Антитела к рецепторам тиреотропного гормона. Рецепторные антитела


Антитела (иммуноглобулины), что это, структура и функции F(ab)2 и Fc- фрагментов и классов Ig/

Общая структура иммуноглобулинов 

Антитела - это белки, которые   синтезируются иммунной системой организма в ответ на проникновение  чужого, антигенов. Их задача – опознать и специфически связать антиген. Антигены - это  бактерии, грибы, паразиты, простейшие  и вирусы. В иммунной системе антитела называют гуморальными факторами  адаптивного или приобретенного иммунитета. По своим свойствам антитела относятся к глобулинам. Глобулины, имеющие свойства антител, называют иммуноглобулинами.

В организме человека антитела находятся в двух  физических формах – растворимой (кровь, тканевая жидкость, секреты) и  связанной с  наружной   мембраной  В-лимфоцитов. На  мембране  В лимфоцитов антитела выполняют функцию В клеточного рецептора, потому их называют рецепторные иммуноглобулины.

Рецепторные иммуноглобулины  дают возможность  В клеткам

  • обнаруживать и связывать  антигены в   попавшие в организм 
  • этот тип иммуноглобулинов обеспечивает связь внеклеточного пространства с внутриклеточными сигнальными путями, управляющими пролиферацией и дифференцировкой В  клеток в секретирующие антитела плазматические клетки.

Растворимые антитела - продукт секреции плазматических клеток и выполняют следующие функции:

  • нейтрализуют антиген,
  • мобилизуют эффекторные клетки иммунной системы - клетки уничтожения чужого,
  • связывают и активируют систему комплемента - систему белков врожденного иммунитета.

Иммуноглобулины - это бифункциональные  белки. С одной стороны они взаимодействуют с небольшим количеством специализированные молекул - с Fc-рецепторами на клетках иммунной системы, белками комплемента и молекулами, инициирующими внутриклеточную сигнализацию. С другой стороны,   они  распознают бесконечное множество антигенных структур (детерминант).

Молекулы как рецепторных, так и растворимых  иммуноглобулинов,  имеют общую основную структуру, которая имеет  форму Y (рис.1). Эту структуру молекулы антител образуют две идентичные тяжелые цепи и две идентичные легкие цепи. N-концы легких и тяжелых цепей образуют  вариабельную (предельно разную) область антител, F(ab)2 фрагмент - красные структуры на рис.1. образуют антиген связывающий сайт. Эта часть молекулы уникальна   и называется детерминанта идиотипа (идиотип - класс иммуноглобулинов). У каждого человека 103 вариантов N-конца тяжелых и легких цепей образуют 106-107  вариантов антиген связующих сайтов. Особенности строения этой области обеспечивает  распознавание бесконечного множества антигенных детерминант   образования иммунных комплексов антиген-антитело (АГ-АТ).

Остальная часть легких и тяжелых цепей образуют константную область, Fc - фрагмент (синие структуры на рис.1). Эта область антител взаимодействует с ограниченным числом специализированных молекул  на клетках иммунной системы, только с теми, которые имеют рецептор к Fc -фрагменту  соответствующего класса иммуноглобулинов, и  мобилизует их на уничтожение и удаление антигена.

F(ab)2  область антител выполняет:

  • обнаружение антигена,
  • осаждение антигена,
  • блокирование  активных центров токсинов или патоген-ассоциированных молекул;
  • блокирование взаимодействия между молекулами клеток хозяина и патоген-ассоциированными молекулами возбудителя.

Но F(ab)2 не может:

  • обеспечить ассоциированные с клетками воспалительные и эффекторные функции, 
  • обеспечить воспалительные и эффекторные функции комплемента,
  • вовлечь антигены  на путь  процессинга.  Эту функцию, она называется эффекторной,  выполняет  Fc- фрагмент  антител..

Различают всего два варианта строения  легких цепей иммуноглобулинов: каппа (κ) и лямбда (λ). В состав молекулы  иммуноглобулинов входят либо лямбда, либо каппа. Структура тяжелых цепей  антител имеет пять вариантов: µ,γ,α, ε и δ. В соответствии со структурой тяжелой цепи различают 5 классов иммуноглобулинов: IgM, IgG, IgA, IgE и IgD.

Классы иммуноглобулинов и их функция

Молекула IgM является старейшим классом иммуноглобулинов. Это большая молекула, состоящий из пяти основных единиц вместе J-цепью. Основная роль IgM -  внутрисосудистая нейтрализация организмов, особенно вирусов. Эта важная физиологическая роль определяется тем, что IgM содержит пять сайтов связывания комплемента, что приводит к  мощной активации системы комплемента.Эта активация (опсонизация) обеспечивает  удаление  комплексов антиген-антитело  путем фагоцитоза через рецепторы комплемента  на фагоцитирующих клетках или комплементарный лизис патогенов.  Однако, в отличие от молекулы IgG, IgM имеет относительно низкуюсвязь со специфическим  антигеном. Во-вторых, из-за его размера он обычно не проникают в ткани.Напротив, IgG представляет собой меньшую молекулу, которая легко проникает в ткани. IgG представлены четырьмя основными  подклассами: IgG1 и IgG3 активирует комплемент и эффективно удаляют большинство белковых антигенов,  включая удаление микроорганизмов фагоцитирующими клетками. Напротив, IgG2 и IgG4 реагируют в основном с углеводными антигенами и относительно слабые опсонины. IgG - единственная молекула, которая пересекает плаценту и обеспечивает специфическую иммунную защиту  новорожденных (защитные антитела).

Основной иммуноглобулинов слизистой оболочки  IgA, состоит из двух базовых единиц, соединенных J цепь. Добавление секреторной молекулы предотвращает переваривание  IgA2 (sIgA) ферментами в слизистой и  в кишечнике. Таким образом, IgA2 является основной молекулой IgA в секретах и весьма эффективен в нейтрализации антигенов,которые проникают через эти слизистые пути. IgA1, основная молекула IgA в сыворотке, однако, подвержена инактивации  сывороточными протеазами и, следовательно, менее активна для защита. В настоящее время   функция IgA1 неясна.

IgD синтезируется антиген-чувствительным B-клетками и участвует в активации этих клеток антигеном. 

IgE продуцируются плазматическими клетками, они  связывается со специфическими IgE-рецепторами на большинстве клеток и базофилов. Эта молекула   играет чрезвычайно важную роль в аллергических реакциях и изгнании кишечных паразитов, что достигается за счет увеличения сосудистой проницаемости и индуцирования   факторов хемотаксиса после дегрануляции тучных клеток.

Исключительная способность генерировать большое количество молекул антител,  иммунная система распознает все патогены, включая прошлые, настоящие и будущие. 

Антиген-специфические  иммуноглобулины

Антигенсвязывающие сайты мембранных иммуноглобулинов  В-клеток (рецепторы В-клеток) распознают не весь антиген, а определенные участки молекулы антигена, эпитопы или антигенные детерминанты с помощью конкретного домена вариабельных участков тяжелых (VH) и легких (VL)  цепей. В -клетка активируется и подвергается пролиферации и дифференцировке. Последующее потомство этой В-клетки будет производить тот же домен VH или VL. Последовательность событий выглядит следующим образом: изначально B-клетка производит внутриклеточный антиген специфический IgM, который связан с поверхностью клетки. В-клетка теперь реагирует с антигеном  и подвергается воздействию данного антигена.  В-клетка начинает продуцировать изотип  или класс иммуноглобулинов и начинает делиться, и все потомство  (клон) будет производить  идентичные молекулы иммуноглобулина, специфически связывающиеся со своим антигеном. Эти В-клетки позже созревают либо в  плазматические клетки, либо в  В-клетки.долговременной памяти. Таким образом, антиген  структура его поверхностных доменов (эпитопов) отбирает  В-лимфоциты с комплементарными рецепторами, которые в конечном счете будут синтезировать антиген-специфические антитела, антитела к тому или иному патогену,  белки которого индуцировали иммунный ответ.  При первичной встрече с антигеном  первыми синтезируются антиген-специфические IgM, через 7 -10 дней в сыворотке определяются антиген специфические  IgG. При повторном инфицировании тотчас включаются  В-клетки памяти и синтезируются антиген-специфические IgG. 

biohimik.net

Антитела рецепторы - Справочник химика 21

    Довольно давно были высказаны предположения о связи активации лимфоцитов с кэппингом Ig-рецепторов. Кэппинг (от англ. ap — колпак) — это процесс перемещения в плоскости мембраны комплексов антитело — рецептор и постепенного их слияния в один гигантский комплекс — колпачок . Действительно, если В-клетки обработать меченым антителом, специфически связывающимся с поверхностными Ig, то в начальный момент метка будет распределена равномерно по всей мембране. Затем меченое антитело, точнее комплексы антитела с Ig-рецепторами, постепенно перераспределятся в небольшие зерна . Спустя 20—40 мин при 37°С эти зерна соберутся в один крупный колпачок , который будет или поглощен клеткой, или сброшен с ее поверхности в среду. [c.54]     Большое значение приобрело изучение хим. строения рецепторов, посредством к-рых лимфоидные клетки специфически взаимодействуют с антигеном (эта р-ция обусловливает синтез антител, специфичных для данного антигена). [c.218]

    Показано, что рецепторы у лимфоидных клеток, продуцируемых костным мозгом и вилочковой железой, имеют разл строение (у первых они сходны с антителом). Установлено, что рецепторы лимфоидных клеток, фагоцитов и нек-рых других видов клеток, с помощью к-рых они связывают комплексы антиген — антитело, представляют собой гликопротеины. [c.218]

    Механизм распознавания рецепторами и антителами своих антигенов почти неизвестен. Известно, однако, что это в высшей степени специфическое взаимодействие, так как его блокируют самые незначительные изменения в структуре углеводного антигена. Структурно измененный полисахарид или углеводсодержащий биополимер — это уже другой антиген на него реагируют рецепторы других лимфоцитов и вырабатываются другие антитела. [c.158]

    Сложность иммунного ответа связана отчасти с тем, что другие клетки, в особенности Т-лимфоциты и макрофаги, изменяют реакцию В-клеток на антиген. В отсутствие активирующего действия антигена процесс деления большей части лимфоцитов заторможен. Т-клетки, а они представлены по меньшей мере тремя типами, могут либо стимулировать клеточное деление после связывания антигена, либо продолжать подавлять его. Видимо, торможение имеет место в том случае, когда иммунная система узнает о наличии в антигене детерминанты, присутствующей также на поверхностях собственных клеток организма. Совершенно очевидно, что различение своих и чужих антигенов чрезвычайно важно для иммунной системы. Аналогично тому как нервная система находится обычно в заторможенном состоянии и только иногда по ней осуществляется проведение потока импульсов, так и иммунная система в основном ингибирована и лишь в определенных случаях развивается клон плазматических клеток. Торможение иммунологической активности обусловлено отчасти синтезом антител против других антител, а именно против антител, функционирующих в качестве рецепторов на поверхности В-клеток. [c.366]

    А. взаимодействуют с рецепторами лимфоцитов и с антителами, определенными участками своей молекулы, т. наз. антигенными детерминантами, к-рыми собственно и определяется специфичность А. Впервые это было показано К. Ландштейнером, использовавшим в кач-ве А. белки с присоединенными к ним хим. группировками (т. наз. гаптенами). Животное в ответ на введение такого антигена образует антитела, специфичные не только к белку-носителю, но и к гаптену, к-рый является, т. обр., одной из антигенных детерминант использованного сложного А. [c.174]

    Помимо ферментов, методом А, х. можно выделять также токсины, рецепторы, ингибиторы, транспортные белки и др. биологически активные в-ва. Высокой избирательностью отличается т.наз. иммуносорбция, при к-рой в кач-ве лиганда используют антитела, обладающие специфичностью к выделяемым белкам особенно эффективны моноклональные антитела. [c.221]

    Если внутренний электролит амперометрического датчика отделить от анализируемого раствора мембраной, содержащей биологический материал ферменты, ткани растений и животных, бактерии, дрожжи, антигены/антитела, липосомы, органеллы, рецепторы, ДНК, то такой датчик приобретает специфическую чувствительность к определяемым компонентам. На рис. 14.2 приведена 498 [c.498]

    Широко известно, что иммуноглобулины (дополнение 5-Е) представляют собой циркулирующее в крови антитела, способные к агглютинации чужеродных клеток и фиксации комплемента (дополнение 5-Ж). Другая менее известная функция антител состоит в запуске активного функционирования специализированных клеток. На поверхности многих клеток имеются рецепторы (Рс-рецепторы), связывающие С-концевые фрагменты молекул иммуноглобулинов. Большая часть молекул IgE, например, связана в крови с базофилами (гл. 1, разд. Д.2.б), а в тканях — с тучными клетками. Взаимодействие антигена (аллергена) с такими связанными молекулами IgE стимулирует освобождение гранул, содержащ ИХ гистамин, и может служить причиной аллергических реакций. [c.385]

