Новая мишень в гиполипидемической терапии - моноклональные антитела к PCSK 9. Pcsk9 моноклональные антитела


PCSK9. Перспективы - Доказательная медицина для всех

Вслед за информацией о положительных результатах клинических испытаний в последние месяцы появляются сообщения о том, что новые гиполипидемические препараты класса ингибиторов пропротеин конвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9) успешно преодолевают необходимые этапы регистрационных действий и, видимо, скоро станут доступны пациентам не только в рамках клинических исследований. Тот факт, что мы пока не располагаем данными по их эффективности в отношении твердых конечных точек и долгосрочной безопасности, не является помехой для их появления на рынке.  В мае 2015г. появилось сообщение о том, что эволокумаб (Repatha, производитель Amgen), который представляет собой моноклональное антитело к PCSK9, получил одобрение Комитета по лекарственным препаратам для человеческого применения (CHMP) Европейского агентства по контролю за оборотом лекарственных средств (EMA). CHMP рекомендовал одобрить эволокумаб в качестве дополнения к диете у пациентов с повышенными уровнями холестерина, которым не удается достичь целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) несмотря на прием оптимальной дозы статина. Также лечение эволокумабом будет показано тем, кто не переносит статины или имеет противопоказания для их применения. Еще одной областью применения этого препарата, который стал первым получившим положительный вердикт CHMP представителем своего класса, станет лечение пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Механизм действия эволокумаба связан с блокированием белка PCSK9, который участвует в деградации рецепторов ЛНП и ограничивает число доступных рецепторов в печени, снижая, таким образом, способность организма удалять ЛНП из кровотока. Препарат вводится подкожно каждые 2 или 4 недели в зависимости от применяемой дозы.

Положительное решение CHMP базируется на данных об эффективности эволокумаба в отношении снижения уровней холестерина ЛНП, которые были получены в девяти клинических исследованиях с участием пациентов с гиперхолестеринемией или смешанной гиперлидемией и еще в двух исследованиях, в которые включались пациенты гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей сложности препарат принимали более 6000 пациентов, которых наблюдали не менее 6 месяцев, при этом у более чем 1100 пациентов длительность наблюдения составила не менее 2 лет. Тем не менее, в своем пресс-релизе представители EMA отметили, что имеющейся информации не достаточно для оценки долгосрочной эффективности препарата Repatha в отношении риска кардиологических заболеваний и связанных с ними смертей. Ожидается, что эти данные будут получены в крупномасштабном исследовании «Дальнейшее изучение сердечно-сосудистых исходов при ингибировании PCSK9 у лиц с повышенным риском» (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk, FOURIER). Это продолжающееся в настоящее время исследование охватывает 22 500 пациентов и сравнивает эволокумаб со статинами. Первичной конечной точкой является комбинация смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфарктов миокарда, госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, инсультов и коронарной реваскуляризации. Полные результаты исследования ожидаются не ранее 2017г.

Как бы то ни было, положительный вердикт CHMP является первым и очень этапом для появления препарата на рынке стран Европейского союза. Затем положительная рекомендация комитета будет рассмотрена Европейской комиссией, которая примет окончательное решение о регистрации препарата.

В течение июня 2015г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) также рассмотрело заявки на регистрацию двух препаратов класса ингибиторов PCSK9 – обсуждавшегося выше эволокумаба и его аналога алирокумаба (Praluent, производитель Sanofi/Regeneron Pharmaceuticals), который также представляет собой моноклональное антитело к PCSK9. 

9 июня Консультативный комитет FDA по эндокринологическим и метаболическим препаратам (EMDAC) вынес положительное решение для алирокумаба (13 голосов «за» при 3 «против»). По мнению членов комитета, наибольшую пользу от применения препарата следует ожидать у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Другие целевые группы могут включать пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском или непереносимостью статинов, хотя в их отношении у экспертов уже имелись разногласия.

Собственно, наиболее активная дискуссия развернулась вокруг вопроса об оправданности регистрации препарата только на основании доказательств его способности снижать холестерин ЛНП – до завершения исследования его влияния на кардиоваскулярные конечные точки. Для алирокумаба основным таким исследованием станет «Рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах по изучению влияния алирокумаба (SAR236553/REGN727) на возникновение кардиоваскулярных событий у пациентов, которые недавно перенесли острый коронарный синдром» (A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Effect of Alirocumab (SAR236553/REGN727) on the Occurrence of Cardiovascular Events in Patients Who Have Recently Experienced an Acute Coronary Syndrome, ODYSSEY-Outcomes). По плану включение пациентов в исследование ODYSSEY-Outcomes завершится в конце текущего года, и, аналогично исследованию FOURIER с эволокумабом, ожидается, что результаты увидят свет в конце 2017г.

Второй обсуждавшейся проблемой была безопасность нового препарата. На основании имеющейся на данный момент информации она не вызывает особых опасений, хотя члены комитета не исключают появления проблем в будущем при более широком применении этого нового класса соединений. Пока что в рамках проведенных исследований в группах алирокумаба достоверно более часто, чем в группах плацебо, встречались аллергические реакции и нежелательные явления со стороны места введения препарата. Как сообщил представитель компании Sanofi, учитывая широко обсуждаемую в последнее время проблему риска сахарного диабета на фоне статинов, этот вопрос будет предметом отдельного анализа в исследовании ODYSSEY-Outcomes.

