58. Роль и. И. Мечникова в формировании учения об иммунитете. Неспецифические факторы защиты организма. Мечников учение об иммунитете


58. Роль и. И. Мечникова в формировании учения об иммунитете. Неспецифические факторы защиты организма.

Мечников внёс огромный вклад в развитие иммунологии. Он обосновал учение о фагоцитозе и фагоцитах. Доказал, что фагоцитоз - явление универсальное, наблюдается у всех животных, включая простейших, и проявляется по отношению ко всем чужеродным веществам (бактерии, органические частицы и т. д.). Теория фагоцитоза заложила краеугольный камень клеточной теории иммунитета и процесса иммуногенеза в целом с учетом клеточных и гуморальных факторов. За разработку теорий фагоцитоза И. И. Мечникову в 1908 г присуждена Нобелевская премия. Л. Пастер на своем портрете, подаренном И. И. Мечникову, написал: «На память знаменитому Мечникову — творцу фагоцитарной теории».

Неспецифические факторы защиты организма

Механические факторы. Кожа и слизистые оболочки механически препятствуют проникновению микроорганизмов и других антигенов в организм. Последние все же могут попадать в организм при заболеваниях и повреждениях кожи (травмы, ожоги, воспалительные заболевания, укусы насекомых, животных и т. д.), а в некоторых случаях и через нормальную кожу и слизистую оболочку, проникая между клетками или через клет­ки эпителия (например, вирусы). Механическую защиту осуществляет также реснитчатый эпителий верхних дыхательных путей, так как движение ресничек постоянно удаляет слизь вместе с попавшими в дыхательные пути инородными частицами и микроорганизмами.

Физико-химические факторы. Антимикробными свойствами обладают уксусная, молочная, муравьиная и другие кислоты, выделяемые потовыми и сальными железами кожи; соляная кислота желудочного сока, а также протеолитические и другие ферменты, имеющиеся в жидкостях и тканях организма. Особая роль в антимикробном действии принадлежит ферментулизоциму. Этот протеолитический фермент получил название «мурамидаза», так как разрушает клеточную стенку бактерий и других клеток, вызывая их гибель и способствуя фагоцитозу. Лизоцим вырабатывают макрофаги и нейтрофилы. Содержится он в больших количествах во всех секретах, жидкостях и тканях организма (кровь, слюна, слезы, молоко, кишечная слизь, мозг и т. д.). Снижение уровня фермента приводит к возникновению инфекционных и других воспалительных заболеваний. В настоящее время осуществлен химический синтез лизоцима, и он используется как медицинский препарат для лечения воспалительных заболеваний.

Иммунобиологические факторы. В процессе эволюции сформировался комплекс гуморальных и клеточных факторов неспецифической резистентности, направленных на устранение чужеродных веществ и частиц, попавших в организм.

Гуморальные факторынеспецифической резистентности состоят из разнообразных белков, содержащихся в крови и жидкостях организма. К ним относятся белки системы комплемента, интерферон, трансферрин, β-лизины, белок пропердин, фибронектин и др.

Белки системы комплемента обычно неактивны, но приобретают активность в результате последовательной активации и взаимодействия компонентов комплемента. Интерферон оказывает иммуномодулирующий, пролиферативный эффект и вызы­вает в клетке, инфицированной вирусом, состояние противови­русной резистентности. β-лизины вырабатываются тромбоцита­ми и обладают бактерицидным действием. Трансферрин конкурирует с микроорганизмами за необходимые для них метаболи­ты, без которых возбудители не могут размножаться. Белок пропердин участвует в активации комплемента и других реакциях. Сывороточные ингибиторы крови, например р-ингибиторы (р-липопротеины), инактивируют многие вирусы в результате неспецифической блокады их поверхности.

Отдельные гуморальные факторы (некоторые компоненты комплемента, фибронектин и др.) вместе с антителами взаимодействуют с поверхностью микроорганизмов, способствуя их фагоцитозу, играя роль опсонинов.

Большое значение в неспецифической резистентности имеют клетки, способные к фагоцитозу, а также клетки с цитотоксической активностью, называемые естественными киллерами, или NK-клетками. NK-клетки представляют собой особую популяцию лимфоцитоподобных клеток (большие гранулосодержащие лимфоциты), обладающих цитотоксическим действием против чужеродных клеток (раковых, клеток простейших и клеток, пораженных вирусом). Видимо, NK-клетки осуществляют в организме противоопухолевый надзор.