    При проникновении посторонних белков или других антигенных компонентов, например макромолекулярных углеводов, в организме животных начинает действовать защитный механизм антиген — антитело (иммунный ответ). В процессе этой оборонительной реакции индуцируется биосинтез особых белков, так называемых антител, которые посредством высокоспецифичных рецепторов соединяются с антигенами с образованием нерастворимого комплекса антиген — антитело, делая проникший антиген безопасным для организма [249 — 252]. [c.424]

    Процесс соответствующих взаимодействий, имитирующих те, которые доминируют в биохимических процессах и относящихся к нековалентным, получил название "молекулярное узнавание". Молекулярное узнавание можно определить как процесс, включающий в себя как связывание, так и выбор молекулы - "гостя" данной молекулой -"хозяином". Просто связывание молекул не является молекулярным узнаванием. Согласно Лену [4], "узнавание - это связывание с целью". Данное поведение характерно для многих биохимических процессов, таких как ферментативные реакции, связывание "рецептор-субстрат", сборка белковых молекул, иммунное взаимодействие антиген-антитело, транспорт через мембрану и т.д. Одним из критериев молекулярного узнавания является то, что константа ассоциации между "хозяином" и "гостем" является значительно более высокой по сравнению с константами образования комплексов между другими молекулами, присутствующими в системе. В связи с этим особое значение приобретает исследование энергетики межмолекулярных взаимодействий биомолекул. Энергетические параметры позволяют судить о силе взаимодействия, наличии или отсутствии ассоциации между молекулами, а также выявить и описать влияние растворителя на процесс молекулярного узнавания. [c.185]

    Аффинная хроматография (хроматография по сродству). Основана аффинная хроматография на принципе избирательного взаимодействия белков (или других макромолекул) с закрепленными (иммобилизованными) на носителе специфическими веществами-лигандами, которыми могут быть субстраты или коферменты (когда выделяют какой-либо фермент), антигены (или антитела), гормоны или рецепторы и т. д. Благодаря высокой специфичности белков к иммобилизованному лиганду, связанному с носителем (которым заполняют хроматографическую колонку), присоединяется только один какой-либо белок из смеси. Снятие с колонки этого белка осуществляют элюированием буферными смесями с измененным pH или [c.29]

    Рнс. 4.61. Важнейшие компоненты и события иммунного ответа Генетические дефекты, обозначенные на рисунке черными прямоугольниками, могут нарушать иммунную защиту на различных этапах Т(.р-цит010ксический предшественник Т-клеток, Тс цитотоксическая Т-клетка, Тнр преднгественник хелпера Т-клеток, Т -Т-хелпер, Мф макрофаг, Вр-предшественник В-клеток, В-В-клетка, Р - плазматическая клетка, В1 бласт, Ag антиген, Аг-рецептор антигена, ЛЬ-антитело (рецептор антигена В-клетки), [c.101]

    Константа скорости такой важнейшей в биологическом отношении реакции, как фермент-субстрат, достигает значений порядка 10 —10 м с . Аналогичные значения константы скорости характерны для реакции антител с антигенами или гаптенами. Но между сравниваемыми реакциями существуют очень важные различия. В случае ферментативного катализа за счет изменения химического строения субстрата сродство образующегося продукта к активному центру фермента крайне мало по сравнению с субстратом. В силу этого активный центр становится доступным для реакции с новой молекулой субстрата. Напротив, комплекс антиген (гаптен)-антите-ло не подвергается внутренним превращениям, которые могли бы привести к освобождению активного центра антитела. Аналогично протекает реакция антигена с поверхностными рецепторами клеток иммунрюй системы. Вследствие этого судьба антител (рецепторов) — это их распад в процессе катаболизма комплекса. Следовательно, протекающие в иммунной системе химические реакции, определяющие ее роль в гомеостазе, по существу необратимы. Это отличает их как от реакции фермент-субстрат, так, видимо, и от других менее изученных в кинетическом плане реакций, регулирующих гомеостаз специфической рецепции клетками субстратов, разнообразных медиаторов и другими реакциями. [c.6]

    Антигены, индуцирующие биосинтез антител, способны индуцировать также реакции клеточного (клеточно-оносредованною) иммунитета. Следовательно, определенные структуры этих антигенов должны распознаваться специфически предшественниками эффекторных Т-лимфоцитов и собствешю Т-эффекторами. Детерминанты антигена для этих клеток, очевидно, не совпадают 1[0 структуре с тетермниаптами, распознаваемыми антителами (рецепторами В-лимфоцитов). [c.51]

    Высвобождение прикрепившихся к подложке клеток (сюда входят и В-лимфоциты) основано на эффектах кэппиига и слущивания (шеддинга) поверхностных иммуноглобулинов. Чашки Петри с прикрепившимися клетками в полной культуральной среде оставляют на ночь в инкубаторе при температуре 27 °С. На следующий день после слущивания связавшихся с антителами рецепторов клетки легко отделяются от подложки при осторожной промывке. Следует отметить, что жизнеспособность клеток после такого кратковременного культивирования сохраняется на высоком уровне. [c.486]

    Американское издание этой книги вышло в свет в весьма знаменательный для иммунологии период. В 60-е — 70-е годы имело место чрезвычайно бурное развитие этой науки (отдельные ее отрасли стремительно развиваются и по сей день), в результате которого она превратилась из конгломерата разноплановых дисциплин в единую экспериментальную науку с четко очерченным предметом исследования и специфической методологией. Центральное место в ней заняла молекулярная биология иммунного ответа со своей особой проблематикой (гены иммуноглобулинов и иммуниого ответа, гены и антигены гистосовместимости, антитела, рецепторы иммунокомпетентных клеток, межклеточные взаимодействия в иммунной системе). Стремительное развитие иммунологии — это ие только новые идеи и новые задачи. Это прежде всего новые методические возможности. [c.5]

    Мрлекулы антител (рецепторов), специфичные к разным антигенам, обладают сходной общей структурой, но различаются строением антигенузнающей полости. Такое свойство антител обеспечено достаточным постоянством последовательности аминокислот в Н- и L-цепях разных антител. Лишь небольшие фрагменты этой цепи подвержены сильным вариациям. [c.37]

    Биолог. Согласно известным положениям иммунологии, а тоантите-ла, разрушающие клетки своего организма, так же как и антитела, защищающие его от бактерий и вирусов, производятся плазматическими клетками. Эти клетки образуются из fi-лимфоцитов - клеток иммунной системы - при соблюдении определенных условий [Петров, 1983]. Чтобы В-лимфощгг превратился в плазматическую клетку, он должен получить ровно два сигнала активации. Первый - от контакта с антигенным образованием или рецепторами клетки своего организма, а второй - от контакта с другой клеткой иммунной системы - Т -лимфоцитом, который [c.85]

    Примеров пространственного (геометрического) кодирования в химии и биологии мож[го привести очень много. Отношения катализатора, в частности фермента (его активной группы) и субстрата, гормона и рецептора, антигена н антитела, эффекты феромонов, явления узнавания молекул и т. п. достаточно убедительно свидетельствуют о решающем значении определенных дискретных совокупностей геометрических конфигураций для развития того или иного процесса. Заметим, что геометрия в наиболее развитых структурах не абсолютно жесткая (рнс. П1.6). Молекулы антител, как доказано в настоящее время, способны изменять форму, причем их фрагменты вращаются нли раздвигаются как концы щипцов, приспосабливаясь к менее подвижной структуре антигена (об аналогичных явлениях в белках см. 1гиже), [c.334]

    Разнообразие этих рецепторов (и клонов лимфоцитов) огромно число различных рецепторов составляет величину порядка миллиона, так что практически на любой чужеродный биополимер (антиген) находится соответствующий ему рецептор. Зрелые В-лимфоциты, не соприкасавшиеся со своими антигенами (их называют девственными лимфоцитами), не делятся. Однако контакт с антигеном, например с бактериальным полисахаридом, служит сигналом для целой цепи событий. В-Лимфоцит после этого трансформируется в плазматическую клетку и начинает делиться. Общее количество клеток данного клона резко возрастает они начинают продуцировать и секрети-ровать в кровь и лимфу большие количества свойственных этому клону иммуноглобулинов, т. е. антител, специфичных к данному антигену. Антитела реагируют с соответствующими антигенами в растворе, что приводит к их осаждению, и с теми же антигенами на поверхности бактериальной клетки. Таким образом происходят удаление [c.157]

    По своему существу аффинная хроматография — это особый тип адсорбционной хроматографии. В отличие от того, что было описано в гл. 6, адсорбция здесь осуществляется за счет биоспецифп-ческого взаимодействия между молекулами, закрепленными на матрице, т. е. связанными в неподвижной фазе, и комплементарными к ним молекулами, подлежащими очистке или фракционированию, поступающими, а затем элюируемыми с подвижной фазой. Биоспеци-фическое взаимодействие отличается исключительной избирательностью, а зачастую и очень высокой степенью сродства между партнерами. Оно лежит в основе множества строго детерминированных процессов, протекающих в организме. В качестве примеров можно назвать взаимодействия между ферментами и их субстратами, кофакторами или ингибиторами, между гормонами и их рецепторами, между антигенами и специфическими для них антителами, между нуклеиновыми кислотами и специфическими белками, связывающимися с ними в процессе осуществления своих функций (полимераза.мп, нуклеазами, гистонами, регуляторными белками), а также между самими нуклеиновыми кислотами-матрицами и продуктами их транскрипции. Наконец, многие малые молекулы (витамины, жирные кнслоты и др.) специфически связываются со специальными транспортными белками. [c.339]

    АНТИГЕНЫ (от греч. anti--приставка, означающая противодействие, и -genes-рождающий, рожденный), орг. в-ва, способные реагировать с рецепторами лимфоцитов иммунной системы и стимулировать тем самым иммунный ответ организма. Характер такого ответа (напр., синтез антител, с к-рыми соответствующий А. способен образовывать комплекс, клеточный иммунитет, аллергия) зависит от хим. природы А., генетич. особенностей организма и мн. др. факторов. Иногда способность А. вызывать иммунные реакции в организме называется иммуногенностью, а вступать в р-цию с соответствующим антителом-анти-генностью. [c.174]

    Аффинная Ж. X. основана на образовании прочной связи со специфич. группами неподвижной фазы (лигандами, аффинантами). Взаимод. лигандов с разделяемыми в-вами основано на биол. ф-ции последних. Так, при разделении ферментов лигандами служат их субстраты, ингибиторы или коферменты, токсинов-рецепторы, белков-антитела и т. д. Особенно эффективна в биотехнологии и биомедицине для выделения ферментов, белков, гормонов. [c.152]

    И. продуцируются В-лимфоцитами и находятся либо в своб. виде в крови и нек-рых др жидкостях организма, либо в виде рецепторов на поверхностных мембранах клеток. Семейство И у высших позвоночных включает в себя неск. классов у человека их известно пять (О, М, А, О, Е). Классы И. делятся на подклассы. Молекулы И. симметричны. Они построены из легких (ок. 220 аминокислотных остатков) и тяжелых (450-600 аминокислотных остатков) полипептидных цепей (соотв. Ь- и Н-цепи), скрепленных дисульфидными связями и нековатентными взаимодействиями (см., напр., на рис. 1 схему строения IgG). В антителах человека обнаружено два вида легких цепей (гс и X) и пять видов тяжелых цепей (у, л, а, 8 и е), отличающихся аминокислотной последовательностью При обозначении И. в ниж. индексах греческих букв цифры показывают, сколько цепей содержится в молекуле. Тяжелые цепи, характерные для каждого из классов и подклассов И, содержат по одному или более олигосахаридному фрагменту. [c.216]

    ИММУНОХИМИЯ, изучает на мол. уровне механизмы иммунитета (способность организма защищать собственную целостность, в т.ч. невосприимчивость к инфекц. заболеваниям и биол. индивидуальность), а также компоненты, участвующие в иммунном ответе. К последним относятся антигены - биополимеры (гл. обр. белки и полисахариды, а также их синтетич аналоги), вызывающие развитие иммунного ответа, в т ч аллергию, антитела - белки, вырабатывающиеся в организме в ответ на воздействие антигена (см Иммуног.юбушны). комплемент система из ряда сывороточных белков, участвующая в иммунном ответе, рецепторы лимфоидных и др клеток иммунной системы (напр, моноядерных фагоцитов), а также продуцируемые этими клетками в-ва, регулирующие иммунный ответ. [c.218]

    Важное направление в И.-изучение хим. строения рецепторов, посредством к-рых лимфоидные клетки специфически взаимод. с антигеном. Эта р-ция обусловливает синтез антител, специфичных для данного антигена, и появление особой категории лимфоцитов, ответственных за р-ции клеточного иммунитета (иммунитет, опосредованный клетками иммунной системы). Показано, что антигенные рецепторы лимфоцитов, происходящих из костного мозга (В-лимфо-циты), имеют иммуноглобулиновую природу и отличаются от сывороточных иммуноглобулинов лишь небольшим участком своих тяжелых полипептидных цепей, встраивающихся в цитоплазматич. мембрану этих клеток. После активации В-лимфоцитов антигеном при участии ряда медиаторов (напр., интерлейкинов, интерферонов) эти клетки приобретают способность продуцировать антитела. [c.218]