Окончательное решение FDA по алирокумабу ожидается 24 июля 2015г. Это произойдет так рано, поскольку производитель препарата приобрел ваучер на его приоритетное рассмотрение Управлением. 

На следующий день после алирокумаба предметом для рассмотрения EMDAC стал эволокумаб. Подавляющим большинством голосов (11 против 4) комитет принял решение о том, что польза от снижения холестерина эволокумабом перевешивает возможные риски, что, вероятно, будет наиболее заметно у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Второе голосование касалось гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, здесь положительное решение, учитывая масштаб нереализованной потребности в более эффективном лечении у этой категории пациентов, было принято единогласно. 

В рамках первого голосования эксперты не отдали своего предпочтения определенной категории пациентов, хотя предположили, что от препарата в наибольшей степени выиграют пациенты с гетерозиготной формой семейной гиперлипидемии и популяция вторичной профилактики, особенно пациенты с наиболее высоким риском, например, те, у кого, несмотря на прием статинов, не удается достичь адекватной степени снижения ЛНП.

Как и в случае с алирокумабом, между экспертами FDA имелись разногласия относительно того, является ли снижение ЛНП не только адекватной суррогатной конечной точкой для снижения кардиоваскулярного риска на фоне гиполипидемической терапии.

Окончательное решение FDA по эволокумабу ожидается в конце августа текущего года.

Источники. [1,2,3]

medspecial.ru

Фармакотерапия гиперлипидемии и атеросклероза с использованием моноклональных антител - ингибиторов PCSK9

Макаев А.А.студент 3 курса Лечебного факультета

Научный руководитель: к.м.н., доцент Луцевич К.А.

ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ

Кафедра фармакологии и клинической фармакологии

Системные атеросклеротические поражения занимают ведущую роль в развитии инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, хронического нарушения мозгового кровообращения, стенозе почечных артерий и гангренозных поражений конечностей, являясь ведущей причиной смертности и инвалидизации населения в старшей возрастной группе. Применение для терапии гиперлипидемии препаратов из группы статинов сопровождается различными негативными эффектами. Во-первых из-за подавления синтеза холестерина в печени цитоплазматические мембраны гепатоцитов повреждаются, так как имеют нехватку холестерина в своем жидкокристаллическом матриксе. В различных исследованиях было показано негативное влияние статинов на системы с интенсивно делящимися клетками: кожу, слизистую ЖКТ, сосудистую стенку не пораженную атеросклерозом, суставные поверхности и мышцы. Это лежит в основе таких побочных эффектов как: запоры, метеоризм, диспепсия и боль в животе в следствии микроэрозивных поражений слизитстой ЖКТ. Самый опасный побочный эффект статинов – специфическая миопатия, крайним проявлением которой является рабдомиолиз. По одной из теорий статины снижают уровень убихинона (кофермента Q10), обязательного участника переноса электронов в митохондриях. В результате синтезируется АТФ, являющийся ключевым источником энергии для клетки. Снижение уровня убихинона приводит к торможению окислительного фосфорилирования, он необходим для работы скелетных мышц и миокарда. Кроме того, убихинон – мощный и универсальный антиоксидант, предотвращающий свободнорадикальное повреждение. Также существенным недостатком статинов является их прием 2-3 раза в сутки что существенно снижает приверженность пациентов к лечению. По современным представлениям генетическим маркером риска возникновения атеросклероза у людей являются дефекты в гене PCSK9 с которого транскрибируются ряд белков LDL-R (РЛПНП) рецептора, патология которого играет ведущую роль в развитии атеросклеротической болезни. В рамках проекта Atherosclerosis Risk in Communities работавшего в США с 1987 года были обследованы тысячи пожилых добровольцев. Совокупные результаты исследования выявили нескольких человек с аномально низким уровнем ЛПНП и отсутствием атеросклероза, у них была выявлена мутация, при которой нарушалась первичная структура белка пропротеиновой конвертазаы субтилизин-кексинового типа 9, и ее дальнейшее связывание с LDL-R рецептором нарушалось, значительно увеличивая время жизни рецептора и обмен холестерина в ткани. У других больных страдающих семейной хронической гиперхолестеринемией наоборот выявлена гиперпродукция белка — конвертазы 9. Связывание PCSK9 с EGF-A доменом рецептора липопротеинов низкой плотности приводит к деградации рецептора. Снижение количества рецепторов липопротеинов низкой плотности, в свою очередь, вызывает пониженный метаболизм липопротеинов  низкой плотности в тканях и накоплению большого их числа плазмой крови, что и вызывало хроническую гиперхолестеринемию. Таким образом наличие большого количества LDL R рецепторов являющихся мембранными транспортерами значительно повышает метаболизм холестерина в тканях препятствуя его накоплению в сосудистом русле и образованию сосудистых бляшек. Данная форма патологии наиболее частая причина развития атеросклероза в пожилом возрасте, когда излишки холестерина, расходовавшиеся ранее на синтез стероидных половых гормонов, остаются свободными. У разных людей данная патология имеет различное фенотипическое проявление в виде уровня атерогенных липопротеинов крови, скорости прогрессирования атеросклеротической болезни . В 2015 году компаниями Санофи-Авентис (препарат Praulent, МНН - алирокумаб) и Амген (Repatha, МНН -эволокумаб) независимо друг от друга FDA зарегистрированы 2 препарата для антительной терапии гиперхолестеринемии и профилактики атеросклеротической болезни. По механизму действия данные препараты отнесены к новой группе гипохолестеринемических средств - ингибиторы PCSK9 (пропротеиновой конвертазаы субтилизин-кексинового типа 9). Моноклональные антитела IgG, получаемые гибридомной технологией, связывают белок PCSK9 не давая ему присоединится к EGF домену рецептора. Рандомизированные исследования с применением двойного слепого метода показали достоверное значительное снижение ЛПНП в крови и их стабильный низкий уровень на протяжении 52 недель. У алирокумаба и эволокумаба сходные по эффективности результаты. Оба препарата до 50% устойчиво и длительно снижали уровень ЛПНП и ЛПОНП в крови. Также отметим, что в настоящее время в 4 фазе клинических исследований у данных препаратов не выявлены побочные эффекты, свойственные статинам, такие как запоры, диспепсия, миопатии. Данные препараты также безопасны для больных с поражениями печени и почек. Редкая частота применения повышает приверженность пациентов к лечению. Например, 420мг эволокумаба применяют 1 раз в месяц, Алирокумаб применяют в дозировке 75мг 1 раз в две недели форма выпуска ручка-инъектор. Не было достоверно показано преимущество одного препарата над другим. Применение данных препаратов достоверно снижало смертность пациентов, развитие осложнений, уменьшало частоту их госпитализаций. Антительные технологии это будущее фармакотерапии, препараты обладают высочайшей специфичностью, минимумом побочных эффектов и естественным путем элиминируются из организма. К недостаткам же стоит отнести высокую стоимость терапии по сравнению со статинами и другими средствами.