В поддержании резистентности организма имеет большое значение и нормальная микрофлора организма.

studfiles.net

3. И.И.Мечников и его учение о невосприимчивости к инфекционным болезням.

После работ Л. Пастера появилось множество исследований, в которых пытались объяснить причины и механизмы формиро­вания иммунитета после вакцинации. Выдающуюся роль в этом сыграли работы И. И. Мечникова и П. Эрлиха.

Исследования И. И. Мечни­кова(1845—1916) показали, что большую роль в формировании иммунитета играют особые клетки — макро- и микрофаги. Эти клетки поглощают и переваривают чужеродные частицы, в том числе бактерии. Исследования И. И. Мечникова по фагоцитозу убедительно доказали, что, помимо гуморального, существует клеточный иммунитет. И. И. Мечников, ближайший помощник и последователь Л. Пастера, заслуженно считается одним из ос­новоположников иммунологии. Его работы положили начало изу­чению иммунокомпетентных клеток как морфологической основы иммунной системы, ее единства и биологической сущности.

Л. Пастер и Р. Кох создали в своих странах крупные шко­лы микробиологов. В институте у Л. Пастера работал русский ученый И. И. Мечников (1845—1916) — создатель учения о фагоцитозе, организатор первой в России бактериологической станции в Одессе. Он занимался также изучением патогенеза холеры, сифилиса; проблема­ми старения (связывая старе­ние с деятельностью гнилост­ных бактерий кишечника). В 1908 г. за разработку клеточ­ной теории иммунитета И. И. Мечников вместе с Паулем Эрлихом (1854— 1915) — создателем теории гуморального иммунитета был удостоен Нобелевской премии. Их открытия стали основой для развития имму­нологического направления в микробиологии.

4. Значение открытия д.И.Ивановского. Этапы развития вирусологии.

Открытием века стали исследования Д. И. Ивановского (1864—1920), обнаружившего первый вирус — вирус табачной мозаики, вызывающий поражение растения. С этого момента— 1892 г.—началось формирование вирусологии. В области новой науки работали выдающиеся ученые мира.

Этапы развития:

Конец XIX — начало XX-го века.Основным методом идентификации вирусов в этот период был метод фильтрации через бактериологические фильтры, которые использовались как средство разделения возбудителей на бактерии и небактерии. Были открыты следующие вирусы: вирус табачной мозаики; ящура; желтой лихорадки; оспы и трахомы; полиомиелита; кори; вирус герпеса.

30-е годы— основным вирусологическим методом, используемым для выделения вирусов и их дальнейшей идентификации, являются лабораторные животные. 1931 г. — в качестве экспериментальной модели для выделения вирусов стали использоваться куриные эмбрионы, которые обладают высокой чувствительностью к вирусам гриппа, оспы, лейкоза. Открыты: вирус гриппа; клещевого энцефалита.

40-е годы.Установили, что вирус осповакцины содержит ДНК, но не РНК. Стало очевидным, что вирусы отличаются от бактерий не только размерами и неспособностью расти без клеток, но и тем, что они содержат только один вид нуклеиновой кислоты — ДНК или РНК. Введение в вирусологию метода культуры клеток явилось важным событием, давшим возможность получения культуральных вакцин. Из широко применяемых в настоящее время культуральных живых и убитых вакцин, созданных на основе аттенуированных штаммов вирусов, следует отметить вакцины против полиомиелита, паротита, кори и краснухи.

50-е годы: Открыты вирусы: аденовирусы; краснухи; вирусы парагриппа.

70-е годы: открытие в составе РНК-содержащих онкогенных вирусов фермента обратной транскриптазы (ревертазы). Становится реальным изучение генома РНК содержащих вирусов. Открыты вирусы: вирус гепатита B; ротавирусы, вирус гепатита A.

80-е годы.Развитие представлений о том, что возникновение опухолей может быть связано с вирусами. Компоненты вирусов, ответственные за развитие опухолей, назвали онкогенами. Открыты вирусы: иммунодефицита человека; вирус гепатита C.

studfiles.net

МЕЧНИКОВ

И. И. Мечников, которому пришлось эмигрировать из царской России, прибыл в Париж уже широко известным ученым, автором учения о фагоцитозе. Пастер принял его с радостью и сразу назначил руководителем одного из отделов открывающегося института.