    Установление структуры генов, кодирующих антитела и рецепторы Т-лимфоцнтов Создание и применение новых противоопухолевых и противовирусных препаратов [c.781]

    Начаты разработки новых поколений биодатчиков на базе аффинных взаимодействий (биосродства) типа фермент-ингибитор, антитело-антиген, агонист (антагонист)-клеточный рецептор, а также на основе полупроводниковых структур и мезоэлектричес-кого эффекта. Последние два биодатчика дают возможность создавать сенсоры, чувствительные к газам, что имеет существенное значение для создания роботов, реагирующих на изменения внешних воздействий. [c.102]

    Во многих определениях существует значительная разница в размерах рецептора и лигавда. Антитела имеют молекулярные массы порядка 160 ООО и могут быть легко отделены от антигенов с молекулярной массой менее 80 ООО. Наиболее широко ддя этой цели применяется эксклюзионная гель-фильтрующая хроматография. Небольшой свободнь1й меченый антиген удерживается на колонке, в то время как объемистый комплекс антиген-антитело элюируется. Метод обеспечивает хорошее разделение, но он дорог н требует затрат времени, так что он не подходит для рутинного, многократного использования. [c.578]

    Внимание многих биохимиков в настоящее время сосредоточено на вопросе о том, камим образом поверхности клеток взаимодействуют с другими биологическими объектам и. На поверхности мембран, например, содержатся группировки, играющие роль антигенов. Антигены — это специфические химические структуры, которые вызывают образование антител, способных специфически связываться с ними. На поверхности эритроцита уже обнаружено около 250 различных антигенных группировок (детерминант). Эти детерминанты определяют группу крови, а аналогичные детерминанты, содержащиеся на поверхностях других клеток, определяют, будет ли отторгнута трансплантированная ткань. Различные бел ки из растений и из других источников действуют как агглютинины, связываясь, подобно антителам, с поверхностными группировками. Вирусы, атакующие клетки, адсорбируются на специфических поверхностных рецепторах, которые могут быть идентичны определенным антигенным детерминантам. Особенно интересно выяснить, каким образом одни клетки решают , что другие клетки являются чужеродными . Повышенный интерес к этой проблеме обусловлен тем, что ее решение может открыть путь к предотвращению реакций отторжения тканей и к лечению серьезных аутоиммунных заболеваний (гл. 16, разд. В.7). [c.372]

    Никаких доказательств того, что процесс образования пятен и шапочки имеет какое-то отношение к стимуляции синтеза антител, не существует. Тем не менее зтот процесс интенсивно изучается, поскольку, возможно, полученные при зтом сведения помогут понять причины высокой подвижности связанных иммуноглобулинов и других рецепторов в клеточных мембранах. Существует предположение, чтО рецепторные молекулы (например, гликофорин) проходят через мембрану и связываются с цитоскелетом , образованным микрофиламента-ми и микротрубочками [97]. Рецептор, находясь в одном из состояний, должен быть свободным, чтобы диффундировать в плоскости мембраны с образованием пятен , зтот процесс не требует затраты знергии. В другом состоянии рецептор должен быть связан с микрофиламента-ми и микротрубочками, движения которых могли бы обеспечивать процесс образования шапочки , требующий знергии. В некоторых случаях инициация синтеза антител в лимфоцитах может происходить при связывании лектинов. Поскольку структура конканавалина А и характер его связывания с углеводными группами (разд. В 3) уже известны, мы надеемся, что исследование взаимодействия лектинов с клеточными поверхностями приблизит нас к пониманию сложных процессов, лежа щих в основе ответа на антиген [98, 99]. [c.386]

    По механизму взаимодействия сорбента и сорбата можно выделить несколько видов хроматофафии распределительнся хроматография основана на различии в растворимости разделяемых веществ в неподвижной фазе (газожидкостная матофафия) или на различии в растворимости веществ в подвижной и неподвижной жидких фазах ионообменная хроматография — на разной способности веществ к ионному обмену адсорбционная хроматография — на различии в адсорбируемости веществ твердым сорбентом эксклюзионная хроматография — на различии в размерах и формах молекул разделяемых веществ, аффинная хроматография — на специфических взаимодействиях, характерных дпя некоторых биологических и биохимических процессов. Существуют пары веществ, реагирующих в растворах с высокой избирательностью, например антитело и антиген, фермент и его субстрат или ингибитор, гормон и соответствующий рецептор, и т. п. Если одно из соединений пары удерживается ковалентной связью на [c.267]

chem21.info

Антитела и клеточные рецепторы для них

РЕФЕРАТ

АНТИТЕЛА И КЛЕТОЧНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ НИХ

2008

Основная функция специфического иммунного ответа -- это специфическое распознавание чужеродных антигенов. В распознавании участвуют молекулы двух разных типов -- иммуноглобулины и Т-клеточные рецепторы антигенов. Структурное разнообразие этих молекул, благодаря которому они способны распознавать множество самых разных антигенов, возникает в результате многочисленных генных рекомбинаций.

Иммуноглобулины представляют собой группу гликопротеинов, которые содержатся в плазме крови и в тканевой жидкости у всех млекопитающих. Некоторые иммуноглобулиновые молекулы структурно связаны с плазматической мембраной В-клеток и функционируют как антигенспецифичные рецепторы. Другие присутствуют в плазме или в лимфе как свободные молекулы. Синтез антител осуществляют В-клетки, но для этого необходим контакт с антигеном и вызванное им созревание В-клеток в антителообразующие клетки. К АОК относятся, в частности, секретирующие значительные количества антител плазматические клетки. Мембраносвязанные иммуноглобулины незрелых В-клеток имеют ту же самую антигенсвязывающую специфичность, что и антитела, образуемые зрелыми АОК.

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ - ОСОБОЕ СЕМЕЙСТВО БЕЛКОВ

У большинства высших млекопитающих обнаружено пять классов иммуноглобулинов -- IgG, IgA, IgM, IgD и IgE, которые различаются по размерам молекул, заряду, аминокислотному составу и содержанию углеводов.

Помимо различий между классами, существует и весьма значительная гетерогенность в пределах каждого класса. Так, по электрофоретическим свойствам иммуноглобулины настолько разнообразны, что встречаются во всех фракциях нормальной сыворотки, от б до у.

Иммуноглобулины - бифункциональные молекулы

Каждый иммуноглобулин выполняет две функции. Одна область его молекулы предназначена для связывания с антигеном, другая осуществляет так называемые эффекторные функции. К ним относится связывание иммуноглобулина с тканями организма, различными клетками иммунной" системы, определенными фагоцитарными клетками и первым компонентом комплемента при активации этой системы по классическому пути.

Принадлежность иммуноглобулина к определенному классу и подклассу определяется структурой тяжелой цепи/

Основная структурная единица иммуноглобулина любого класса состоит из двух одинаковых легких и двух одинаковых тяжелых полипептидных цепей, удерживаемых вместе дисульфидными связями. От типа тяжелых цепей зависит принадлежность молекулы иммуноглобулина к тому или иному классу и подклассу. Так, у человека четыре подкласса igG имеют тяжелые цеп» соответственно г1, г2, г3 и г4; все они выявляются иммунохимически как г-цепи, но незначительно отличаются друг от друга.

К 1, 2, 3 и 4 подклассам IgG относится соответственно около 66%, 23%, 7% и 4% общего числа молекул этого класса. Известны также два подкласса IgA, но подклассов IgM, IgD и IgE человека пока не обнаружено. Разнообразие классов и подклассов иммуноглобулинов обусловлено изотипической изменчивостью их молекул.

В процессе эволюции подклассы иммуноглобулинов возникли, по-видимому, позже классов. Поэтому подклассы IgG человека очень сильно отличаются от четырех подклассов IgG, идентифицированных у мыши.

У каждого класса иммуноглобулинов свой набор функций.

Все иммуноглобулины -- это гликопротенны; содержание углеводов в них варьирует от 2--3% у IgG до 12--14% у IgM, IgD и IgE.

IgG. Это главный изотип Ig нормальной сыворотки человека; на его долю приходится 70--75% общего количества сывороточных иммуноглобулинов.Молекула IgG представляет собой четырехцепочечный мономер с коэффициентом седиментации 7S и мол. массой 146 кДа. При этом белки igG3 несколько крупнее белков других подклассов из-за слегка большей по размерам г3-цепи. Иммуноглобулины класса G равномерно распределены между внутри- и внесосудистым пулами и составляют большинство антител вторичного иммунного ответа, а также основную часть антитоксинов. Кроме того, именно IgG обеспечивают невосприимчивость ребенка к инфекциям в первые несколько месяцев жизни. У человека антитела всех подклассов IgG проникают через плаценту в организм плода, создавая напряженный пассивный иммунитет на весь неонатальный период. У млекопитающих тех видов, для которых характерна передача материнского иммуноглобулина потомству только после рождения, например у свиньи, lgG, поступающий с молоком, избирательно проникает из желудочно-кишечного тракта в кровоток новорожденного.

IgM. К этому классу относится примерно 10% общего пула иммуноглобулинов сыворотки. Молекула IgM представляет собой пентамер основной четырехцепочечной единицы. Отдельная тяжелая цепь имеет мол. массу -65 кДа, а вся молекула -- 970 кДа. Антитела этого класса содержатся преимущественно во внутрисосудистом пуле иммуноглобулинов и доминируют в качестве «ранних» антител, чаще всего при иммунном ответе на сложные по антигенному составу патогенные микроорганизмы.

IgA. Белки этого класса составляют 15--20% общего количества иммуноглобулинов в сыворотке человека, где они более чем на 80% представлены в виде мономера -- четырехцепочечной единицы. При этом в сыворотке большинства других млекопитающих IgA присутствует большей частью в полимерной форме, чаше всего как димер четырехцепочечной единицы. IgA -- это главный класс иммуноглобулинов серозно-слизистых секретов, таких как слюна, молозиво и молоко, а также отделяемого слизистой оболочки дыхательных и мочеполовых путей.

Секреторные IgA относятся к подклассу IgA I или IgA2 и представлены в основном димерной формой с коэффициентом седиментации 11S и мол. массой 385 кДа. Они присутствуют в большом количестве в серозно-слизистых секретах, где связаны с другим белком, называемым секреторным компонентом.

IgD. Этот класс составляет менее 1% всех иммуноглобулинов плазмы, но обильно представлен на мембране многих В-клеток. Биологическая роль данного класса иммуноглобулинов до конца не известна. Предположительно он участвует в антиген-зависимой дифференцировке лимфоцитов.

IgE. Концентрация этого класса иммуноглобулинов в сыворотке исчезаюше мала, но он выявляется на поверхностной мембране базофилов и тучных клеток у любого человека. Кроме того, IgE сенсибилизированы клетки слизистых оболочек, в частности носовой полости, бронхов и конъюнктивы. Возможно, IgE имеют существенное значение в ангигельминтозном иммунитете, однако в развитых странах с ними чаще всего связан патогенез аллергических заболеваний, например бронхиальной астмы и сенной лихорадки.

СТРОЕНИЕ АНТИТЕЛ

Основная четырехцепочечная структурная единица иммуноглобулиновых молекул образована полипептидными цепями двух разных типов. Меньшие по размерам цепи имеют мол. массу 25 кДа и одинаковы у всех классов, тогда как более крупные цепи, мол. массой 50--77 кДа, структурно различны у разных классов и подклассов иммуноглобулинов. Полипептидные цепи удерживаются вместе ковалентными и нековалентными связями.

Каждая цепь содержит вариабельную и константную области.

У большинства позвоночных легкие цепи существуют в двух различных изотопических формах, обозначенных каппа и лямбда. В молекуле иммуноглобулина могут объединяться пары легких и тяжелых цепей любого типа, но обе цепи в паре относятся к одному типу.

Как установили Хильшманн, Крейг и др., легкие цепи состоят из двух различных областей. С-концевая половина цепи одинакова у легких цепей всех типов; она названа константной, или CL-областью. В то же время Н-концевая половина этой цепи имеет множество вариантов аминокислотной последовательности, из-за чего названа вариабельной, или VL-областью.

Молекулы lgG имеют «типичную» для антител структуру.

В качестве «типичного» антитела можно рассматривать молекулу IgG. В ней имеется две внутрииепочечные днсульфндные связи в каждой легкой цепи -- по одной в вариабельной и константной областях -- и четыре таких связи в каждой тяжелой цепи, которая вдвое длиннее легкой. Каждая дисульфидная связь замыкает пептидную петлю из 60--70 аминокислотных остатков; при сравнении аминокислотных последовательностей этих петель выявляется удивительно высокая степень их гомологии. В основном поэтому каждая полипептидная цепь иммуноглобулина образует несколько глобулярных доменов с весьма сходной вторичной и третичной структурой.