medconfer.com

ORION-1. Новый подход к ингибированию PCSK9

По данным промежуточного анализа исследования ORION-1, результаты которого были представлены на проходившей 12-16 ноября 2016г. в Новом Орлеане (штат Луизиана, США) ежегодной научной сессии Американской кардиологической ассоциации (AHA), инновационный метод ингибирования пропротеин конвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9), называемый РНК-интерференция, обеспечивает очень длительное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП).

В этом исследовании 2 фазы, которое провела команда исследователей из Имперского колледжа в Лондоне, изучались различные дозы длительно действующего препарата, механизм действия которого основан на РНК-интерференции.  Оказалось, что одна инъекция инклисирана (ALN-PCSsc, производитель Alnylam Pharmaceuticals/the Medicines Company) в дозе 300 мг обеспечивала снижение холестерина ЛНП через 90 дней на 51%, а две дозы обеспечивали его снижение на 57% через 180 дней. По-видимому, новый препарат неплохо переносится, не вызывает значимых проблем в области безопасности и потенциально может сохранять эффективность при кратности введения 2-3 раза в год. Полученные результаты позволяют перейти к 3 фазе клинических испытаний. 

В настоящее время на рынке уже представлены препараты, которые блокируют PCSK9 и за счет этого снижают холестерин ЛНП. Тем не менее, эти построенные на основе моноклональных антител ингибиторы PCSK9 очень дороги и обладают короткой продолжительностью действия, в результате чего их требуется вводить один-два раза в месяц.

Новый альтернативный подход к ингибированию PCSK9 заключается в использовании синтетического двухцепочечного олигонуклеотида (PCSK9si), который блокирует гены, регулирующие активность PCSK9 в печени. Данная молекула состоит из 21-23 пар оснований и выступающего конца из двух пар оснований, который делает возможным специфический захват препарата печенью с помощью асиалогликопротеиновых рецепторов и, в результате, ограничивает его токсичность для других тканей. В печени он вмешивается в естественный процесс, который называется индуцируемый РНК комплекс сайленсинга, в результате чего происходит расщепление матричной РНК, которая кодирует PCSK9. 

Введение данного препарата в клинических исследованиях ранних фаз приводило к снижению холестерина ЛНП, которое сохранялось несколько месяцев. В частности, это было показано в исследовании инклисирана 1 фазы, которое также было представлено на этой сессии AHA и одновременно опубликовано в журнале New England Journal of Medicine. В этой работе, которую проводили сотрудники производителя, компании Alnylam Pharmaceuticals, которая расположена в Кембридже (штат Массачусетс) участвовали здоровые добровольцы с уровнем холестерина ЛНП не менее 100 мг/дл. Они были рандомизированы в соотношении 3:1 в группы, которые должны были получать подкожные инъекции инклисирана (который вводился в возрастающих дозах однократно или многократно) или плацебо. Группа однократного введения в возрастающих дозах включала 18 пациентов, которые получали дозы 25, 100, 300, 500 или 800 мг и шесть пациентов, которые получали плацебо.  Группа многократного введения в возрастающих дозах получала инклисиран 125 мг один раз в неделю (четыре дозы), 250 мг раз в две недели (две дозы) или 300 или 500 мг один раз в месяц (две дозы) как на фоне одновременного приема статинов (четыре пациента на плацебо, девять на инклисиране), так и без них (восемь на плацебо, 24 на инклисиране). Согласно результатам этого исследования, на фоне инклисирана не было зарегистрировано никаких серьезных нежелательных явлений (один случай повышения уровня гамма-глутамилтрансферазы 3 степени исследователи отнесли к сопутствующему приему статинов). Наиболее частыми нежелательными явлениями были кашель, мышечно-скелетные боли, назофарингит, головная боль, боль в спине и диарея. Что касается снижения холестерина ЛНП, было показано, что начиная с дозы 300 мг и выше, как при однократном, так и при многократном введении, препарат обеспечивал снижение ЛНП примерно на 50% в течение 6 месяцев или даже дольше.

