может быть связана исключительно с NK-клетками, поскольку они способны убивать опухолевые клетки in vitro, даже если NK-клетки их не убивают.

Хотя естественная биологическая функция ЛАК до сих пор не очень ясна, в настоящее время они тестируются на предмет эффективности в процессе иммунотерапии людей, больных раком. Существуют современные подходы, касающиеся использования Т-клеток, выделенных из опухоли, выращенных и активированных в присутствии IL-2. Было показано, что эти лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, обладают выраженной специфичностью.

Разрушение опухолевых клеток активированными макрофагами и нейтрофилами

Макрофаги и неитрофилы обычно не цитотоксичны по отношению к клетокам опухолей in vitro. Но если они активированы in vitro бактериальными продуктами, то могут обеспечивать селективный цитостаз или цитолиз злокачественных клеток. Макрофаги могут также становиться высокоцитотоксическими (рис. 19.1 и 19.2), если они активированы цитокинами, что наиболее заметно при использовании IFNy, вырабатываемого популяцией активированных Т-лимфоцитов, которые сами по себе не являются цитотоксическими.

Рис. 19.1. На фотографии, сделанной с помощью сканирующего электронного микроскопа, виден макрофаг с нитевидными отростками, протянувшимися к поверхности трех клеток меланомы (х4500) (с любезного разрешения К. L. Erickson, School of Medicine, University of California, Davis; воспроизводится с разрешения Lippincott/Harper & Row)

Эти СD4+-Т-клетки являются опухольспецифичными: они секретируют IFNy после активации опухолевыми антигенами. Другие цитокины, высвобождаемые такими Т-лимфоцитами, активированными антигеном, привлекают макрофаги к участку нахождения антигена. Помимо этого IFNy также предотвращает миграцию макрофагов от антигена. Механизм активации макрофагов Т-клетками специфичен по отношению к опухолевому антигену и приводит к разрушению опухолевых клеток подобно механизму, действующему при реакциях гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) при отторжении аллотрансплантата или уничтожении микроорганизмов: антигенспецифичные Т-клетки активируются антигеном и высвобождают цитокины, которые привлекают и активируют макрофаги.

Рис. 19.2. «Поцелуй смерти». Электронная микрофотография, демонстрирующая место контакта между активированным макрофагом (слева) и клеткой меланомы после 18 ч совместного культивирования. Этот контакт приводит к цитолизу опухолевой клетки-мишени Между двумя клетками обнаруживается хлопьевидный материал; с клеточными мембранами макрофагальных выступов связана плотная пластинка; в этих проекциях также видны микротрубочки (х26000) (с любезного разрешения К. L. Erickson, School of Medicine, University of California, Davis; воспроизводится с разрешения Lippincott/Harper & Row)

Такие активированные макрофаги цитотоксичны по отношению к микроорганизмам, опухолевым и даже «своим» клеткам, расположенным вблизи активированных макрофагов. Повреждающее и разрушающее действие активированных макрофагов обусловлено несколькими высвобождаемыми ими продуктами, наиболее активными из которых являются лизосомальные ферменты и TNFa.

Появляется все больше свидетельств того, что активированные макрофаги разрушают опухолевые клетки in vitro. Например, резистентность к опухоли может быть нарушена при специфическом удалении макрофагов. Кроме того, при увеличенном количестве активированных макрофагов отмечается повышенная сопротивляемость к опухолям.

Наконец, активированные макрофаги часто обнаруживаются в месте регресса опухоли. Однако взаимоотношения между опухолью и связанными с нею макрофагами достаточно сложны. С одной стороны, макрофаги способны и действительно убивают опухолевые клетки. С другой — макрофаги и опухолевые клетки способны, что было доказано, продуцировать поддерживающие друг друга факторы роста, что приводит почти к симбиотическим взаимоотношениям. Таким образом, изменения хрупкого баланса между макрофагами и опухолевыми клетками может коренным образом повлиять на судьбу опухоли.