Пептидная петля, замкнутая дисульфидной связью, -- это центральная часть «домена», в котором всего насчитывается примерно 110 аминокислотных остатков. Как в легких, так и в тяжелых цепях первые от Н-конца домены образованы соответственно вариабельными областями Vl и Vh. Тяжелые цепи lgG, IgA н IgD имеют еще три домена -- Сн1, Сн2 и Сн8, составляющих константную область. В цепях непосредственно за Сн1 следует один дополнительный домен, поэтому С-концевые домены тяжелых цепей IgM и IgE гомологичны СнЗ-домену IgG.

Модель молекулы IgGl с изображением глобулярных доменов тяжелой и легкой цепей. Обратите внимание на взаимное сближение доменов СнЗ и разделение доменов Сн2, между которыми расположены углеводные компоненты. На этом рисунке дисульфидные связи между Н- и L-цепями не показаны.

По данным рентгеноструктурного анализа удалось реконструировать б-углеродный скелет и построить компьютерные модели целых молекул IgG. Модельные IgG имеют вид Y- и Т-образных структур, и аналогичные формы IgG выявлены с помощью электронной микроскопии.

В Fab-области молекулы иммуноглобулина гомологичные домены легких и тяжелых цепей располагаются парами; СуЗ-домены двух тяжелых цепей также образуют пару, но Су2-домены разделены углеводными компонентами.

Несмотря на структурное сходство гомологичных доменов, междоменные взаимодействия в разных парах существенно различаются. Например, вариабельные домены контактируют друг с другом слоями, состоящими из трех сегментов цепи, а константные -- слоями из четырех сегментов. Модель молекулы IgGl в общем адекватно отражает структуру элементарных единиц в составе иммуноглобулинов всех изотипов, однако каждый класс и подкласс имеет свои характерные отличия в деталях строения.

IgG. Четыре подкласса IgG человека лишь слегка различаются по аминокислотной последовательности тяжелых цепей. Этими различиями, относящимися в основном к шарнирной области, обусловлены изотипические вариации расположения и числа межцепочечных дисульфидных связей. Из четырех подклассов наиболее выраженной структурной особенностью -- удлиненной шарнирной областью -- обладает lgG3, чем объясняется его более высокая мол. масса и, отчасти, повышенная биологическая активность.

IgM. У человека IgM обычно обнаруживается в виде пентамера основной четырехцепочечной структурной единицы. Отличие его м-цепи от г-цепей IgG состоит в иной аминокислотной последовательности и наличии дополнительного константного домена с С-концевым пептидом из 18 аминокислотных остатков. Субединицы пентамера соединены дисульфидными связями между С^З-доменами и, вероятно, между С-концевыми пептидами. По данным электронной микроскопии молекула IgM имеет плотно сложенный центр, от которого расходятся пять ветвей.

На микрофотографиях антитела IgM, связавшиеся с бактериальным жгутиком, видны в «крабовидной» конфигурации. Такая форма молекулы IgM свидетельствует о том, что тяжелые цепи в области между Cм2 и CмЗ могут легко изгибаться, хотя по структуре эта область не гомологична шарнирной области IgG. Взаимное расположение разных частей молекулы IgM, принявшей «крабовидную» конфигурацию, по-видимому, связано с активацией ею комплемента.

Молекулу IgM характеризуют еще два свойства: многочисленные присоединенные к м-цепи олигосахариды и добавочная пептидная J-цепь, которая предположительно принимает участие в полимеризации мономерных единиц, предшествующей выходу IgM из синтезирующей его клетки. J-цепь представляет собой полипептид из 137 аминокислотных остатков, образующий домен иммуноглобулинового типа. Каждая молекула IgM содержит только одну J-цепь. Она соединена дисульфидными связями с С-концевыми. состоящими из 18 аминокислотных остатков пептидами тяжелых цепей отдельных мономеров. Имеется наблюдение, что в клетках, секретирующих IgM преимущественно в форме гексамера, отсутствуют свободные J-цепи.

IgA. Состоящая из 472 аминокислотных остатков б-цепь свертывается с образованием четырех доменов: Vh, Ccd, Сос2 и СосЗ. Аналогично IgM тяжелая цепь IgA содержит дополнительный С-концевой пептид из 18 аминокислотных остатков с остатком цнстеина в предпоследней позиции. Этот остаток способен ковалентно взаимодействовать с J-цепью, соединяющей две молекулы с образованием димера. На электронных микрофотографиях димеры IgA выглядят как двойные Х-формы, что свидетельствует о соединении двух мономерных субъединиц конец-в-конец и об участии в этом соединении С-концевых областей СаЗ.

Секреторный IgA представлен главным образом димерной формой с коэффициентом седиментации 11S. Полностью собранная молекула состоит из двух мономеров IgA. одного секреторного компонента и одной J-цепи. Как все эти пептидные цепи связаны между собой, до конца не ясно. В противоположность J-цепи секреторный компонент синтезируется не в плазматических, а в эпителиальных клетках. Молекулы IgA, удерживаемые в димерной конфигурации J-цепью и секретируемые субэпителиальными плазматическими клетками слизистых оболочек, при прохождении через эпителиальный покров активно связывают секреторный компонент. Он способствует доставке антител slgA в выделения организма, а также защищает эти антитела от протеолиза.

Преобладающий подкласс IgA, как в сыворотке, так и в выделениях организма, -- это IgAl. При этом в просвете толстой кишки около 60% IgA составляет подкласс lgA2. Многие бактерии в микрофлоре верхних дыхательных путей, приспособленные к условиям обитания, выделяют протеазы, расщепляющие IgAl.

IgD. К IgD относится меньше 1% иммуноглобулинов сыворотки. Этот белок гораздо более чувствителен к протеолизу, чем IgGI, IgG2, IgA или IgM и, кроме того, проявляет тенденцию к спонтайному протеолнзу. По-видимому, его д-цепи удерживаются вместе всего одной дисульфидной связью и соединены с большим количеством углеводых цепей.

IgE. Молекула IgE состоит из более крупных е-цепей, содержащих большее число аминокислотных остатков и образующих пять доменов.

МЕЖДУ МОЛЕКУЛАМИ АНТИТЕЛ ВОЗМОЖНЫ ИЗОТИПИЧЕСКИЕ, АЛЛОТИПИЧЕСКИЕ И ИДИОТИПИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ В АМИНОКИСЛОТНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ

Изотпические различия. Гены изотипических вариантов антител в норме присутствуют в геноме всех представителей данного вида. Например, в геноме каждого человека имеются одновременно гены гА-, г2-, г3-, г4-, м-, бъ-, б2-, д-, е-, к- и л-цепей, представляющих собой поэтому изотипы.

Аллотипические различия. Они отражают генетические различия между особями одного вида, в том числе по аллелям данного локуса. Например, у человека вариант IgG3 с остатком фенилаланина в 436 позиции уЗ-цепи, названный G3m, встречается не у всех индивидов, т. е. представляет собой аллотип. Чаще всего аллотипы различаются константной областью тяжелых цепей.

Идиотипические различия. Существование разных идиотипов антител обусловлено различиями в аминокислотной последовательности вариабельных доменов, и особенно их гипервариабельных участков. Эти же области определяют специфичность антнгенсвязывающего центра антител. Индивидуальные идиотипы антител обычно характерны для разных клонов В-клеток. При этом иногда у различных В-клеточных клонов идиотипы антител могут быть общими.

ЭФФЕКТОРНЫЕ ФУНКЦИИ АНТИТЕЛ

Основная, первичная функция антител -- связывание с антигеном. В некоторых случаях оно непосредственно ведет к достижению эффекта, например, обеспечивая нейтрализацию бактериального токсина или предотвращая проникновение вируса в клетки. При этом чаще взаимодействие антител с антигеном остается безрезультатным, пока они не осуществят свои вторичные, «эффекторные» функции.

Один из наиболее важных эффекторных механизмов действия IgGl и lgG3 состоит в активации системы комплемента -- группы особых сывороточных белков, принимающих участие в воспалительных реакциях. Связываясь с антигеном. IgM, IgGl и lgG3 способны активировать каскад протеолитических реакций, осуществляемых системой комплемента. Менее эффективен в этом отношении lgG2; антитела же lgG4, IgA, IgD и IgE не активируют комплемент.

К зффекторным функциям иммуноглобулинов относится также их избирательное взаимодействие с различными типами клеток при участии специальных рецепторов клеточной поверхности.

КЛЕТОЧНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ АНТИТЕЛ

Существует три типа рецепторов клеточной поверхности для IgG

Клеточные рецепторы для IgG опосредуют ряд эффекторных функций антител. Перекрестная сшивка антигеном антител Ig, связанных с рецепторами, инициирует ту или иную биологическую активность клетки, причем разные рецепторы могут индуцировать одни и те же активности, среди которых главные -- фагоцитоз, зависимая от антител клеточная цитотоксичность, высвобождение медиаторов и презентация антигена.

На поверхности клеток выявлены к настоящему времени три группы рецепторов IgG человека: FcyRI, FcyRII и FcyRIII. Все они имеют внеклеточные домены, в значительной степени гомологичные V-областям иммуноглобулинов, т. е. относятся к иммуноглобулиновому суперсемейству молекул, как и специфичный для IgA рецептор FcaR.

Свойства и распределение рецепторов для IgG

Рецептор FcyRI на клетках человека связывает с высоким сродством мономерный IgG и имеет более ограниченное распространение, чем другие рецепторы.

Рецептор FcyRI I экспрессируют очень многие клетки, часто как единственный рецептор Ig. Он связывает с низким сродством IgG, причем только в составе иммунных комплексов или агрегатов.

Рецептор FcyRIIl обильно гликозилирован и экспрессируется в формах с мол. массой от 50 до 80 кДа. В форме FcyRI Па его экспрессируют макрофаги, НК-клетки и некоторые Т-клетки; эта форма связывает мономерный, а также включенный в иммунный комплекс IgG с аффинностью 3 ч ЙП7 М"1. В форме FcyRIIIb, связанной с клеточной мембраной посредством GPI, этот рецептор экспрессируют только гранулоциты; FcyRIIIb связывает IgG с низким сродством.

Дополнительное разнообразие клеточных рецепторов для IgG

Три типа Fcy-рецепторов встречаются в 12 различных изоформах, и, кроме того, описан генетический полиморфизм для FcyRII и FcyRIIl. Наряду с этой внутренней гетерогенностью существует, как установлено, и другая, обусловленная экспрессией данных рецепторов на клеточной поверхности в виде комплексов с полипептидными цепями иного происхождения. Два типа таких цепей идентифицированы. Они соединяются с рецепторами разных типов:

* FcyRI, аналогично FceRI, образует комплекс с димером изу-цепей, соединенных дисульфидной связью,

* FcyRI I la может ассоциировать с теми же димерами г-цепи, либо с димерами ж-цепи, либо с гетеродимерами из у- и ж-цепей.

Ассоциированные цепи, вероятно, обеспечивают экспрессию рецепторов на плазматической мембране и, кроме того, важны, по-видимому, для передачи сигнала внутрь клетки. В случае Fcylllb, заякоренного в мембране при помощи GPI, вероятно нет необходимости ни в г-, ни в ж-цепях.

IgE связывается с двумя различными клеточными Fce-рецепторами.

В настоящее время известны два различных клеточных рецептора для IgE. На тучных клетках и базофилах обнаружен высокоаффинный «классический» рецептор FceRI, относящийся к иммуноглобулиновому суперсемейству молекул. Существенно отличный от него низкоаффинный Fc-рецептор для IgE выявлен на лейкоцитах, в том числе и на лимфоцитах. Низкоаффинный рецептор не принадлежит к иммуноглобулиновому суперсемейству, но в значительной степени гомологичен некоторым лектинам животных, например лектину, связывающему маннозу.

FceR/ - высокоаффинный клеточный рецептор к IgE

Молекула FceRI образована 4 полипептидными цепями. Входящая в ее состав гликозилированная ос-цепь экспонирована над поверхностью клетки. Антитела к б-цепи способны блокировать связывание IgE с этим рецептором и самостоятельно индуцировать высвобождение гистамина из лейкозных базофилов крысы. Углеводные компоненты б-цепи, вероятно, защищают ее от действия сывороточных протеаз, но не имеют значения для связывания IgE и обусловленного IgE высвобождения гистамина.

Одна в-цепь и две соединенные дисульфидной связью г-цепи -- это важные компоненты ару2-рецепторной единицы. Они необходимы для экспрессии рецептора на поверхности клетки и, вероятно, для трансмембранной передачи сигнала.

Рецептор FceRI взаимодействует с С-концевой частью тяжелых цепей IgE, а именно с Се2-и/или СеЗ-доменами. Это связывание высокоспецифично и характеризуется очень высокой константой. При этом ни взаимодействие рецептора с одновалентным IgE, ни связывание специфического лиганда одной молекулой IgE, по-видимому, не активирует тучные клетки или базофилы, поскольку при всём этом не происходит высвобождения гистамина. Для начала дегрануляции необходимо, чтобы несколько соединенных с клеточной поверхностью молекул IgE были перекрестно связаны антигеном или другими лигандами, вызывающими дегрануляцию.