Обсуждаемое сейчас исследование 2 фазы ORION-1, проведение которого также спонсируется производителем препарата, еще не завершено. Несмотря на то, что его первичной конечной точкой являлось процентное изменение холестерина ЛНП по сравнению с исходным к 180 дню, в его план статистического анализа также входил промежуточный анализ процентного изменения уровней PCSK9 и ЛНП через 90 дней, а также оценка конечных точек безопасности и переносимости.

Подходящие для участия в исследовании пациенты должны были иметь сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза или высокий риск в условиях первичной профилактики, например, при наличии сахарного диабета или семейной гиперхолестеринемии. При этом уровень холестерина ЛНП на фоне максимальной переносимой терапии статинами у них должен был быть выше 100 мг/дл.

По состоянию на 25 октября 2016г. у 497 пациентов длительность наблюдения достигла 90 дней, а у 186 –180 дней. Четыре пациента не получили препарат. Для первого введения были выбраны следующие дозы: плацебо, 200, 300 и 500 мг инклисирана, а для второй инъекции через 90 дней – плацебо, 100, 200 и 300 мг инклисирана.

Средний возраст участников составил 60 лет, 68% из них имели сердечно-сосудистые заболевания, большинство (67%) были мужчинами. 82% получали гиполипидемическую терапию, в основном статинами (72%).  Исходный уровень холестерина ЛНП в общей группе пациентов (и у тех, кто получил плацебо, и у тех, кому вводили активный препарат) составлял примерно 125 мг/дл – примерно столько же, как и в предыдущих исследованиях с моноклональными ингибиторами PCSK9. В то же время, исходный уровень PCSK9 в данном исследовании был несколько выше, чем в исследованиях моноклональных антител (соответственно, примерно 420 и 360 мг). Данные по безопасности в течение 90 дней не показали никаких различий по частоте нежелательных явлений, возникающих на фоне лечения (НЯФЛ), как в целом, так и при выделении категорий серьезных, тяжелых или связанных с лечением нежелательных явлений. В группе 500 мг произошла одна смерть, вероятнее всего, не связанная с препаратом: речь шла о внезапной смерти человека, который имел более чем 20-летний анамнез сердечно-сосудистых заболеваний и перенес несколько инфарктов миокарда. Нежелательные явления, которые описывались с частотой более 2%, включали в себя миалгии, головную боль, утомляемость, назофарингит, боль в спине, артериальную гипертензию, диарею и головокружение.

Исследование ORION-1: Возникающие на фоне лечения нежелательные явления (НЯФЛ) за 90 дней

Конечная точка

Плацебо (n=127),  n (%)

Объединен-ная группа (n=370),  n (%)

Инклисиран 100 мг (n=61),  n (%)

Инклисиран 200 мг (n=122),  n (%)

Инклисиран 300 мг (n=122),  n (%)

Инклисиран 500 мг (n=65),  n (%)

Любое НЯФЛ

69 (54)

198 (54)

38 (62)

64 (52)

68 (56)

28 (43)

Серьезное НЯФЛ

5 (4)

22 (6)

8(13)

6 (13)

6 (5)

2 (3)

Тяжелое НЯФЛ

5 (4)

12 (3)

3 (5)

3 (2)

4 (3)

2 (3)

Связанное с препаратом НЯФЛ

24 (19)

67 (18)

11 (18)

20 (16)

27 (22)

9 (14)

Смерть

0 (0)

1 (0.3)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (0.3)

Между лечением и каким-либо биологическими или биохимическими отклонениями не было никакой дозозависимой взаимосвязи. Ни в одной из групп не произошло повышения уровня билирубина. Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более трех верхних границ нормы произошло только у одного пациента (0,3%), аналогичная ситуация имела место в отношении аспартатаминотрансферазы (АСТ), при этом оба этих пациента относились к группе 300 мг. Повышение уровня щелочной фосфатазы более двух верхних границ нормы было отмечено у трех пациентов (0,8%), из которых один получал 100 мг, а двое – 300 мг инклисирана. Повышенный уровень АЛТ снизился после снижения дозы статина, все остальные отклонения разрешились самостоятельно без какого-либо вмешательства.  Важно, что между группами не было никакой разницы по частоте возникновения миалгии, которая была зарегистрирована у шести пациентов из группы плацебо (4,7%) и у 21 пациента, получивших активный препарат (5,7%). Реакции со стороны места введения препарата возникли у 12 (3,2%) пациентов после первой инъекции и у девятерых участников (2,4%) они сохранялись более 4 часов. 

Что касается эффективности, после одной инъекции инклисирана на 15 день уровень PCSK9 оставался таким же или уменьшался, а максимальный эффект достигался на 30 день и сохранялся до 90 дня. Уровень холестерина ЛНП после введения одной дозы снизился примерно на 50%, достигая минимума через 60 дней, и сохранялся на низком уровне и на 90 день. Значимых различий между дозами 300 и 500 мг в этом отношении не наблюдалось. Снижение и PCSK9, и холестерина ЛНП было статистически достоверным (P<0,0001). Параллельно произошло небольшое снижение уровня триглицеридов и повышение холестерина липопротеинов высокой плотности. Прочие липидные параметры также снизились.