Цитокины

Как указывалось ранее, цитокины могут обладать вспомогательными функциями, которые усиливают иммунные эффекторные механизмы противоопухолевого иммунитета. Важно отметить, что в зависимости от того, какие цитокины продуцируются, эффекторные иммунные механизмы либо стимулируются, либо подавляются. Соответственно, результатом может быть или стимуляция, или подавление роста предраковых или раковых клеток механизмами приобретенного и/или врожденного иммунитета. Некоторые опухолевые клетки вырабатывают цитокины, являющиеся их ростовыми факторами (аутокринная стимуляция), и реагируют на них, что обеспечивает эффект усиления роста опухоли. Таким же образом продукция TGFp некоторыми опухолевыми клетками усиливает рост опухоли, что связано с ангиогенной активностью этого цитокина.

Цитокины, такие как TNF и IFNy, обладают противоопухолевым действием, поскольку помимо выполнения других функций они способствуют увеличению количества молекул МНС I и II классов на некоторых опухолевых клетках. Уменьшение экспрессии МНС-детерминант позволяет опухолевым клеткам избегать действия цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток. Увеличение числа молекул МНС цитокинами, таким образом, способствует усилению клеточно-опосредованных эффекторных механизмов. Эффект длительного повышения уровня определенных цитокинов изучался путем трансфекции опухолевых клеток генами цитокинов. Трансфекция генов, кодирующих цитокины IL-1, IL-7 и IFNy, с последующим адоптивным переносом таких клеток мышам с опухолями оказывала выраженное подавляющее действие на рост опухоли.

Ограничение эффективности иммунного ответа на опухоли

Не возникает сомнения, что против опухоли может быть вызван иммунный ответ. Почему же тогда, несмотря на иммунный ответ, опухоль продолжает расти? Для этого могут быть задействованы несколько возможных механизмов, как по отдельности, так и в сочетании друг с другом. Как показано в табл. 19.5, факторы, связанные как с опухолью, так и с организмом, могут влиять на способность опухолевых клеток избегать разрушения иммунной системой. Среди факторов, относящихся к опухоли, есть факторы, связанные с изменением чувствительности к иммунному воздействию, варьирующиеся от отсутствия антигенного эпитопа до устойчивости опухолевых клеток к туморицидному эффекторному действию. Избежать иммунного разрушения опухоли также помогает ее низкая иммуногенность.

В данном случае список возможных действующих механизмов опять возглавляет отсутствие антигенного эпитопа. В неспособность опухолевых клеток вызывать иммунные ответы вносят свой вклад и несколько других механизмов, включая отсутствие экспрессии костимулирующих молекул на клетках опухоли, а также сбрасывание (шеддинг) опухолевых антигенов с последующей индукцией толерантности. Наконец, решающее значение в предотвращении или разрешении иммунной деструкции опухолевых клеток имеет окружающая строма. В определенных условиях строма является местом образования паракринных стимуляторных петель, которые вызывают быстрый злокачественный рост и таким образом препятствуют иммунной деструкции.

Таблица 19.5. Механизмы, с помощью которых опухоль избегает иммунного разрушения

Механизм Условие действия
Связанный с опухолью

Неспособность опухоли стать подходящей мишенью

Отсутствие антигенного эпитопа (опухолевого антигена)

Отсутствие молекулы МНС I класса

Нарушение процессирования антигена в опухолевых клетках

Антигенная модуляция

Антигенная маскировка опухоли

Устойчивость опухолевых клеток к туморицидному эффекторному воздействию Неспособность опухоли индуцировать эффективный иммунный ответ

Отсутствие антигенного эпитопа

Сниженная экспрессия МНС или опухолевого антигена на клетках опухоли

Отсутствие кости мул ирующе го сигнала

Выработка опухолью ингибиторных субстанций (например, цитокинов)

Сбрасывание (шеддинг) опухолевого антигена и индукция толерантности

Индукция опухолью дефектов проведения сигнала в Т-клетках

Связанный с организмом

Неспособность организма отвечать на антигенную опухоль

Угнетение иммунитета или иммунодефицит, вызванный апоптозом, дефектом проведения сигнала в Т-клетках в результате действия канцерогена (физического, химического), инфекции или старения

Недостаточность презентации опухолевых антигенов АПК организма

Неспособность эффекторных механизмов организма воздействовать на опухоль (например из-за стромального барьера)

Обусловленная иммунодоминантными антигенами родительских клеток неспособность организма уничтожать варианты опухолевых клеток

Связанные с организмом механизмы, помогающие опухоли избежать иммунного разрушения, также представлены в табл. 19.5. Подавление иммунитета, недостаточность презентации опухолевых антигенов АПК и неспособность эффекторных механизмов организма воздействовать на опухоль из-за стромального барьера или ее возможного привилегированного местоположения могут способствовать тому, что опухоль уклонится от иммунного ответа. Наконец, опыты показали, что экспрессия иммунодоминантного опухолевого антигена имеет тенденцию предотвращать сенсибилизацию к другим опухолевым антигенам, таким образом прекращая иммунную атаку на разновидности опухолевых клеток.