Углеводные компоненты молекулы IgE, вероятно, не участвуют во взаимодействии с FceRI; они важны для секреции IgE В-клетками.

Раньше считалось, что высокоаффинные рецепторы для IgE имеются только на тучных клетках и базофилах, но недавно установлено, что они могут присутствовать также на клетках Лангерганса и на стволовых клетках.

FcfR// - низкоаффинный клеточный рецептор для IgE

Лимфоцитарный FceRII человека, или антиген CD23, содержит типичный для мембраносвязанной молекулы трансмембранный домен, но расположен в мембране необычно -- «вверх ногами», т.е. С-концом снаружи клетки. В отличие от других Fc-рецепторов он относится не к иммуноглобулиновому суперсемейству молекул, а к филогенетически более древнему суперсемейству животных лектинов.

К настоящему времени идентифицированы, клонированы и секвенированы две формы FceRII человека, одинаковые по структуре внеклеточных доменов, но различные в Н-концевой, цитоплазматической области. Рецептор FceRlla постоянно присутствует в норме на В-клетках, тогда как экспрессия FceRIIb индуцируется цитокином ИЛ-4 на Т-клетках, В-клетках, моноцитах и эозинофилах. Часто эта экспрессия бывает повышенной на В-клетках и моноцитах у больных экземой и на лимфоцитах при сенной лихорадке.

АНАЛИЗ СТРУКТУРЫ И ФУНКЦИИ АНТИТЕЛ

Получение протеолитических фрагментов для анализа структуры и функции антител

Растительная протеаза папаин расщепляет молекулу IgG в шарнирной области между Cyl - и Су2-доменами на два идентичных антигенсвязывающих фрагмента Fab и один способный кристаллизоваться фрагмент, Fc. Изучение этих фрагментов существенно помогло установлению структуры и функций антител, поскольку дало возможность отделить область Fab, взаимодействующую с антигеном, от области Fc, ответственной за эффекторные функции, например за фиксацию комплемента, связывание с моноцитами или проникновение через плаценту.

При продолжительном папаиновом гидролизе от Fc-фрагмента отщепляется фрагмент Fc', состоящий из двух неполных СуЗ-доменов. Другой фермент, часто применяемый в структурно-функциональных исследованиях, -- пепсин. Он расщепляет молекулу IgG на два крупных фрагмента -- F2, включающий в себя целиком обе Fab-части, соединенные в шарнирных областях тяжелых цепей, и pFc', который соответствует двум СуЗ-доменам этой молекулы.

Молекулу IgG расщепляют и многие другие ферменты. Так, кратковременное воздействие трипсином на обработанные кислотой Fc-фрагменты позволяет выделить Су2-домен для последующего структурно-функционального сопоставления его с другими субфрагментами молекулы IgG, в частности с pFc'.

Связывание антителами разнообразных антигенов обеспечивают гипервариабельные последовательности антигенраспознающих центров.

Аминокислотная последовательность некоторых коротких участков вариабельной области тяжелых и легких цепей чрезвычайно изменчива. В легких цепях эти сегменты, названные гипервариабельными, находятся вблизи 30, 50 и 95 позиций. Их называют также участками, определяющими комплементарность, поскольку именно они образуют антигенсвязывающие центры молекулы антитела. Последовательности между гипервариабельными сегментами названы каркасными. В V-области каждой легкой и тяжелой цепи имеется по три CDR и по четыре FR.

Вариабельные области легких и тяжелых цепей пространственно свернуты так, что гипервариабельные участки находятся близко друг к другу и образуют на поверхности молекулы структуру, связывающую антиген. Такие сегменты располагаются чаше всего на изгибах пептидной цепи.

В структуре антител идентифицировано много участков, отвечающих за эффекторные функции.

Если локализация антигенсвязывающих центров была установлена очень быстро, то последовательности, ответственные за большинство эффекторных функций, долгое время не удавалось точно локализовать. Некоторые предварительные данные были получены в опытах по ингибированию функциональной активности антител их субфрагментами, образующимися при ферментативном расщеплении, однако дело продвигалось медленно, пока не стало возможным применение метода сайт-направленного мутагенеза, который позволяет вызывать избирательно замену различных аминокислотных остатков в известной пептидной последовательности и таким образом определять значение различных остатков для осуществления функции.

Прежде всего, этот метод был использован для изучения механизма активации комплемента антителами IgG. К тому времени уже было известно, что Clq взаимодействует с Су2-доменом IgG. С помощью сайт-направленного мутагенеза удалось выявить участок связывания Clq -- боковые цепи трех аминокислотных остатков в Су2-домене, Glu-318, Lys-320 и Lys-322. Эта последовательность, по-видимому, типична для участков взаимодействия молекул IgG с Clq.

В случае IgM механизм активации комплемента, вероятно, иной. Свободный циркулирующий IgM в звездообразной конфигурации не способен, очевидно, активировать комплемент, но приобретает эту способность после связывания с антигеном. По предположению Файнстайна и др., при связывании с полимерным или перекрестносвязанным антигеном Р2_единицы IgM отклоняются от плоскости своего исходного положения так, что пентамер приобретает «крабовидную» конфигурацию, вполне различимую при электронной микроскопии. Эти конформационные изменения, вероятно, обнажают кольцо сайтов для связывания Clq, скрытых при звездообразной конфигурации пентамерной молекулы IgM из-за тесного сближения соседних мономеров. Участок связывания Clq находится в CмЗ-дoмeнe, причем его структурная локализация аналогична локализации возможного сайта той же специфичности в Су2-домене.

Молекулы IgG взаимодействуют с разнообразными клеточными Fc-рецепторами. По данным исследований с применением сайт-направленного мутагенеза, высокоаффинный рецептор FcyRI на моноцитах связывается со структурным мотивом г-цепи, расположенным вокруг остатка лейцина в позиции 235, между Су2-доменом и шарнирной областью.

Не так давно раскрыт механизм взаимодействия IgG материнского молока с FcRn, экспрессированным на кишечном эпителии новорожденного крысенка; предполагается, что он близок к механизму связывания материнского IgG человека с hFcRn -- плацентарным аналогом FcRn. Сайт в составе Fc, связывающий

FcRn, находится на стыке доменов Сн2 и СнЗ. перекрывая участок взаимодействия со стафилококковым белком А. Вероятно, основное функциональное значение в этом участке имеют три или четыре остатка гистидина: по-видимому, от них зависит связывание IgG с FcRn при рН 6,5 и его высвобождение при рН 7,5.

Для идентификации сайтов молекулы IgE, связывающихся с FceRI тучных клеток или с FceRII В-клеток, были применены методы генетической инженерии. Синтез рекомбинантных пептидов, соответствующих тем или иным отрезкам последовательности е-цепи, и сопоставление их ингибируюшего влияния на взаимодействие IgE с клеточными рецепторами позволили установить, что связывание IgE с FceRI, по-видимому, опосредовано пептидом из 76 остатков между Се2 и СгЗ. тогда как FceRlI, вероятно, распознает структуру, состоящую из аминокислотных остатков СгЗ-доменов обеих е-цепей.

Получены также некоторые данные о топографии взаимодействий между Fc-частью молекулы lgG и белком A Staphylococcus aureus. Сайт связывания находится, предположительно, в области соединения доменов Су2 и СуЗ IgG.

referatwork.ru

Антитела и клеточные рецепторы для них

Главная » Рефераты » Текст работы «Антитела и клеточные рецепторы для них - Биология, естествознание, КСЕ»

РЕФЕРАТ

АНТИТЕЛА И КЛЕТОЧНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ НИХ

2008

Основная функция сᴨȇцифического иммунного ответа -- это сᴨȇцифическое распознавание чужеродных антигенов. В распознавании участвуют молекулы двух разных типов -- иммуноглобулины и Т-клеточные рецепторы антигенов. Структурное разнообразие этих молекул, благодаря которому они способны распознавать множество самых разных антигенов, возникает в результате многочисленных генных рекомбинаций.

Иммуноглобулины представляют собой группу гликопротеинов, которые содержатся в плазме крови и в тканевой жидкости у всех млекопитающих. Некоторые иммуноглобулиновые молекулы структурно связаны с плазматической мембраной В-клеток и функционируют как антигенсᴨȇцифичные рецепторы. Другие присутствуют в плазме или в лимфе как свободные молекулы. Синтез антител осуществляют В-клетки, но для этого необходим контакт с антигеном и вызванное им созревание В-клеток в антителообразующие клетки. К АОК относятся, в частности, секретирующие значительные количества антител плазматические клетки. Мембраносвязанные иммуноглобулины незрелых В-клеток имеют ту же самую антигенсвязывающую сᴨȇцифичность, что и антитела, образуемые зрелыми АОК.

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ - ОСОБОЕ СЕМЕЙСТВО БЕЛКОВ

У большинства высших млекопитающих обнаружено пять классов иммуноглобулинов -- IgG, IgA, IgM, IgD и IgE, которые различаются по размерам молекул, заряду, аминокислотному составу и содержанию углеводов.

Помимо различий между классами, существует и весьма значительная гетерогенность в пределах каждого класса. Так, по электрофоретическим свойствам иммуноглобулины настолько разнообразны, что встречаются во всех фракциях нормальной сыворотки, от б до у.

Иммуноглобулины - бифункциональные молекулы

Каждый иммуноглобулин выполняет две функции. Одна область его молекулы предназначена для связывания с антигеном, другая осуществляет так называемые эффекторные функции. К ним относится связывание иммуноглобулина с тканями организма, различными клетками иммунной" системы, определенными фагоцитарными клетками и ᴨȇрвым компонентом комплемента при активации этой системы по классическому пути.

Принадлежность иммуноглобулина к определенному классу и подклассу определяется структурой тяжелой цепи/

Основная структурная единица иммуноглобулина любого класса состоит из двух одинаковых легких и двух одинаковых тяжелых полиᴨȇптидных цеᴨȇй, удерживаемых вместе дисульфидными связями. От типа тяжелых цеᴨȇй зависит принадлежность молекулы иммуноглобулина к тому или иному классу и подклассу. Так, у человека четыре подкласса igG имеют тяжелые цеп» соответственно г1, г2, г3 и г4; все они выявляются иммунохимически как г-цепи, но незначительно отличаются друг от друга.

К 1, 2, 3 и 4 подклассам IgG относится соответственно около 66%, 23%, 7% и 4% общего числа молекул этого класса. Известны также два подкласса IgA, но подклассов IgM, IgD и IgE человека пока не обнаружено. Разнообразие классов и подклассов иммуноглобулинов обусловлено изотипической изменчивостью их молекул.

В процессе эволюции подклассы иммуноглобулинов возникли, по-видимому, позже классов. В связи с этим подклассы IgG человека очень сильно отличаются от четырех подклассов IgG, идентифицированных у мыши.

У каждого класса иммуноглобулинов свой набор функций.

Все иммуноглобулины -- это гликопротенны; содержание углеводов в них варьирует от 2--3% у IgG до 12--14% у IgM, IgD и IgE.

IgG. Это главный изотип Ig нормальной сыворотки человека; на его долю приходится 70--75% общего количества сывороточных иммуноглобулинов.Молекула IgG представляет собой четырехцепочечный мономер с коэффициентом седиментации 7S и мол. массой 146 кДа. При этом белки igG3 несколько крупнее белков других подклассов из-за слегка большей по размерам г3-цепи. Иммуноглобулины класса G равномерно распределены между внутри- и внесосудистым пулами и составляют большинство антител вторичного иммунного ответа, а также основную часть антитоксинов. Кроме того, именно IgG обесᴨȇчивают невосприимчивость ребенка к инфекциям в ᴨȇрвые несколько месяцев жизни. У человека антитела всех подклассов IgG проникают через плаценту в организм плода, создавая напряженный пассивный иммунитет на весь неонатальный ᴨȇриод. У млекопитающих тех видов, для котоҏыҳ характерна ᴨȇредача материнского иммуноглобулина потомству только после рождения, например у свиньи, lgG, поступающий с молоком, избирательно проникает из желудочно-кишечного тракта в кровоток новорожденного.

IgM. К этому классу относится примерно 10% общего пула иммуноглобулинов сыворотки. Молекула IgM представляет собой ᴨȇнтамер основной четырехцепочечной единицы. Отдельная тяжелая цепь имеет мол. массу -65 кДа, а вся молекула -- 970 кДа. Антитела этого класса содержатся преимущественно во внутрисосудистом пуле иммуноглобулинов и доминируют в качестве «ранних» антител, чаще всего при иммунном ответе на сложные по антигенному составу патогенные микроорганизмы.

IgA. Белки этого класса составляют 15--20% общего количества иммуноглобулинов в сыворотке человека, где они более чем на 80% представлены в виде мономера -- четырехцепочечной единицы. Однако в сыворотке большинства других млекопитающих IgA присутствует большей частью в полимерной форме, чаше всего как димер четырехцепочечной единицы. IgA -- это главный класс иммуноглобулинов серозно-слизистых секретов, таких как слюна, молозиво и молоко, а также отделяемого слизистой оболочки дыхательных и мочеполовых путей.