Биолог по образованию, он был широко известен своими трудами в области эмбриологии, особенно учением о зародышевых листках, которое создавалось им совместно с А. О. Ковалевским. Химик Пастер сделал свои основные открытия в медицине; Мечников же шутливо называл себя "зоологом, заблудившимся в медицине". Так же как у Пастера, немалую роль в "измене своей науке" сыграл случай. Но еще раз подтвердились слова Пастера: "Случай одаривает лишь подготовленные умы".

К своему главному научному подвигу - созданию учения о фагоцитозе - Мечников был подготовлен собственными исследованиями по эмбриологии. Его глубоко интересовали взаимосвязи между различными классами и типами организмов, между одноклеточными и многоклеточными, беспозвоночными и позвоночными. Обнаружив внутриклеточный способ пищеварения у примитивных существ, он открыл его и у высших организмов. Он нашел, что внутриклеточное пищеварение может наблюдаться как в неподвижных, так и в подвижных клетках многоклеточных животных. Каков биологический смысл этого явления?

Вот как Мечников описывает рождение этой идеи:

"В чудной обстановке Мессинского залива, отдыхая or университетских передряг, я со страстью отдавался работе. Однажды, когда вся семья отправилась в цирк смотреть каких-то удивительных дрессированных обезьян, и я остался один над своим микроскопом, наблюдая за жизнью подвижных клеток у прозрачной личинки морской звезды, меня сразу осенила новая мысль. Мне пришло в голову, что подобные клетки должны служить в организме для противодействия вредным деятелям. Чувствуя, что здесь кроется нечто особенно интересное, я до того взволновался, что стал шагать по комнате и даже вышел на берег моря, чтобы собраться с мыслями. Я сказал себе, что если мое предположение справедливо, то заноза, вставленная в тело личинки морской звезды, не имеющей ни сосудистой, ни нервной системы, должна в короткое время окружиться налезшими на нее подвижными клетками, подобно тому, как это наблюдается у человека, занозившего палец. Сказано - сделано. В крошечном садике в нашем доме, в котором несколько дней перед тем на мандариновом дереве была устроена детям рождественская "елка", я сорвал несколько розовых шипов и тотчас же вставил их под кожу великолепных, прозрачных, как вода, личинок морской звезды. Я, разумеется, всю ночь волновался в ожидании результата и на другой день с радостью констатировал удачу опыта. Этот последний и составил основу теории фагоцитоза, разработке которой были посвящены последующие 25 лет моей жизни".

Вскоре исследователь обнаружил, что если прозрачным водным рачкам - дафниям ввести паразиты - споры грибков, то на них нападают подвижные клетки и переваривают их. На основании этого опыта Мечников заключил, что подвижные клетки защищают дафний от гибели, и назвал их фагоцитами.

В дальнейшем ученый доказал, что и у млекопитающих имеются клетки, обладающие способностью к фагоцитозу (внутриклеточному перевариванию микроорганизмов). К таким клеткам он прежде всего отнес лейкоциты - белые кровяные шарики крови. Эти данные полностью противоречили общепринятому в то время взгляду, согласно которому лейкоциты не разрушают микробы, а, наоборот, транспортируют их по организму.

Против Мечникова выступили многие крупные микробиологи того времени, включая одного из основателей микробиологии Роберта Коха, который считал, что фагоциты могут поглощать только слабоболезнетворные, иначе говоря, слабовирулентные микробы и поэтому не играют роли в иммунитете.

Мечников ставил все более сложные эксперименты. Он обнаружил, что, помимо лейкоцитов, которых он назвал микрофагами, в организме млекопитающих находятся также большие клетки - макрофаги. В отличие от лейкоцитов они содержатся в основном не в крови, а в различных органах - печени, селезенке и других, и могут перерабатывать не только микроорганизмы, но и отмершие клетки собственного тела, и являются главными мусорщиками организма. Каждую минуту погибают миллиарды красных кровяных шариков - эритроцитов. Что с ними происходит дальше? На них набрасываются макрофаги, поглощают их и полностью перерабатывают, а продукты их распада идут на образование вновь нарождающихся клеток. Почему человек седеет? Потому что погибают клетки, вырабатывающие пигмент меланин, и тогда на отмершие клетки нападают макрофаги и переваривают их. Или другой пример: у беременной женщины перед родами матка достигает огромных размеров, а после родов ее размеры и вес быстро снижаются до нормальных величин: большая часть клеток, выполнив свою функцию, отмирает и перерабатывается макрофагами.