Неспецифическое подавление со стороны опухолевых клеток также может позволять опухолям избегать иммунного разрушения. Некоторые виды опухолей синтезируют различные соединения, такие как простагландины, которые угнетающе действуют на многие звенья иммунитета. Однако роль этого механизма до сих пор неясна.

Наконец, иммунный ответ и его различные компоненты имеют конечную способность к эффективному разрушению опухоли (и кстати, проникших микроорганизмов). Поэтому если иммунизация может приводить к эффективной защите против летальной при других условиях дозы опухолевых клеток, то этот способ неэффективен, когда доза опухолевых клеток существенно больше. Развитие опухоли в организме с сохранным иммунитетом в условиях наличия иммунного ответа может быть связано с быстрым увеличением опухолевой массы, которое превышает возможности усиления иммунного ответа до тех пор, пока не подавляет все виды иммунного ответа.

Иммунодиагностика

Иммунодиагностику опухолей проводят для двух самостоятельных целей: 1) иммунологического выявления антигенов, специфичных для опухолевых клеток; 2) определения иммунного ответа организма на опухоль. Иммунодиагностика основывается на иммунологической перекрестной реактивности. Иммунологические методы можно использовать для определения опухолевых антигенов и других маркеров в тех случаях, когда у разных больных с одним и тем же типом опухоли опухолевые антигены имеют существенное сходство.

Наличие иммунологической перекрестной реактивности предполагает, что антитела или лимфоциты больных с одним и тем же типом опухоли будут реагировать с опухолевыми антигенами вне зависимости от индивидуальных особенностей больного, у которого они были получены. Однако несмотря то что мониторирование уровня опухолевого маркера успешно используется у больных с целью раннего выявления рецидива опухоли после лечения, пока не найдено каких-либо онкологических маркеров, обладающих несомненной специфичностью или чувствительностью, что позволило бы использовать их для ранней диагностики онкологических заболеваний или массового обследования с целью их обнаружения.

В цитоплазме и на поверхности опухолевых клеток могут присутствовать или секретироваться вещества, которые по своей природе и/или количеству отличаются от веществ, находящихся на нормальных клетках. Поскольку опухолевые маркеры обычно обладают слабой антигенностью, то такие различия, качественные или количественные, обычно выявляются с помощью ксеногенных антител, получаемых у животных. Применение мышиных моноклональных антител существенно увеличило специфичность иммунодиагностики опухолевых клеток человека и продуктов их жизнедеятельности. Моноклональные антитела в настоящее время начинают использоваться не только для выявления антигенов и веществ, связанных с присутствием опухолевых клеток; они также оказались эффективны для получения изображения опухолей и определения их локализации.

Введение опухольспецифичных антител, меченных радиоактивным веществом (радиоиммуноконъюгаты), онкологическим больным позволяет с помощью компьютерной томографии получать изображение опухолей. Этот метод позволяет выявлять как небольшие метастазы, так и первичные опухоли. Некоторые из наиболее часто используемых и надежных иммунодиагностических методов выявления опухолей описаны далее.

Выявление миеломных белков, вырабатываемых опухолями из плазматических клеток

Опухоли, происходящие из плазматических клеток, выявляются в связи с наличием необычно высокой концентрации моноклональных иммуноглобулинов определенного изотипа в сыворотке крови или по присутствию легких цепей этих иммуноглобулинов в моче (белки Бене-Джонса). От концентрации миеломных белков в крови или моче зависит размер опухоли. Соответственно, эффективность и длительность лечения опухолей определяют с учетом этих данных

Определение а-фетопротеина

Альфа-фетопротеин (аФП) является основным белком, вырабатываемым клетками печени плода и обнаруживаемым в сыворотке крови плода. После рождения уровень аФП падает приблизительно до 20 нг/мл. Он поднимается у больных раком печени (гепатома), при эмбриональном раке яичка или яичника, а также при незлокачественных заболеваниях печени (цирроз или гепатит). Концентрация аФП в сыворотке на уровне 500 — 1 000 нг/мл обычно указывает на присутствие опухоли, вырабатывающей аФП. Поэтому благодаря мониторингу уровня аФП можно получать данные о развитии или регрессе опухоли.