В тех случаях, когда пациентов наблюдали до 180 дня, наименьшее значение холестерина ЛНП примерно соответствовало 60 дню, а после 90 дней он вновь начинал повышаться. Когда препарат вводился повторно на 90 день, происходило дополнительное снижение ЛНП примерно на 10%, которое сохранялось и к 180 дню (примерно -57%). Если говорить о результатах на 180 день у индивидуальных пациентов из группы 300 мг, которые получили 2 дозы инклисирана, то среднее абсолютное снижение холестерина ЛНП по сравнению с исходным уровнем составило 64 мг/дл (с размахом от 26 мг/дл до 122 мг/дл). Ответ отмечался у всех пациентов.

Исследование ORION-1: Липидные параметры через 90 дней в зависимости от группы лечения

Липидный показатель

Плацебо (n=124)

Инклисиран 100 мг(n=61)

Инклисиран 200 мг (n=122)

Инклисиран 300 мг (n=122)

Инклисиран 500 мг (n=65)

Средний общий холестерин, % (СО)

-1

-22 (12)

-26 (14)

-28 (15)

-30 (11)

Триглицериды, медиана, %

3

1

-11

-10

0

Средний холестерин ЛВП, % (СО)

-2 (14)

5 (11)

8 (12)

9 (16)

8 (15)

Средний холестерин не-ЛВП, % (СО)

0 (20)

-30 (13)

-37 (18)

-40 (19)

-42 (15)

Средний Апо-B, % (СО)

-2 (16)

-28 (12)

-34 (15)

-37 (16)

-40 (13)

Лп(a), медиана, %

-1

-18

-21

-23

-22

СО=стандартное отклонение; ЛВП=липопротеины высокой плотности

В ходе обсуждения этих результатов на сессии AHA говорилось о том, что между антительным подходом к ингибированию PCSK9 и новым методом РНК-интерференции существует принципиальное различие, заключающееся в том, что моноклональные антитела блокируют только внеклеточную PCSK9, а с помощью РНК-интерференции ее можно заблокировать как внутри клетки, так и вне ее. Тем не менее, пока неизвестно, имеет ли это различие какое-то клиническое значение.

В общем и целом, новый препарат выглядит очень многообещающе, как с учетом 50-60% снижения ЛНП, так и исходя из предполагаемой кратности введения 2-3 раза в год. Тем не менее, нельзя исключить, что при более длительном наблюдении в предстоящей сейчас 3 фазе у него могут обнаружиться примерно такие же нежелательные эффекты, как на фоне статинов, например, миалгии, отклонения со стороны тромбоцитов, нейрокогнитивные проблемы или непереносимость. Ключевыми вопросами в области эффективности будет сохранение достигнутого снижения ЛНП на долгосрочном этапе и его воздействие на клинические конечные точки.

medspecial.ru

Санофи и Regeneron начинают проведение клинических исследований 3 фазы антитела PCSK9, снижающего уровень холестерина ЛПНП - Новости Видаль

Париж, Франция и Территаун, штат Нью-Йорк – 20 июля 2012 г. – компании Санофи (EURONEXT: SAN и NYSE: SNY) и Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: REGN) объявили сегодня о начале набора пациентов в несколько исследований в рамках программы клинических исследований 3 фазы ODYSSEY препарата SAR236553/REGN727. SAR236553/REGN727 ,потенциально первый в своем классе препарат для подкожного введения, представляет собой полностью человеческое антитело, позволяющее снизить уровень холестерина липопротеина низкой плотности (ЛПНП), действие которого направлено на PCSK9 (пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9), фермент, связывающий рецепторы ЛПНП, приводя к их ускоренному распаду и повышению уровня холестерина ЛПНП (Х-ЛПНП) в крови.

 

«Мы рады возглавить процесс разработки PCSK9 в его поздней фазе в рамках программы клинических исследований ODYSSEY с участием 22 тысяч больных и хотим заранее выразить благодарность всем пациентам и врачам, которые примут участие в первой программе исследований 3 фазы по оценке терапии, направленной на PCSK9», - отметил доктор Джей Эдельберг (Jay Edelberg), доктор философии, руководитель Группы по разработке и выведению на рынок препарата, направленного на PCSK9, производства компании Санофи. – «Данная комплексная программа 3 фазы преследует цель изучения безопасности и эффективности SAR236553/REGN727, назначаемого в виде одной инъекции каждые две недели в рамках различных стратегий терапии и у различных категорий больных, в том числе у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, не переносящих терапию статинами или при наличии семейной гиперхолестеринемией».

 

«Снижение уровня Х-ЛПНП остается основной целью терапии гиперхолестеринемии и подтверждается многочисленными исследованиями заболеваемости и смертности. Несмотря на существование очень эффективных средств терапии для снижения Х-ЛПНП, многим больным, например, с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или больным с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, не удается достичь целевых показателей Х-ЛПНП», - отметил профессор Генри Н. Гинзберг (Henry N. Ginsberg) из Медицинского центра при Университете Колумбии, штат Нью-Йорк, председатель Управляющего комитета по проведению исследования ODYSSEY. – «Устойчивая блокада PCSK9 потенциально представляет собой новый способ дальнейшего снижения Х-ЛПНП в дополнение к стандартной терапии статинами и помогает пациентам достигать целевых показателей Х-ЛПНП».