Следовательно, фагоцитарная теория не только объясняла механизм иммунитета против возбудителей заразных болезней, но и показывала, что фагоциты могут перерабатывать также отмершие клетки собственного организма.

Таким образом, Мечников обнаружил, что организм - не пассивная среда обитания микробов, и заложил основы первой научной теории иммунитета.

Однако представления о механизмах иммунитета не исчерпывались фагоцитарной теорией. Главными противниками ее были сторонники так называемой гуморальной теории иммунитета (от латинского слова гумор - жидкость). Они считали, что основным механизмом иммунитета против возбудителей заразных болезней является не фагоцитоз, а появляющиеся в жидкостях тела, преимущественно в крови, особые вещества - антитела, способные обезвредить возбудителя. Действительно, было доказано, что внедрение в организм млекопитающих микроорганизмов сопровождается выработкой различных антител. Одни из них выбывают склеивание (агглютинацию) микробов - их назвали агглютининами. Другие обусловливают растворение (лизис) микроорганизмов - лизины. Третьи нейтрализуют яды (токсины), вырабатываемые некоторыми микробами; эти антитела назвали антитоксинами. Антитела могут оказывать или бактерицидное действие (то есть убивать микробы) или бактериостатическое (препятствовать размножению возбудителя).

Открытие антител было крупным достижением медицины и оказало глубокое влияние на ее развитие. Во главе приверженцев гуморальной теории иммунитета стал немецкий ученый Пауль Эрлих, который прославился потом как основоположник химиотерапии. Сторонниками этой теории были такие крупные ученые, как Беринг, Эммерих, Петтенкофер. Ее поддерживал и Р. Кох.

Наиболее серьезным доказательством правоты представителей гуморальной теории иммунитета стала практика медицины. В то время сотрудником Коха Леффером уже был открыт возбудитель дифтерии, а японцем Китазато - возбудитель столбняка. Оба они проявляют свое болезнетворное действие путем выработки токсинов. Эмиль Адольф Беринг доказал, что если вводить животным возрастающие дозы токсинов бактерий (так называемая иммунизация), то в сыворотке крови животных появляются антитоксины.

Получение антитоксических сывороток было огромным достижением. В 1891 году на Международном гигиеническом конгрессе в Лондоне Беринг сообщил о создании противостолбнячной сыворотки. Выяснилось, что она может не только излечивать больных столбняком, но и предупреждать развитие заболевания - если ее вести вскоре после ранения. Далее Беринг изготовил антитоксическую противодифтерийную сыворотку. Своевременное ее применение полностью излечивало больных дифтерией детей, которые прежде были бы обречены. В 1901 году за свои исследования Беринг получил Нобелевскую премию в области медицины.

Сама практика - верховный судья ученых - подтвердила правоту сторонников гуморальной теории. Но значит ли это, что тем самым была дискредитирована фагоцитарная теория Мечникова?

Ни в коем случае. Сам Мечников, отвечая на критику своих противников, не отрицал полученных ими результатов, но с каждым годом приводил все больше данных, свидетельствующих о роли фагоцитов в иммунитете. И силу этих фактов постепенно были вынуждены признать его противники.

Кто же победил в этом споре?

В 1908 году Нобелевская премия по медицине была присуждена одновременно И. И. Мечникову и Паулю Эрлиху.

Победили оба!

Победили обе теории, которые на первый взгляд исключали друг друга (а на самом деле - дополняли). Классический пример пользы научных споров, пользы борьбы противоположных мнений в науке!

Сейчас уже никто не сомневается в правоте обеих точек зрения. Никто не отрицает роли фагоцитоза, но никто не отрицает и роли антител в иммунитете. И сегодня иммунологи работают в двух основных областях иммунологии: одни изучают клеточный, другие - гуморальный иммунитет. Но чаще всего они исследуют и клеточный и гуморальный иммунитет. Потому что никто не сомневается: антитела вырабатываются клетками иммунной системы.