Раковоэмбриональный антиген

Раковоэмбриональным антигеном (РЭА) называют гликопротеин, обычно вырабатываемый клетками, выстилающими ЖКТ, особенно ободочную кишку. При озлокачествлении клеток их полярность может меняться таким образом, что РЭА высвобождается в кровь, а не в ободочную кишку. Концентрация РЭА в крови, превышающая 2,5 нг/мл, обычно указывает на наличие рака, а мониторинг уровня РЭА помогает определить наличие роста или регресса опухоли. Однако и в данном случае повышенные уровни содержания РЭА в крови могут быть обусловлены не злокачественными заболеваниями, а например, циррозом печени и воспалительными заболеваниями ЖКТ и легких.

Определение простатоспецифичного антигена

Простатоспецифичный антиген (ПСА) является гликопротеином, расположенным в эпителиальных клетках протоков простаты. В низких концентрациях он может обнаруживаться в сыворотке крови здорового мужчины. Его содержание в крови в концентрации, превышающей 8—10 нг/мл, указывает на наличие рака простаты. Для подтверждения диагноза необходимы дополнительные тесты, поскольку простатит и доброкачественная гипертрофия простаты также могут приводить к высвобождению ПСА, поступающего из эпителия простаты в кровоток. Этот тест особенно полезен при мониторинге: значительное увеличение или уменьшение концентрации ПСА в сыворотке крови соответствует увеличению или уменьшению размера опухоли.

Опухолевый антиген 122

Иммунодиагностическое определение содержания в сыворотке опухолевого антигена 125 (СА-125) является важным инструментом в диагностике и мониторинге процесса лечения рака яичника. Уровень СА-125 в крови также повышается при воспалительных заболеваниях брюшины.

Другие маркеры

Моноклональные антитела В72.3 являются маркером для распознавания всех типов рака у человека (панкарциномный антиген). Этот реагент используется для выявления локализации опухоли, обнаружения скрытых мест ее расположения. Другие маркеры, связанные со злокачественными новообразованиями, такие как ферменты и гормоны, также можно обнаружить иммунологическими методами. Качественные и количественные методы определения всех опухолевых маркеров имеют значение при мониторинге размера опухоли и определении эффекта терапии.

Иммунопрофилактика опухолей

Предполагается, что иммунизация против онкогенных вирусов обеспечит профилактику поражения вирусами и, соответственно, развития опухоли, вызываемой вирусом. Действительно, этот подход оказался успешным для защиты цыплят от болезни Марека и обеспечил достаточный уровень защиты против лейкоза и саркомы кошек, что было достигнуто путем иммунизации кошек соответствующими онкогенными вирусами. Как указано ранее, для иммунизации против самой опухоли необходимо, чтобы она обладала специфическими опухолевыми антигенами и чтобы эти антигены обладали перекрестной реактивностью с любой из приготовленных вакцин.

Существуют тысячи публикаций об эффективной иммунизации против перевиваемых опухолей у животных; при этом в качестве иммуногенов использовались:

1) сублетальные дозы живых опухолевых клеток; 2) опухолевые клетки, репликация которых блокирована; 3) опухолевые клетки с химически или ферментативно модифицированными поверхностными мембранами; 4) экстракты антигенов, взятые с поверхности опухолевых клеток (как немодифицированных, так химически модифицирован ных).

Несмотря на сообщения об успехах в защите экспериментальных животных от перевиваемых опухолей, эффективность иммунопрофилактики для защиты человека и животных от спонтанно возникающих опухолей еще изучена недостаточно хорошо. Отсутствие полноценных исследований в этой области связано с необходимостью получения соответствующих иммуногенов и опасностью индукции выработки иммунологических элементов, способных в действительности усилить метастазирование и оказаться разрушительными для организма.