Секреторные IgA относятся к подклассу IgA I или IgA2 и представлены в основном димерной формой с коэффициентом седиментации 11S и мол. массой 385 кДа. Они присутствуют в большом количестве в серозно-слизистых секретах, где связаны с другим белком, называемым секреторным компонентом.

IgD. Этот класс составляет менее 1% всех иммуноглобулинов плазмы, но обильно представлен на мембране многих В-клеток. Биологическая роль данного класса иммуноглобулинов до конца не известна. Предположительно он участвует в антиген-зависимой дифференцировке лимфоцитов.

IgE. Концентрация этого класса иммуноглобулинов в сыворотке исчезаюше мала, но он выявляется на поверхностной мембране базофилов и тучных клеток у любого человека. Кроме того, IgE сенсибилизированы клетки слизистых оболочек, в частности носовой полости, бронхов и конъюнктивы. Возможно, IgE имеют существенное значение в ангигельминтозном иммунитете, однако в развитых странах с ними чаще всего связан патогенез аллергических заболеваний, например бронхиальной астмы и сенной лихорадки.

СТРОЕНИЕ АНТИТЕЛ

Основная четырехцепочечная структурная единица иммуноглобулиновых молекул образована полиᴨȇптидными цепями двух разных типов. Меньшие по размерам цепи имеют мол. массу 25 кДа и одинаковы у всех классов, тогда как более крупные цепи, мол. массой 50--77 кДа, структурно различны у разных классов и подклассов иммуноглобулинов. Полиᴨȇптидные цепи удерживаются вместе ковалентными и нековалентными связями.

Каждая цепь содержит вариабельную и константную области.

У большинства позвоночных легкие цепи существуют в двух различных изотопических формах, обозначенных каппа и лямбда. В молекуле иммуноглобулина могут объединяться пары легких и тяжелых цеᴨȇй любого типа, но обе цепи в паре относятся к одному типу.

Как установили Хильшманн, Крейг и др., легкие цепи состоят из двух различных областей. С-концевая половина цепи одинакова у легких цеᴨȇй всех типов; она названа константной, или CL-областью. В то же время Н-концевая половина этой цепи имеет множество вариантов аминокислотной последовательности, из-за чего названа вариабельной, или VL-областью.

Молекулы lgG имеют «типичную» для антител структуру.

В качестве «типичного» антитела можно рассматривать молекулу IgG. В ней имеется две внутрииепочечные днсульфндные связи в каждой легкой цепи -- по одной в вариабельной и константной областях -- и четыре таких связи в каждой тяжелой цепи, которая вдвое длиннее легкой. Каждая дисульфидная связь замыкает ᴨȇптидную ᴨȇтлю из 60--70 аминокислотных остатков; при сравнении аминокислотных последовательностей этих ᴨȇтель выявляется удивительно высокая стеᴨȇнь их гомологии. В основном в связи с этим каждая полиᴨȇптидная цепь иммуноглобулина образует несколько глобулярных доменов с весьма сходной вторичной и третичной структурой.

Пептидная ᴨȇтля, замкнутая дисульфидной связью, -- это центральная часть «домена», в котором всего насчитывается примерно 110 аминокислотных остатков. Как в легких, так и в тяжелых цепях ᴨȇрвые от Н-конца домены образованы соответственно вариабельными областями Vl и Vh. Тяжелые цепи lgG, IgA н IgD имеют еще три домена -- Сн1, Сн2 и Сн8, составляющих константную область. В цепях непосредственно за Сн1 следует один дополнительный домен, в связи с этим С-концевые домены тяжелых цеᴨȇй IgM и IgE гомологичны СнЗ-домену IgG.

Модель молекулы IgGl с изображением глобулярных доменов тяжелой и легкой цеᴨȇй. Обратите внимание на взаимное сближение доменов СнЗ и разделение доменов Сн2, между которыми расположены углеводные компоненты. На этом рисунке дисульфидные связи между Н- и L-цепями не показаны.

По данным рентгеноструктурного анализа получилось реконструировать б-углеродный скелет и построить компьютерные модели целых молекул IgG. Модельные IgG имеют вид Y- и Т-образных структур, и аналогичные формы IgG выявлены с помощью электронной микроскопии.

В Fab-области молекулы иммуноглобулина гомологичные домены легких и тяжелых цеᴨȇй располагаются парами; СуЗ-домены двух тяжелых цеᴨȇй также образуют пару, но Су2-домены разделены углеводными компонентами.

Несмотря на структурное сходство гомологичных доменов, междоменные взаимодействия в разных парах существенно различаются. Например, вариабельные домены контактируют друг с другом слоями, состоящими из трех сегментов цепи, а константные -- слоями из четырех сегментов. Модель молекулы IgGl в общем адекватно отражает структуру элементарных единиц в составе иммуноглобулинов всех изотипов, однако каждый класс и подкласс имеет свои характерные отличия в деталях строения.

IgG. Четыре подкласса IgG человека лишь слегка различаются по аминокислотной последовательности тяжелых цеᴨȇй. Этими различиями, относящимися в основном к шарнирной области, обусловлены изотипические вариации расположения и числа межцепочечных дисульфидных связей. Из четырех подклассов наиболее выраженной структурной особенностью -- удлиненной шарнирной областью -- обладает lgG3, чем объясняется его более высокая мол. масса и, отчасти, повышенная биологическая активность.

IgM. У человека IgM обычно обнаруживается в виде ᴨȇнтамера основной четырехцепочечной структурной единицы. Отличие его м-цепи от г-цеᴨȇй IgG состоит в иной аминокислотной последовательности и наличии дополнительного константного домена с С-концевым ᴨȇптидом из 18 аминокислотных остатков. Субединицы ᴨȇнтамера соединены дисульфидными связями между С^З-доменами и, вероятно, между С-концевыми ᴨȇптидами. По данным электронной микроскопии молекула IgM имеет плотно сложенный центр, от которого расходятся пять ветвей.

На микрофотографиях антитела IgM, связавшиеся с бактериальным жгутиком, видны в «крабовидной» конфигурации. Такая форма молекулы IgM свидетельствует о том, что тяжелые цепи в области между Cм2 и CмЗ могут легко изгибаться, хотя по структуре эта область не гомологична шарнирной области IgG. Взаимное расположение разных частей молекулы IgM, принявшей «крабовидную» конфигурацию, по-видимому, связано с активацией ею комплемента.

Молекулу IgM характеризуют еще два свойства: многочисленные присоединенные к м-цепи олигосахариды и добавочная ᴨȇптидная J-цепь, которая предположительно принимает участие в полимеризации мономерных единиц, предшествующей выходу IgM из синтезирующей его клетки. J-цепь представляет собой полиᴨȇптид из 137 аминокислотных остатков, образующий домен иммуноглобулинового типа. Каждая молекула IgM содержит только одну J-цепь. Она соединена дисульфидными связями с С-концевыми. состоящими из 18 аминокислотных остатков ᴨȇптидами тяжелых цеᴨȇй отдельных мономеров. Имеется наблюдение, что в клетках, секретирующих IgM преимущественно в форме гексамера, отсутствуют свободные J-цепи.

IgA. Состоящая из 472 аминокислотных остатков б-цепь свертывается с образованием четырех доменов: Vh, Ccd, Сос2 и СосЗ. Аналогично IgM тяжелая цепь IgA содержит дополнительный С-концевой ᴨȇптид из 18 аминокислотных остатков с остатком цнстеина в предпоследней позиции. Этот остаток способен ковалентно взаимодействовать с J-цепью, соединяющей две молекулы с образованием димера. На электронных микрофотографиях димеры IgA выглядят как двойные Х-формы, что свидетельствует о соединении двух мономерных субъединиц конец-в-конец и об участии в этом соединении С-концевых областей СаЗ.

Секреторный IgA представлен главным образом димерной формой с коэффициентом седиментации 11S. Полностью собранная молекула состоит из двух мономеров IgA. одного секреторного компонента и одной J-цепи. Как все эти ᴨȇптидные цепи связаны между собой, до конца не ясно. В противоположность J-цепи секреторный компонент синтезируется не в плазматических, а в эпителиальных клетках. Молекулы IgA, удерживаемые в димерной конфигурации J-цепью и секретируемые субэпителиальными плазматическими клетками слизистых оболочек, при прохождении через эпителиальный покров активно связывают секреторный компонент. Он способствует доставке антител slgA в выделения организма, а также защищает эти антитела от протеолиза.

Преобладающий подкласс IgA, как в сыворотке, так и в выделениях организма, -- это IgAl. Однако в просвете толстой кишки около 60% IgA составляет подкласс lgA2. Многие бактерии в микрофлоре верхних дыхательных путей, приспособленные к условиям обитания, выделяют протеазы, расщепляющие IgAl.

IgD. К IgD относится меньше 1% иммуноглобулинов сыворотки. Этот белок гораздо более чувствителен к протеолизу, чем IgGI, IgG2, IgA или IgM и, кроме того, проявляет тенденцию к спонтайному протеолнзу. По-видимому, его д-цепи удерживаются вместе всего одной дисульфидной связью и соединены с большим количеством углеводых цеᴨȇй.

IgE. Молекула IgE состоит из более крупных е-цеᴨȇй, содержащих большее число аминокислотных остатков и образующих пять доменов.

МЕЖДУ МОЛЕКУЛАМИ АНТИТЕЛ ВОЗМОЖНЫ ИЗОТИПИЧЕСКИЕ, АЛЛОТИПИЧЕСКИЕ И ИДИОТИПИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ В АМИНОКИСЛОТНОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ

Изотпические различия. Гены изотипических вариантов антител в норме присутствуют в геноме всех представителей данного вида. Например, в геноме каждого человека имеются одновременно гены гА-, г2-, г3-, г4-, м-, бъ-, б2-, д-, е-, к- и л-цеᴨȇй, представляющих собой в связи с этим изотипы.

Аллотипические различия. Они отражают генетические различия между особями одного вида, в том числе по аллелям данного локуса. Например, у человека вариант IgG3 с остатком фенилаланина в 436 позиции уЗ-цепи, названный G3m, встречается не у всех индивидов, т. е. представляет собой аллотип. Чаще всего аллотипы различаются константной областью тяжелых цеᴨȇй.

Идиотипические различия. Существование разных идиотипов антител обусловлено различиями в аминокислотной последовательности вариабельных доменов, и особенно их гиᴨȇрвариабельных участков. Эти же области определяют сᴨȇцифичность антнгенсвязывающего центра антител. Индивидуальные идиотипы антител обычно характерны для разных клонов В-клеток. Однако иногда у различных В-клеточных клонов идиотипы антител могут быть общими.

ЭФФЕКТОРНЫЕ ФУНКЦИИ АНТИТЕЛ

Основная, ᴨȇрвичная функция антител -- связывание с антигеном. В некотоҏыҳ случаях оно непосредственно ведет к достижению эффекта, например, обесᴨȇчивая нейтрализацию бактериального токсина или предотвращая проникновение вируса в клетки. Однако чаще взаимодействие антител с антигеном остается безрезультатным, пока они не осуществят свои вторичные, «эффекторные» функции.

Один из наиболее важных эффекторных механизмов действия IgGl и lgG3 состоит в активации системы комплемента -- группы особых сывороточных белков, принимающих участие в воспалительных реакциях. Связываясь с антигеном. IgM, IgGl и lgG3 способны активировать каскад протеолитических реакций, осуществляемых системой комплемента. Менее эффективен в этом отношении lgG2; антитела же lgG4, IgA, IgD и IgE не активируют комплемент.

К зффекторным функциям иммуноглобулинов относится также их избирательное взаимодействие с различными типами клеток при участии сᴨȇциальных рецепторов клеточной поверхности.

КЛЕТОЧНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ АНТИТЕЛ

Существует три типа рецепторов клеточной поверхности для IgG

Клеточные рецепторы для IgG опосредуют ряд эффекторных функций антител. Перекрестная сшивка антигеном антител Ig, связанных с рецепторами, инициирует ту или иную биологическую активность клетки, причем разные рецепторы могут индуцировать одни и те же активности, среди котоҏыҳ главные -- фагоцитоз, зависимая от антител клеточная цитотоксичность, высвобождение медиаторов и презентация антигена.

На поверхности клеток выявлены к настоящему времени три группы рецепторов IgG человека: FcyRI, FcyRII и FcyRIII. Все они имеют внеклеточные домены, в значительной стеᴨȇни гомологичные V-областям иммуноглобулинов, т. е. относятся к иммуноглобулиновому суᴨȇрсемейству молекул, как и сᴨȇцифичный для IgA рецептор FcaR.

Свойства и распределение рецепторов для IgG

Рецептор FcyRI на клетках человека связывает с высоким сродством мономерный IgG и имеет более ограниченное распространение, чем другие рецепторы.