Мы видим, что уже на ранней стадии развития учения об иммунитете наметилось два основных направления его практического применения. Первое связано с именем Пастера и заключается в получении различного рода вакцин, содержащих ослабленные или убитые микробы или продукты их жизнедеятельности; второе - с именами Беринга и Эрлиха и имеет в виду применение иммунных сывороток, содержащих специфичные, то есть направленные против данного микроба, антитела... Так было положено начало сывороточной терапии.

С тех пор наука сделала гигантский скачок. Ученые создали различные препараты, применение которых привело к резкому снижению заболеваемости и смертности от инфекционных болезней. Пастер создал первые три живые вакцины - против сибирской язвы, рожи свиней и бешенства. Однако предложенный им метод ослабления вирулентности, то есть степени болезнетворности, микроорганизмов вооружил других исследователей и до сих пор помогает им создавать новые вакцины. В настоящее время применяются более 20 живых вакцин. Однако не все они одинаково эффективны: одни полностью предохраняют от заболевания, другие - частично, одни создают длительный иммунитет, другие - кратковременный.

К наиболее эффективным относятся вакцины против оспы, бешенства, желтой лихорадки, туляремии, полиомиелита. Они полностью предотвращают заболевание. Вакцины против туберкулеза, кори, сибирской язвы, чумы не могут предохранить всех вакцинированных, но резко снижают заболеваемость. Живые вакцины против бруцеллеза, гриппа и некоторых других инфекций обладают сравнительно невысокой эффективностью.

Важность применения живых вакцин можно проиллюстрировать, в частности, на примере туляремии.

Во время войны туляремия широко распространилась в ряде областей нашей страны и представляла серьезную опасность. Обычно она поражает лишь грызунов. Но там, где создаются условия для неограниченного их размножения, инфекция может широко распространиться, а затем, подобно пожару, перекидываться и на людей. В прифронтовой же полосе урожай нередко оставался неубранным, корма было достаточно, н грызуны стали размножаться с фантастической быстротой, заражая людей своими выделениями через пищу, воду и т. д.

Встал вопрос - как бороться с эпидемией? Вакцины против туляремии пока не создано. Один выход - уничтожить источник инфекции, то есть грызунов. Но это практически неразрешимая задача. Более реальным было прервать пути распространения инфекции и прежде всего - предотвратить заражение пищевых продуктов.

Однако этот огромный труд не давал ощутимых результатов в условиях позиционной войны, когда солдаты жили в землянках и имели постоянный контакт с грызунами. Положение коренным образом улучшилось, когда советские ученые Н. А. Гайский и Б. Я. Эльберт создали живую туляремийную вакцину. В конце войны у врачей уже было могучее средство борьбы с туляремией - живая вакцина. Она оказалась буквально чудодейственной: уже через 10 дней после вакцинации развивался стойкий иммунитет. В местах, где были природные очаги этого заболевания, все население было провакцинировано, и это практически дало возможность ликвидировать заболеваемость.

Таким образом, создание вакцины ознаменовало подлинную революцию в борьбе с туляремией.

Широкое применение живых вакцин привело к тому, что инфекционные болезни перестали быть основной причиной смертности людей. Но научный прогресс в этой области выдвинул на повестку дня вопрос об особом внимании к безопасности вакцин, прежде всего - вирусных. Важно было установить, не смогут ли ослабленные микробы, входящие в состав живых вакцин, внезапно усилить свою болезнетворность и превратиться в исходных возбудителей заболеваний? Поэтому все живые вакцины проходят строжайшие многолетние испытания. Каждая серия любой вакцины выпускается только после тщательной проверки в том институте, где ее изготовляют.

Вакцины эти обычно представляют собой эмульсию топ или иной ткани, содержащей соответствующий вирус. Поэтому необходима полная уверенность, что у животных, от которых получены эти ткани, нет не только явной, по и скрытой инфекции. Важно также, чтобы сама по себе ткань, содержащая чужеродные для человека белки, не вызывала осложнений.

Сложность этой проблемы можно проиллюстрировать па примере вакцин против полиомиелита и бешенства.

mysteryvirus.ru

19. Роль и. И. Мечникова в формировании учения об иммуните­те. Неспецифические факторы защиты организма.