Иммунотерапия

Леонардо да Винчи (1452—1519) писал, что крайняя неудача — это когда теория опережает опыт. К сожалению, эта фраза исключительно метко характеризует современное состояние иммунотерапии рака. Предпринимались бесчисленные попытки лечения рака у животных и людей иммунологическими методами. Хотя в литературе появляется все больше сообщений об успешной иммунотерапии рака у человека, к настоящему времени она не доказала свою эффективность в лечении опухолей и при ее применении в качестве единственного метода лечения, и при сочетании ее с другими формами терапии, такими как химиотерапия, радиотерапия или хирургическое вмешательство.

В настоящее время применяется широкий спектр методов экспериментальной иммунотерапии опухолей (рис. 19.3). Опухольспецифичные моноклональные антитела (например, анти-СО20 для лечения определенных лимфом; анти-НЕR2/ ген-1 для лечения некоторых больных раком молочной железы или яичников) могут опосредовать цитолиз либо путем привлечения Fc-рецепторов NK-клеток (АЗКЦ), либо путем активации комплемента. В настоящее время проводятся опыты по иммунотерапии опухолей, в которых токсины, например рицин, или радиоактивные изотопы, прикрепленные к опухольспецифичным антителам, доставляются непосредственно к опухолевым клеткам для прямого киллинга.

Рис. 19.3. Современные стратегии экспериментальной иммунотерапии: Аг - антиген, МоАт - моноклональное антитело

Насколько эти иммунотоксины окажутся эффективными в лечении опухолей, еще предстоит установить. Ксеногенные антитела (например, мышиные моноклональные антитела к опухолевым клеткам человека) были созданы с помощью молекулярной инженерии при использовании технологии рекомбинантных ДНК, что позволяет придать их константным областям свойства константных областей иммуноглобулинов человека. Их также исследуют как возможные средства для иммунотерапии.

В настоящее время исследуют и биспецифические антитела, сконструированные для того, чтобы обеспечивать контакт иммунных эффекторных клеток с клетками опухоли, одновременно стимулируя цитотоксическую активность эффекторных клеток. В качестве примера можно привести антитела, распознающие уникальные опухолевые антигены, и Fc-рецепторы к IgG (CD16) для активации NK-клеток. Таким же образом исследуют конструкции из биспецифических антител, содержащие и Fab-фрагменты, специфичные к опухолевым антигенам, и CD3.

Относительно новым подходом является создание рекомбинантных белков, состоящих из противоопухолевых антител и цитокинов (иммуноцитокины). Такие слитые белки предназначены для сосредоточения иммунных эффекторных функций, опосредованных цитокинами, в месте расположения опухоли. Некоторые методы направлены на стимуляцию или поддержание функции опухольспецифичных ЦТЛ. Специфичные к опухолевым антигенам ЦТЛ могут быть созданы, если придать опухолевым клеткам черты иммунных, вызвав экспрессию либо костимулирующих молекул, таких как CD80/CD86, либо цитокинов. Высокоэффективным методом стимулирования опухольспецифичных ЦТЛ является презентация пептидов опухолевых антигенов молекулами МНС I класса на дендритных клетках.

Высокоэффективные АПК обычно экспрессируют большое количество костимулирующих молекул на поверхности клетки, увеличивая таким образом способность презентировать опухолевые антигены эффекторным Т-клеткам. Дендритные клетки или непосредственно нагружаются пептидами, или обеспечивается их контакт с лизатами опухолевых клеток, белками опухоли, или проводится трансфекция кДНК, полученной из опухоли, в векторе, обеспечивающем ее экспрессию. Далее дендритные клетки адоптивно переносятся в организм, пораженный опухолью, где, как рассчитывают, они активируют цитотоксические Т-клетки к разрушению клеток опухоли.

Для активной вакцинации опухолевыми антигенами, молекулярные характеристики которых установлены, были разработаны рекомбинантные вакцины, в которых использован вирус вакцины оспы, Listeria или вирусоподобные частицы. Также проводились исследования в отношении активной иммунизации путем введения генно-инженерной конструкции на основе безоболочечной плазмидной ДНК (ДНК-вакцины) с целью получения уникального опухолевого антигена, кодируемого и экспрессируемого мышечными клетками. В некоторых исследованиях также используется введение генов, кодирующих цитокины (например, ГМ-КСФ, IL-2, IL-12), для улучшения презентации опухолевого антигена дендритными клетками в месте инъекции.