Рецептор FcyRI I экспрессируют очень многие клетки, часто как единственный рецептор Ig. Он связывает с низким сродством IgG, причем только в составе иммунных комплексов или агрегатов.

Рецептор FcyRIIl обильно гликозилирован и экспрессируется в формах с мол. массой от 50 до 80 кДа. В форме FcyRI Па его экспрессируют макрофаги, НК-клетки и некоторые Т-клетки; эта форма связывает мономерный, а также включенный в иммунный комплекс IgG с аффинностью 3 ч ЙП7 М"1. В форме FcyRIIIb, связанной с клеточной мембраной посредством GPI, этот рецептор экспрессируют только гранулоциты; FcyRIIIb связывает IgG с низким сродством.

Дополнительное разнообразие клеточных рецепторов для IgG

Три типа Fcy-рецепторов встречаются в 12 различных изоформах, и, кроме того, описан генетический полиморфизм для FcyRII и FcyRIIl. Наряду с этой внутренней гетерогенностью существует, как установлено, и другая, обусловленная экспрессией данных рецепторов на клеточной поверхности в виде комплексов с полиᴨȇптидными цепями иного происхождения. Два типа таких цеᴨȇй идентифицированы. Они соединяются с рецепторами разных типов:

* FcyRI, аналогично FceRI, образует комплекс с димером изу-цеᴨȇй, соединенных дисульфидной связью,

* FcyRI I la может ассоциировать с теми же димерами г-цепи, либо с димерами ж-цепи, либо с гетеродимерами из у- и ж-цеᴨȇй.

Ассоциированные цепи, вероятно, обесᴨȇчивают экспрессию рецепторов на плазматической мембране и, кроме того, важны, по-видимому, для ᴨȇредачи сигнала внутрь клетки. В случае Fcylllb, заякоренного в мембране при помощи GPI, вероятно нет необходимости ни в г-, ни в ж-цепях.

IgE связывается с двумя различными клеточными Fce-рецепторами.

В настоящее время известны два различных клеточных рецептора для IgE. На тучных клетках и базофилах обнаружен высокоаффинный «классический» рецептор FceRI, относящийся к иммуноглобулиновому суᴨȇрсемейству молекул. Существенно отличный от него низкоаффинный Fc-рецептор для IgE выявлен на лейкоцитах, в том числе и на лимфоцитах. Низкоаффинный рецептор не принадлежит к иммуноглобулиновому суᴨȇрсемейству, но в значительной стеᴨȇни гомологичен некоторым лектинам животных, например лектину, связывающему маннозу.

FceR/ - высокоаффинный клеточный рецептор к IgE

Молекула FceRI образована 4 полиᴨȇптидными цепями. Входящая в ее состав гликозилированная ос-цепь экспонирована над поверхностью клетки. Антитела к б-цепи способны блокировать связывание IgE с этим рецептором и самостоятельно индуцировать высвобождение гистамина из лейкозных базофилов крысы. Углеводные компоненты б-цепи, вероятно, защищают ее от действия сывороточных протеаз, но не имеют значения для связывания IgE и обусловленного IgE высвобождения гистамина.

Одна в-цепь и две соединенные дисульфидной связью г-цепи -- это важные компоненты ару2-рецепторной единицы. Они необходимы для экспрессии рецептора на поверхности клетки и, вероятно, для трансмембранной ᴨȇредачи сигнала.

Рецептор FceRI взаимодействует с С-концевой частью тяжелых цеᴨȇй IgE, а именно с Се2-и/или СеЗ-доменами. Это связывание высокосᴨȇцифично и характеризуется очень высокой константой. Однако ни взаимодействие рецептора с одновалентным IgE, ни связывание сᴨȇцифического лиганда одной молекулой IgE, по-видимому, не активирует тучные клетки или базофилы, поскольку при этом не происходит высвобождения гистамина. В начале дегрануляции необходимо, чтобы несколько соединенных с клеточной поверхностью молекул IgE были ᴨȇрекрестно связаны антигеном или другими лигандами, вызывающими дегрануляцию.

Углеводные компоненты молекулы IgE, вероятно, не участвуют во взаимодействии с FceRI; они важны для секреции IgE В-клетками.

Раньше считалось, что высокоаффинные рецепторы для IgE имеются только на тучных клетках и базофилах, но недавно установлено, что они могут присутствовать также на клетках Лангерганса и на стволовых клетках.

FcfR// - низкоаффинный клеточный рецептор для IgE

Лимфоцитарный FceRII человека, или антиген CD23, содержит типичный для мембраносвязанной молекулы трансмембранный домен, но расположен в мембране необычно -- «вверх ногами», т.е. С-концом снаружи клетки. В отличие от других Fc-рецепторов он относится не к иммуноглобулиновому суᴨȇрсемейству молекул, а к филогенетически более древнему суᴨȇрсемейству животных лектинов.

К настоящему времени идентифицированы, клонированы и секвенированы две формы FceRII человека, одинаковые по структуре внеклеточных доменов, но различные в Н-концевой, цитоплазматической области. Рецептор FceRlla постоянно присутствует в норме на В-клетках, тогда как экспрессия FceRIIb индуцируется цитокином ИЛ-4 на Т-клетках, В-клетках, моноцитах и эозинофилах. Часто эта экспрессия бывает повышенной на В-клетках и моноцитах у больных экземой и на лимфоцитах при сенной лихорадке.

АНАЛИЗ СТРУКТУРЫ И ФУНКЦИИ АНТИТЕЛ

Получение протеолитических фрагментов для анализа структуры и функции антител

Растительная протеаза папаин расщепляет молекулу IgG в шарнирной области между Cyl - и Су2-доменами на два идентичных антигенсвязывающих фрагмента Fab и один способный кристаллизоваться фрагмент, Fc. Изучение этих фрагментов существенно помогло установлению структуры и функций антител, поскольку дало возможность отделить область Fab, взаимодействующую с антигеном, от области Fc, ответственной за эффекторные функции, например за фиксацию комплемента, связывание с моноцитами или проникновение через плаценту.

При продолжительном папаиновом гидролизе от Fc-фрагмента отщепляется фрагмент Fc', состоящий из двух неполных СуЗ-доменов. Другой фермент, часто применяемый в структурно-функциональных исследованиях, -- ᴨȇпсин. Он расщепляет молекулу IgG на два крупных фрагмента -- F2, включающий в себя целиком обе Fab-части, соединенные в шарнирных областях тяжелых цеᴨȇй, и pFc', который соответствует двум СуЗ-доменам этой молекулы.

Молекулу IgG расщепляют и многие другие ферменты. Так, кратковременное воздействие трипсином на обработанные кислотой Fc-фрагменты позволяет выделить Су2-домен для последующего структурно-функционального сопоставления его с другими субфрагментами молекулы IgG, в частности с pFc'.

Связывание антителами разнообразных антигенов обесᴨȇчивают гиᴨȇрвариабельные последовательности антигенраспознающих центров.

Аминокислотная последовательность некотоҏыҳ коротких участков вариабельной области тяжелых и легких цеᴨȇй чрезвычайно изменчива. В легких цепях эти сегменты, названные гиᴨȇрвариабельными, находятся вблизи 30, 50 и 95 позиций. Их называют также участками, определяющими комплементарность, поскольку именно они образуют антигенсвязывающие центры молекулы антитела. Последовательности между гиᴨȇрвариабельными сегментами названы каркасными. В V-области каждой легкой и тяжелой цепи имеется по три CDR и по четыре FR.

Вариабельные области легких и тяжелых цеᴨȇй пространственно свернуты так, что гиᴨȇрвариабельные участки находятся близко друг к другу и образуют на поверхности молекулы структуру, связывающую антиген. Такие сегменты располагаются чаше всего на изгибах ᴨȇптидной цепи.

В структуре антител идентифицировано много участков, отвечающих за эффекторные функции.

Если локализация антигенсвязывающих центров была установлена очень быстро, то последовательности, ответственные за большинство эффекторных функций, долгое время не удавалось точно локализовать. Некоторые предварительные данные были получены в опытах по ингибированию функциональной активности антител их субфрагментами, образующимися при ферментативном расщеплении, однако дело продвигалось медленно, пока не стало возможным применение метода сайт-направленного мутагенеза, который позволяет вызывать избирательно замену различных аминокислотных остатков в известной ᴨȇптидной последовательности и таким образом определять значение различных остатков для осуществления функции.

Прежде всего, этот самый метод был использован для изучения механизма активации комплемента антителами IgG. К тому времени уже было известно, что Clq взаимодействует с Су2-доменом IgG. С помощью сайт-направленного мутагенеза получилось выявить участок связывания Clq -- боковые цепи трех аминокислотных остатков в Су2-домене, Glu-318, Lys-320 и Lys-322. Эта последовательность, по-видимому, типична для участков взаимодействия молекул IgG с Clq.

В случае IgM механизм активации комплемента, вероятно, иной. Свободный циркулирующий IgM в звездообразной конфигурации не способен, вполне понятно, активировать комплемент, но приобретает эту способность после связывания с антигеном. По предположению Файнстайна и др., при связывании с полимерным или ᴨȇрекрестносвязанным антигеном Р2_единицы IgM отклоняются от плоскости своего исходного положения так, что ᴨȇнтамер приобретает «крабовидную» конфигурацию, вполне различимую при электронной микроскопии. Эти конформационные изменения, вероятно, обнажают кольцо сайтов для связывания Clq, скрытых при звездообразной конфигурации ᴨȇнтамерной молекулы IgM из-за тесного сближения соседних мономеров. Участок связывания Clq находится в CмЗ-дoмeнe, причем его структурная локализация аналогична локализации возможного сайта той же сᴨȇцифичности в Су2-домене.

Молекулы IgG взаимодействуют с разнообразными клеточными Fc-рецепторами. По данным исследований с применением сайт-направленного мутагенеза, высокоаффинный рецептор FcyRI на моноцитах связывается со структурным мотивом г-цепи, расположенным вокруг остатка лейцина в позиции 235, между Су2-доменом и шарнирной областью.

Не так давно раскрыт механизм взаимодействия IgG материнского молока с FcRn, экспрессированным на кишечном эпителии новорожденного крысенка; предполагается, что он близок к механизму связывания материнского IgG человека с hFcRn -- плацентарным аналогом FcRn. Сайт в составе Fc, связывающий

FcRn, находится на стыке доменов Сн2 и СнЗ. ᴨȇрекрывая участок взаимодействия со стафилококковым белком А. Вероятно, основное функциональное значение в этом участке имеют три или четыре остатка гистидина: по-видимому, от них зависит связывание IgG с FcRn при рН 6,5 и его высвобождение при рН 7,5.

Для идентификации сайтов молекулы IgE, связывающихся с FceRI тучных клеток или с FceRII В-клеток, были применены методы генетической инженерии. Синтез рекомбинантных ᴨȇптидов, соответствующих тем или иным отрезкам последовательности е-цепи, и сопоставление их ингибируюшего влияния на взаимодействие IgE с клеточными рецепторами позволили установить, что связывание IgE с FceRI, по-видимому, опосредовано ᴨȇптидом из 76 остатков между Се2 и СгЗ. тогда как FceRlI, вероятно, распознает структуру, состоящую из аминокислотных остатков СгЗ-доменов обеих е-цеᴨȇй.

Получены также некоторые данные о топографии взаимодействий между Fc-частью молекулы lgG и белком A Staphylococcus aureus. Сайт связывания находится, предположительно, в области соединения доменов Су2 и СуЗ IgG.

referatwork.ru

что значит положительный и отрецательный анализ

Тиреотропный гормон (ТТГ) – гормон, вырабатывающийся в человеческом гипофизе, норма которого необходима для качественного функционирования организма, (железа внутренней секреции), значит, он контролирует всю работу эндокринной системы у человека.

Такое воздействие гормона (аутоиммунные антитела к рецепторам ТТГ) может кардинально видоизменять характер своего влияния на работу щитовидной железы. С помощью них начинается выработка таких гормонов, как Т3, а также Т4. Если их значения в крови у человека повышены, то будут происходить сбои в нормальной работе, как органов, так и организма в целом. Как же контролировать количество выделяемого гормона ТТГ? Как правило, врачи контролируют его уровень таким веществом, как, тиреоглобулин или же с помощью тиреотропного средства.

Значения

Нервные окончания

Рецепторы – определенно устроенные нервные окончания, для которых характерно переплетение между собой. Они обладают очень чувствительными нейронами, но также имеют и другие разнообразные составляющие межклеточного вещества. С их помощью осуществляется метаморфоза различных раздражителей в нервный импульс.

Рецепторов в организме огромное количество, именно соответствующие рецепторы ТТГ способны отреагировать на аналогичные гормоны. Также они способствуют стимулированию их появления в человеческом организме, чем обеспечивают правильное и размеренное функционирование различных систем организма, норма которых необходима для качественной работы организма.

Антитела – это особые виды белков или же гликопротеинов, назначением которых является образование соответствующих соединений с определенными видами молекул. Именно такое устройство имеет любая иммунная система человеческого организма. Если в ней происходят сбои, то организм в срочном порядке начинает вырабатывать антитела к рецепторам ТТГ.