Мечников внёс огромный вклад в развитие иммунологии. Он обосновал учение о фагоцитозе и фагоцитах. Доказал, что фагоцитоз - явление универсальное, наблюдается у всех живот­ных, включая простейших, и проявляется по отно­шению ко всем чужеродным веществам (бактерии, органические частицы и т. д.). Теория фагоцитоза заложила краеугольный камень клеточной теории иммунитета и процесса иммуногенеза в целом с учетом клеточных и гуморальных факторов. За разработку теорий фагоцитоза И. И. Мечникову в 1908 г присуждена Нобелевская премия. Л. Пастер на своем портрете, подаренном И. И. Мечникову, написал: «На память знаменитому Мечникову — творцу фагоцитарной теории».

Неспецифические факторы защиты организма

Механические факторы. Кожа и слизистые оболочки ме­ханически препятствуют проникновению микроорганизмов и других антигенов в организм. Последние все же могут попадать в организм при заболеваниях и повреждениях кожи (травмы, ожоги, воспалительные заболевания, укусы насекомых, живот­ных и т. д.), а в некоторых случаях и через нормальную кожу и слизистую оболочку, проникая между клетками или через клет­ки эпителия (например, вирусы). Механическую защиту осуще­ствляет также реснитчатый эпителий верхних дыхательных пу­тей, так как движение ресничек постоянно удаляет слизь вмес­те с попавшими в дыхательные пути инородными частицами и микроорганизмами.

Физико-химические факторы. Антимикробными свой­ствами обладают уксусная, молочная, муравьиная и другие кис­лоты, выделяемые потовыми и сальными железами кожи; соля­ная кислота желудочного сока, а также протеолитические и другие ферменты, имеющиеся в жидкостях и тканях организма. Особая роль в антимикробном действии принадлежит ферменту лизоциму. Этот протеолитический фермент получил название «мурамидаза», так как разрушает клеточную стенку бактерий и других клеток, вызывая их гибель и способствуя фагоцитозу. Лизоцим вырабатывают макрофаги и нейтрофилы. Содержится он в больших количествах во всех секретах, жидко­стях и тканях организма (кровь, слюна, слезы, молоко, кишеч­ная слизь, мозг и т. д.). Снижение уровня фермента приводит к возникновению инфекционных и других воспалительных заболе­ваний. В настоящее время осуществлен химический синтез лизоцима, и он используется как медицинский препарат для лече­ния воспалительных заболеваний.

Иммунобиологические факторы. В процессе эволюции сформировался комплекс гуморальных и клеточных факторов не­специфической резистентности, направленных на устранение чу­жеродных веществ и частиц, попавших в организм.

Гуморальные факторы неспецифической резистентности со­стоят из разнообразных белков, содержащихся в крови и жид­костях организма. К ним относятся белки системы комплемен­та, интерферон, трансферрин, β-лизины, белок пропердин, фибронектин и др.

Белки системы комплемента обычно неактивны, но приоб­ретают активность в результате последовательной активации и взаимодействия компонентов комплемента. Интерферон оказы­вает иммуномодулирующий, пролиферативный эффект и вызы­вает в клетке, инфицированной вирусом, состояние противови­русной резистентности. β-лизины вырабатываются тромбоцита­ми и обладают бактерицидным действием. Трансферрин конку­рирует с микроорганизмами за необходимые для них метаболи­ты, без которых возбудители не могут размножаться. Белок пропердин участвует в активации комплемента и других реакциях. Сывороточные ингибиторы крови, например р-ингибиторы (р-липопротеины), инактивируют многие вирусы в результате неспецифической блокады их поверхности.

Отдельные гуморальные факторы (некоторые компоненты ком­племента, фибронектин и др.) вместе с антителами взаимодей­ствуют с поверхностью микроорганизмов, способствуя их фагоцитозу, играя роль опсонинов.

Большое значение в неспецифической резистентности имеют клетки, способные к фагоцитозу, а также клетки с цитотоксической активностью, называемые естественными киллерами, или NK-клетками. NK-клетки представляют собой особую популяцию лимфоцитоподобных клеток (большие гранулосодержащие лим­фоциты), обладающих цитотоксическим действием против чужеродных клеток (раковых, клеток простейших и клеток, поражен­ных вирусом). Видимо, NK-клетки осуществляют в организме противоопухолевый надзор.

В поддержании резистентности организма имеет большое зна­чение и нормальная микрофлора организма.

studfiles.net


Смотрите также