В области иммунотерапии предпринимались попытки лечения злокачественных опухолей человека и животных путем усиления специфического противоопухолевого иммунитета при использовании неспецифических активаторов иммунного ответа. В частности, в ряде случаев успешно использовалась стимуляция макрофагов бациллами Кальметта — Герена (БЦЖ) или Corinebacterium parvum. Одним из примеров является применение БЦЖ для лечения больных резидуальным поверхностным раком мочевого пузыря; после хирургического вмешательства терапией выбора стали повторные инстилляции живых штаммов Mycobacteria в мочевой пузырь с помощью катетера.

В настоящее время ведутся исследования воздействия на регресс опухоли разных цитокинов, таких как IFNa, IFN(3 и IFNy, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-12, TNF, как по одиночке, так и в сочетаниях. Пока эти исследования в основном не привели к каким-либо выводам. Клиническое использование при лечении рака ЛАК и лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (ЛИО), также дало неоднозначные результаты. Лимфокинактивируемые киллеры продуцируются in vitro при культивации собственных лимфоцитов периферической крови пациента в среде с IL-2.

В ряде случаев сообщалось о кардинальном улучшении после реинфузии этих клеток пациенту. Имеется подтвержденное сообщение об успехе применения ЛИО, адоптивно перенесенных больному меланомой. Такие лимфоциты, выделенные из биоптата опухоли, культивировали in vitro в среде с IL-2 и вводили обратно больному раком. Они обладали во много раз большей противоопухолевой активностью, чем ЛАК, поэтому для лечения требовалось меньшее количество этих клеток.

Увеличивающееся понимание природы рака и сущности иммунного ответа способствуют развитию новых стратегий в иммунотерапии. В любом случае для подтверждения потенциальной эффективности такие стратегии должны проходить доклинические испытания на моделях. Однако большие надежды на то, что иммунная система может быть использована для профилактики и лечения рака, следует умерить в связи с тем, что число подтвержденных случаев эффективного иммунного воздействия невелико.

Несмотря на это, в условиях быстрого развития биотехнологии и совершенствования молекулярной идентификации опухолевых антигенов человека мы вступаем в новую эру иммунотерапии рака. В настоящее время можно с уверенностью сказать, что благодаря онкоиммунологии действительно мы достигли значительных достижений в диагностике рака и, похоже, иммунологические диагностические методы обеспечат новые подходы к выявлению опухолевых клеток и мониторингу их роста.

Выводы

1. Онкоиммунология изучает: 1) иммунологические аспекты взаимоотношения организма и опухоли; 2) использование иммунного ответа для диагностики, профилактики и лечения опухолей.

2. Опухолевые антигены, индуцированные канцерогенами, не обладают иммунологической перекрестной реактивностью. Однако антигены опухолей, индуцированных вирусами, имеют выраженную перекрестную реактивность. Некоторые виды опухолей вырабатывают онкофетальные вещества, обычно присутствующие в норме в период эмбрионального развития.

3. Иммунный ответ на опухоли представлен как гуморальным, так и клеточным иммунным ответом. Разрушение опухолевых клеток может быть достигнуто: 1) с помощью антител и комплемента; 2) с помощью фагоцитов; 3) при вызванной антителами утрате опухолевыми клетками адгезионных свойств; 4) с помощью цитотоксических Т-лимфоцитов; 5) посредством АЗКЦ; 6) с помощью активированных макрофагов, нейтрофилов, NK-клеток, NK/T-клеток и ЛАК.

4. Роль иммунных ответов на опухоли очень важна во взаимоотношениях организма и опухоли. На это указывает повышенная частота появления опухолей у лиц с подавленным иммунитетом, а также присутствие иммунных компонентов в местах регресса опухоли. Однако иммунные ответы на опухоль могут оказаться неэффективными для ее устранения по различным причинам, связанным как с опухолью, так и с организмом.

5. Иммунодиагностика может быть направлена на выявление опухолевых антигенов или определение иммунного ответа организма на опухоль.

6. Иммунопрофилактика может быть направлена как против онкогенных вирусов, так и против самой опухоли

7. При иммунотерапии злокачественных новообразований для усиления опухольспецифических и неспецифических иммунных ответов применяют различные препараты. Известны такие терапевтические подходы, как активная иммунизация, пассивная терапия с помощью антител, местное применение бактериальных вакцин (БЦЖ), использование цитокинов и адоптивный перенос эффекторных клеток.

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини

medbe.ru


Смотрите также