 

В исследовательской программе ODYSSEY примет участие свыше 22 тыс. пациентов. Программа состоит более чем из десяти клинических исследований, в рамках которых проводится оценка эффективности SAR236553/REGN727 для снижения холестерина ЛПНП и анализ 18 тысяч исходов сердечно-сосудистых заболеваний (например, инфарктов, инсультов). Основной конечной точкой по оценке эффективности при подаче документов в регуляторные органы предположительно будет являться уровень Х-ЛПНП. Исследования будут проводиться в клинических центрах во всем мире, включая Соединенные Штаты, Канаду, страны Западной и Восточной Европы, Южной Америки, Австралию и Азию. В настоящее время в исследования набирают пациентов с семейной гиперхолестеринемией или с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, а также больных с непереносимостью статинов.

 

«Мы считаем, что опыт компании Regeneron в области открытия и разработки антител в сочетании с опытом Санофи в области клинической разработки и поставки форм препаратов для самостоятельных инъекций будет преимуществом, так как мы работаем для того, чтобы предоставить этоту важный новый препарат пациентам, которым не удается достичь целевых показателей Х-ЛПНП на фоне традиционной терапии, направленной на снижение уровня липидов, в кратчайшие сроки», - отметил дотор Джордж Д. Янкопулос (George D. Yancopoulos), доктор философии, руководитель по научной работе Regeneron и Президент Исследовательских лабораторий Regeneron.

 

Параллельно компания Санофи объявила о создании Специального отдела по разработке и подготовке к выведению на рынок препарата PCSK9. Доктор Джей Эдельберг, доктор философии, недавно был назначен руководителем Отдела по разработке и подготовке к выведению на рынок. Он будет подчиняться Элиасу Зеруни (Elias Zerhouni), Президенту по глобальным исследованиям и разработкам, и Ханспетеру Шпеку (Hanspeter Spek), Президенту по глобальным операциям Санофи. Создание Специализированного отдела для данного ингибитора PCSK9 подчеркивает обязательства Санофи по разработке потенциально первого в своем классе терапевтического агента.

 

О PCSK9

Известно, что PCSK9 снижает уровень циркулирующего Х-ЛПНП, поскольку связывается с рецепторами, приводя к их распаду, таким образом, что их меньшее количество доступно на клетках печени, приводя к выведению  Х-ЛПНП из крови. Кроме того, традиционная терапия, направленная на снижение ЛПНП, например, терапия статинами, фактически стимулирует продукцию PCSK9, ограничивая их собственную способность снижать Х-ЛПНП. Таким образом, подавление PCSK9 пути представляет собой потенциально новый механизм снижения Х-ЛПНП.

 

О SAR236553/REGN727 и программе 2 фазы

SAR236553/REGN727, созданный при помощи технологии VelocImmune® компании Regeneron – это полностью человеческое моноклональное антитело, направленное против PCSK9, назначаемое пациентам в виде подкожных инъекций. Подавляя PCSK9, определяющий уровень циркулирующего в крови Х-ЛПНП, SAR236553/REGN727 увеличивает число свободных рецепторов ЛПНП, способных выводить из кровотока циркулирующий Х-ЛПНП.

 

SAR236553/REGN727 изучался в рамках трех клинических исследований 2 фазы – двух с участием пациентов с первичной гиперхолестеринемией и одного – у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (геСГ). В исследованиях с участием пациентов с первичной гиперхолестеринемией лечение SAR236553/REGN727 различными режимами дозирования в дополнение к терапии статинами значительно снижало уровень Х-ЛПНП по сравнению с исходным – на 40%-72% в течение 8- или 12-недельного периода терапии. Третье исследование 2 фазы проводилось с участием пациентов с ГеСГ, уровень Х-ЛПНП у которых оставался повышенным, несмотря на терапию статинами с эзетимибом или без него. При применении SAR236553/REGN727 в четырех дозировках в течение периода продолжительностью до 12 недель среднее снижение Х-ЛПНП по сравнению с исходными показателями составило от 28% до 68%. В рамках программы клинических исследований 2 фазы самыми частыми нежелательными явлениями при применении SAR236553/REGN727 были реакции в месте инъекции. Также в редких случаях отмечались реакции гиперчувствительности. В группах активной терапии было отмечено пять серьезных нежелательных явления (СНЯ) (1,8%, 5/275), а в группах плацебо – две СНЯ (2,6%, 2/77).

 

О программе 3 фазы разработки SAR236553/REGN727

Программа исследований 3 фазы ODYSSEY включит в себя более десяти клинических исследований по оценке эффективности и долгосрочной безопасности SAR236553/REGN727 в качестве монотерапии и в комбинации с другими препаратами для снижения уровня липидов. В программу ODYSSEY будет включено несколько категорий пациентов, включая больных с геСГ, у которых не удалось достичь достаточного контроля при помощи текущей терапии препаратами, модифицирующими уровень липидов, а также пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний с первичной гиперхолестеринемией. Основным параметром оценки эффективности станет уровень Х-ЛПНП, однако будет также проведена оценка других липидных параметров. Глобальная программа исследований 3 фазы будет проводиться на базе более чем 2000 исследовательских центров в Соединенных Штатах, Канаде, Западной и Восточной Европе, Южной Америке, Австралии и Азии. Программа исследований 3 фазы ODYSSEY будет включать следующие исследования:

  • ODYSSEY FH I, Fh3 и HIGH FH: Основная цель трех этих исследований будет заключаться в оценке эффективности и безопасности SAR236553/REGN727 в качестве дополнительной терапии у больных с геСГ, у которых не удалось достигнуть контроля на фоне проводимой терапии для снижения уровня липидов.
  • ODYSSEY COMBO I и COMBO II: Основная цель этих двух исследований заключается в оценке безопасности и эффективности SAR236553/REGN727 в качестве дополнительной терапии у пациентов с первичной гиперхолестеринемией с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, у которых не достигается достаточного контроля на фоне проводимой терапии для снижения уровня липидов.
  • ODYSSEY MONO: Основная цель данного исследования заключается в оценке безопасности и эффективности SAR236553/REGN727 в качестве монотерапии по сравнению с эзетимибом у пациентов с первичной гиперхолестеринемией.
  • ODYSSEY ALTERNATIVE: Основная цель данного исследования заключается в том, чтобы показать безопасность и эффективность SAR236553/REGN727 по сравнению с эзетимибом у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, не переносящих статины.
  • ODYSSEY OPTIONS I и OPTIONS II: Основная цель этих исследований заключается в оценке безопасности и эффективности SAR236553/REGN727 в качестве дополнительной терапии у пациентов с первичной гиперхолестеринемией с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний или с геСГ, у которых не было достигнуто достаточного контроля на фоне терапии статинами, по сравнению с несколькими терапевтическими направлениями второй линии для снижения уровня липидов.
  • ODYSSEY LONG TERM: Основная цель данного исследования заключается в оценке долгосрочной безопасности и переносимости SAR236553/REGN727 у пациентов с гиперхолестеринемией с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний или у больных с геСГ при недостаточном уровне контроля при применении текущей терапии, модифицирующей уровень липидов.

Кроме того, в программу ODYSSEY также войдет исследование ODYSSEY OUTCOMES, исследование 3 фазы по оценке исходов сердечно-сосудистой терапии, в которое будет включено около 18 тыс. пациентов, и будет проведена оценка эффективности SAR236553/REGN727 в отношении сердечно-сосудистых заболеваний.

 

Дополнительную информацию о начатых исследованиях 3 фазы можно получить на сайте www.clinicaltrials.gov.

 

О Санофи

Санофи – ведущая мировая диверсифицированная фармацевтическая компания, занимающаяся открытием, разработкой и распространением терапевтических решений, отвечающих нуждам пациентов. Санофи занимает сильные позиции в области здравоохранения, опираясь на семь платформ роста: сахарный диабет, вакцины для человека, инновационные препараты, редкие заболевания, товары для здоровья, развивающиеся рынки и ветеринарные препараты. Санофи представлена на Парижской (EURONEXT: SAN) и Нью-Йоркской (NYSE: SNY) биржах.

 

О Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

Regeneron – полностью интегрированная биофармацевтическая компания, занимающаяся исследованиями, разработкой и выведением на рынок препаратов для лечения тяжелых заболеваний. В Соединенных Штатах компания Regeneron распространяет на рынке два препарата: EYLEA® (афлиберсепт), инъекционная форма, и ARCALYST® (рилонасепт) , инъекционная форма для подкожного введения. Компанией Regeneron в Управление по пищевым продуктам и лекарственным средствам США (FDA) поданы заявки на регистрацию вторых показаний для препаратов EYLEA и ARCALYST и на регистрацию продукта ZALTRAP® (афлиберсепт), концентрат для внутривенных инфузий. В 3 фазе клинической разработки находятся два дополнительных показания для препарата EYLEA и препаратов-кандидатов сарилумаб и REGN727. Компания Regeneron проводит активные программы исследований и разработок во многих областях, включая офтальмологию, лечение воспалений, онкологических заболеваний и гиперхолестеринемии. Дополнительную информацию о компании Regeneron и последние пресс-релизы можно найти на сайте компании по адресу www.regeneron.com

 

 

Заявления прогностического характера Санофи

Этот пресс-релиз содержит заявления, которые являются прогностическими утверждениями как определено в Законе «О реформе судебных разбирательств по частным ценным бумагам», 1995 г., с учетом изменений и дополнений. Прогностические утверждения – это заявления, которые не являются историческими фактами. К таким заявлениям относятся разработка и совершенствование продукции, прогнозы потенциала продукта, оценки, а также лежащие в их основе предположения. Заявления о планах, целях, намерениях и ожиданиях в отношении будущих событий, операций, продуктов и услуг, а также заявления относительно будущей деятельности. Заявления прогностического характера обычно можно распознать по наличию слов «ожидает», «предполагает», «полагает», «намеревается», «оценивает», «планирует» и других подобных выражений. Несмотря на то, что руководство Санофи полагает, что эти ожидания, содержащиеся в заявлениях прогностического характера, разумны, инвесторы должны учесть, что прогностическая информация и заявления подвержены риску и содержат неопределенность, которую часто трудно предсказать, и которые в основном не зависят от Санофи. Эти риски и неопределенность, в числе прочего, включают неопределенность, связанную с исследованиями и разработками, будущими клиническими данными и анализом, включая пострегистрационные исследования, решениями, принимаемыми регуляторными органами, такими как FDA или ЕМА относительно сроков регистрации лекарственных препаратов, средств медицинского назначения или биологических препаратов, заявки на регистрацию которых могут быть поданы в эти органы, а также относительно их решений по маркировке и другим вопросам, которые могут повлиять на доступность или коммерческий потенциал подобных продуктов-кандидатов, отсутствие гарантии того, что данные продукты-кандидаты, в случае регистрации, будут коммерчески успешны, будущей регистрации и коммерческого успеха терапевтических альтернатив, способность Группы воспользоваться внешними возможностями для роста, а также обсужденные или обозначенные в открытых документах, направленных группой Санофи в Комиссию по ценным бумагам США (SEC) и Департамент финансовых рынков Франции (AMF), в том числе, перечисленные в разделах «Факторы риска» и «Предостережение относительно заявлений прогностического характера» и в ежегодном отчете Санофи по форме 20-F за год, завершившемся 31 декабря 2011 г. За исключением случаев, предусмотренных применимыми законами, компания Санофи не берет на себя обязательств предоставлять новые варианты или пересматривать любые заявления прогностического характера.