Состав антител

Тиреоглобулин – определенный вид белка в человеческом организме, который предшествует и способствует образованию соответствующих гормонов в щитовидной железе.

В щитовидной железе всегда происходит образование, а также и соединение определенных шарообразных формирований, а именно – фолликулов. Они содержат в себе некий вязкий гель — тиреоглобулин. Довольно часто в медицинских справочниках можно встретить более известное название – коллоид.

Щитовидная железа

В образованиях фолликул существуют особые просветы, в которых и образуются необходимые резервы белков. В случае если организму недостаточно гормонов, то он извлекает необходимое ему количество из вышеуказанных резервов. Тиреоглобулин в данном процессе разлагается на две составные части. В одной содержится определенная норма тирозина, а в другой – некое количество атомов йода.

Тиреоглобулин образует в процессе своего разложения самый главный гормон щитовидки – тироксин, молекулы которого попадают непосредственно в кровь человека.

Гормон тиреотропного свойства образуется с помощью гипофиза человека, а также ответственен за стимуляцию образования всех соответствующих гормонов щитовидной железы: тироксина, трийодтиронина. Также он ответственен в организме за обмен белков, углеводов и жиров. Гормон тиреотропного свойства также несет ответственность за нормальное функционирование половой системы.

Когда необходимо сделать анализ на определение ТТГ в крови

Как правило, назначают такой анализ, в случае если существует возможность, что норма гормона у пациента значительно повышена или понижена. Это может оказать на организм отрицательный эффект. Врачи контролируют его уровень таким веществом, как, тиреоглобулин или же с помощью тиреотропного средства. Существуют несколько объективных причин, при которых нужно установить количество гормона у пациента:

  1. При беременности у женщин, когда они находятся на последнем триместре. Такая процедура, как правило, назначается, если женщина ранее болела какими-либо заболеваниями, связанными со щитовидной железой. Это необходимо, чтобы определить уровень гормона в крови у женщин, такое исследование антитела к рецептору ТТГ помогает лечащему врачу избежать развития у ребенка тиреоидной патологии.
  2. Болезнь Грейвса так же является прямым показанием к исследованию антитела к рецепторам ТТГ. Благодаря изучению анализов, а именно насколько норма аттг будет уменьшаться, можно сделать вывод об эффекте лечения человека: отрицательный или положительный.
  3. При заболеваниях тиреотоксикозом. Норма гормона определяется с целью диагностики причины заболевания, а затем на основе анализа антитела к рецепторам ТТГ разработать соответствующую программу лечения. Значит, такое лечение будет разрабатываться по индивидуальной программе.

Рекомендации

Забор крови

Антитела к рецепторам ТТГ, изучаются при помощи взятия венозной крови пациента.

Главное условие такого рода анализа – сдавать кровь на пустой желудок, желательно избегать приемов пищи за 8 – 12 часов до забора крови.

Перед анализом рекомендуется пить негазированную воду, а также категорически избегать употребления чая, кофе и курения.

Если не будут соблюдены все эти рекомендации, то результат может быть не точным, что не позволит назначить верное лечение.

Расшифровка такого вида анализа, как правило, составляет один день. После получения результатов, необходимо проконсультироваться с лечащим врачом-специалистом (эндокринологом, иммунологом или ревматологом).

Норма антител у беременных женщин

Беременных женщин при проведении анализа на антитела к рецепторам ТТГ можно вынести в отдельную категорию, потому что подобного рода исследование назначается далеко не всем. Врачи рекомендуют проводить процедуру на всех стадиях беременности, потому что у ребенка не может до рождения самостоятельно работать щитовидная железа. Уровень гормона у женщин может быть повышен, если:

Беременность

  • проходило лечение, при котором был использован радиоактивный йод,
  • существует вероятность и возможность развития гипертиреоза,
  • принятие в процессе лечения тиреостатических средств,
  • было применено хирургическое вмешательство, которое было связано с диффузным токсическим зобом.

Кроме анализа крови могут быть назначены и другие обследования, с помощью которых будет установлен уровень соответствующих гормонов. Все эти процедуры смогут сохранить ребенка от различных заболеваний.

При проведении анализа, на антитела к рецепторам ТТГ нормальные показатели у обычного человека должны находиться в пределах 0 – 1 Ме/л, а у беременных женщин – 0,2 – 3,6 Ме/л. Она также может понижаться и повышаться во время беременности.

Расшифровка

Существует определенная норма показателей, которая характерна для исследования на антитела к рецепторам ТТГ. При данном исследовании могут быть различные результаты:

  1. Отрицательный результат по наличию антител в крови. Он, как правило, представляет собой величину, которая является меньшей 1,6 Ме/л.
  2. Средний результат по наличию антител в крови – результат должен находиться в промежутке между 1,6 Ме/л и 1,80 Ме/л.
  3. Положительный результат по наличию антител в крови – результат должен быть выше 1,80 Ме/л.

Но следует помнить, что даже при наличии отрицательных результатов невозможно категорически исключить формирование и развитие заболеваний щитовидки.

Повышенный уровень

Медицина

Норма антител к рецепторам ТТГ у пациентов может быть повышена при нескольких заболеваниях. Самые распространенные среди них:

  1. Болезнь Грейвса или же ДТЗ – около 80% проблем щитовидной железы заканчивается этим заболеванием. При данной болезни симптомы очень слабо выражены – зоб мало заметен, гипертиреоз и его признаки совершенно отсутствуют. Поэтому, отрицательный результат на наличие антител является своеобразным сигналом для врача, которому следует направить своего пациента на дальнейшие анализы и обследования.
  2. Гипертиреоз. Наиболее частые симптомы – раздражительность и беспокойство у человека, часто это сопровождается сбоями в работе сердечной мышцы и беспричинной дрожью, возникает значительное увеличение массы в организме. Человек испытывает сонливость, озноб и слабость во всем организме.

Как правило, при наличии таких симптомов врач назначает анализы, чтобы избежать дальнейшего развития заболеваний.

Лечение

Если норма антител к рецепторам ТТГ, по результатам исследования, повышена, то в данном случае процессом лечения, в обязательном порядке, должен заниматься врач – специалист.

При наличии заболевания ДТЗ, как правило, терапия проходит с помощью препаратов, в которых содержатся тиреоглобулин или же препараты тиреотропного свойства – чаще всего применяется «Метилоурацил» или «Мерказолил».

При приведении антител к соответствующей норме очень важно наблюдаться у врача, а не заниматься самолечением.

Даже если норма антител к рецепторам ТТГ выше или равна показателю в 1,75 Ме/л, то это весомый аргумент в пользу того, чтобы обратиться к специалисту, который сможет подобрать соответствующую и индивидуальную программу лечения. Ведь именно щитовидная железа отвечает за выработку антител в организме человека. А сбои в ее функционировании могут привести к развитию различных заболеваний.

Похожие записи

gormonoff.com

Антитела к ацетилхолиновому рецептору

Капсулы SugaNorm – спаси себя от смерти

Антитела к ацетилхолиновому рецептору – аутоагрессивные белки, блокирующие и разрушающие рецепторы ацетилхолина (медиатора нервно-мышечной передачи), вызывающие генерализованную или локальную мышечную слабость. Тест на определение анти-АхР имеет высокую специфичность, применяется в неврологии для диагностики миастении, дифференциации этого заболевания от других, схожих по клинической симптоматике, а также для мониторинга на фоне приема иммуносупрессоров. Забор крови выполняется из вены. Определение АТ производится иммуноферментными методами. При отсутствии патологии показатель не превышает 0,45 нмоль/л. Готовность результатов составляет 11-16 рабочих дней.

Антитела к ацетилхолиновому рецептору – аутоагрессивные белки, блокирующие и разрушающие рецепторы ацетилхолина (медиатора нервно-мышечной передачи), вызывающие генерализованную или локальную мышечную слабость. Тест на определение анти-АхР имеет высокую специфичность, применяется в неврологии для диагностики миастении, дифференциации этого заболевания от других, схожих по клинической симптоматике, а также для мониторинга на фоне приема иммуносупрессоров. Забор крови выполняется из вены. Определение АТ производится иммуноферментными методами. При отсутствии патологии показатель не превышает 0,45 нмоль/л. Готовность результатов составляет 11-16 рабочих дней.

Ацетилхолин – медиатор сигналов нервной системы. Передает информацию через рецепторы на окончаниях нервных волокон. Холинорецепторы – нуклеопротеиды, расположенные снаружи постсинаптической мембраны. Иммунная система способна вырабатывать к ним антитела – специфические иммуноглобулины, блокирующие нервно-мышечную передачу. Нарушение проявляется быстрой мышечной утомляемостью, слабостью – миастенией. Антитела к ацетилхолиновому рецептору (анти-АхР) определяются в крови. Исследование обладает высокой специфичностью при миастении, распространение анализа ограничивается высокой стоимостью и технической сложностью выполнения процедуры.

Показания

Концентрация АТ-АхР в крови – основной серологический маркер миастении (астенического бульбарного паралича, болезни Эрба-Гольдфлама). Показания к тесту:

  • Диагностика генерализованной формы болезни Эрба-Гольдфлама, дифференциация от прогрессирующего бульбарного паралича, опухолей ствола мозга, инфекционно-воспалительных заболеваний нервной системы, миопатии, БАС. Основанием для исследования служат характерные клинические признаки: быстрая утомляемость и слабость мышц лица, челюсти, глотки, проявляющаяся дисфагией, изменением голоса, нарушением глотания, углублением морщин, опущением уголков рта, глаз. Симптомы усиливаются к концу дня, после мышечного напряжения. Поздними проявлениями заболевания считаются слабость мышц шеи, конечностей, туловища, дыхательных мышц.
  • Диагностика глазной формы болезни Эрба-Гольдфлама, дифференциация от эндокринной офтальмопатии,  поражений глазодвигательного нерва при сосудистых, опухолевых и инфекционных заболеваниях головного мозга. Патология проявляется опущением верхнего века, двоением в глазах, трудностью фокусировки взгляда, косоглазием.
  • Контроль динамики астенического бульбарного паралича. Титр анти-АхР отражает активность патологического процесса, результат теста позволяет оценить эффективность применения иммуносупрессоров.

Подготовка к анализу

Кровь забирается из локтевой вены. Процедура выполняется утром. Рекомендации по подготовке к сдаче биоматериала:

  1. Выдержать перерыв в приеме пищи 4-6 часов.
  2. Физиотерапевтические процедуры, инструментальные обследования проводить после сдачи крови.
  3. Накануне отменить интенсивные физические нагрузки, избегать эмоционального напряжения.
  4. Сообщить врачу о принимаемых лекарствах. Иммуносупрессоры способны повлиять на результат теста.
  5. Не курить за час до процедуры.
  6. Не употреблять алкоголь за день до анализа.

Забор крови производится с помощью пункции из вены. Биоматериал помещают в центрифугу, из полученной плазмы удаляют факторы свертывания. Сыворотка подвергается иммуноферментному анализу. Исследование и подготовка результата занимают 11-16 дней.

Нормальные значения

В норме концентрация антител к ацетилхолиновому рецептору не превышает 0,45 нмоль/л. Референсные значения одинаковы для взрослых и детей, верхняя граница зависит от условий проведения исследования. Точный коридор нормы указан на бланке результата, выдаваемом лабораторией. При интерпретации важно учитывать следующее:

  • Уровень АТ не зависит от физиологических факторов.
  • Результат в рамках нормы не исключает миастению, существуют серонегативные случаи болезни.
  • Если повторное исследование проведено другой лабораторией, сравнение абсолютных показателей некорректно. Оценивать динамику должен врач.

Повышение значения

Уровень АТ к АхР повышается при астеническом бульбарном параличе. Форма заболевания определяет величину отклонения итогового показателя:

  • Генерализованная миастения. Повышение уровня анти-АхР выявляется у 87% пациентов, показатель колеблется от 4,7 до 4,9 нмоль/л.
  • Глазная миастения. Концентрация АТ увеличивается у 63% больных, составляет 0,6-0,8 нмоль/л.
  • Паранеопластическая миастения на фоне тимомы. Высокие показатели обнаруживаются в 90% случаев, концентрация может быть различной.

Снижение значения

Снижение показателя теста значимо при мониторинге болезни Эрба-Гольдфлама. Уменьшение количества анти-АхР является признаком эффективности применения иммуносупрессорной терапии. При ремиссии итоговый показатель находится в диапазоне 0,2–1,5 нмоль/л.

Лечение отклонений от нормы

Анализ на антитела к ацетилхолиновому рецептору – информативное лабораторное исследование, позволяющее установить диагноз болезни Эрба-Гольдфлама, отслеживать эффективность лечения, выявлять обострения. Генерализованная форма заболевания является наиболее опасной, без медицинской помощи способна привести к летальному исходу. Результат теста необходимо сразу предоставить лечащему врачу (неврологу, иммунологу).

Источник

Онлайн Запись к врачу

illnessnews.ru


Смотрите также