 

Заявления прогностического характера – Regenaron Pharmaceuticals, Inc.

Этот пресс-релиз содержит заявления, которые являются прогностическими утверждениями и включают риски и неопределенность относительно будущих событий и будущих результатов деятельности компании Regeneron, однако фактические события или результаты могут в материальном отношении отличаться от озвученных заявлений прогностического характера. Эти заявления относятся, а риски и неопределенности включают, помимо прочего, характер, время и возможный успех и терапевтическое применение продуктов-кандидатов Regeneron и исследований и клинических программ, проводимых в настоящее время или планируемых на будущее, включая, без каких-либо ограничений SAR236553/REGN727, непредвиденные проблемы с безопасностью, связанные с применением продуктов и препаратов-кандидатов у пациентов, вероятность и время возможного одобрения регуляторными органами и коммерческого выведения на рынок продуктов-кандидатов Regeneron, находящихся в последней стадии клинической разработки, решения регуляторных и административных государственных органов, которые могут отсрочить или ограничить возможности компании Regeneron продолжать разработку или коммерческое распространение продуктов и препаратов-кандидатов Regeneron, препараты конкурентов, потенциально способные превзойти продукт Regeneron и препараты-кандидаты, неопределенность относительно принятия рынком продуктов компании Regeneron или препаратов-кандидатов, непредвиденные расходы, доступность и затраты на привлечение капитала, затраты на разработку, производство и продажу продуктов, потенциальную возможность заключения лицензионного или коллаборационного соглашения, включая соглашения Regeneron с Группой Санофи и Bayer HealthCare, которые могут быть отменены или прекращены в связи с неуспехом продукта, риски связанные с интеллектуальной собственностью третьих сторон и проводимых либо будущих судебных разбирательств, связанных с ней. Более подробное описание этих и других материальных рисков представлено в документации компании Regeneron по смыслу Закона «О реформе судебных разбирательств по частным ценным бумагам», 1995 г., включая Форму 10-К для года, заканчивающегося 31 декабря 2011 г. Regeneron не берет на себя обязательств по предоставлению новых вариантов или пересмотру заявлений прогностического характера в связи с появлением новой информации, появлением новых данных или по любой другой причине, за исключением случаев, когда это юридически обоснованно

 

 

 

 

Контакты:

Санофи:

Связи со СМИ

Марисоль Перон (Marisol Peron)

Тел.: +33 (0) 1 53 77 54 02

 

Связи с инвесторами

Себастьян Мартель (Sebastien Martel)

Тел. : + (33) 1 53 77 45 45

 

Regeneron:

Питер Дворкин (Peter Dworkin)

Связи со СМИ

Тел. 1 (14) 847-5126

 

Маниша Нарасимхан (Manisha Narasimhan)

Связи с инвесторами

тел: 1 (914) 345-7640

 

www.vidal.ru

Репата (Эволокумаб) инструкция, применение, цены, аналоги

18.png

Содержание страницы:

Таблица форм выпуска и цен

Репата: краткая инструкция по применению (аннотация)

Статья автора сайта об атеросклерозе

Есть противопоказания. Проконсультируйтесь с врачом.

Доказанная эффективность. Для разъяснения кликните на картинке

Препараты, содержащие Эволокумаб (Evolocumab, код АТХ (ATC) C10AX13):

Распространенные формы выпуска
Название Форма выпуска Упаковка, шт Цена, р
Репата (Repatha), оригинал,Амджен, США шприц-ручка 140мг 1 22.375-24.280

Все препараты для снижения уровня липидов крови

Все препараты, применяемые в кардиологии

Задать вопрос или оставить отзыв о лекарстве

Какой дженерик лучше?

Где купить?

Репата (Эволокумаб): краткая инструкция по применению. Препарат рецептурный, информация предназначена только для работников здравоохранения.

Фармакотерапевтическая группа

Другие препараты, влияющие на липидный обмен. Моноклональные антитела.

Механизм действия (в вольном изложении врача - автора сайта)

Главной непосредственной причиной развития атеросклероза является повышенное содержание в крови так называемых липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, "плохого холестерина"). Они образуются в крови из ЛПОНП (ЛП очень низкой плотности), а утилизируются (перерабатываются) на 70% клетками печени (гепатоцитами), на остальные 30% - клетками других органов.

Чтобы молекула ЛПНП попала в клетку печени, на поверхности гепатоцита расположены специальные рецепторы к ЛПНП, которые "проводят" вещество через мембрану вглубь клетки. Гепатоциты перерабатывают ЛПНП, в результате чего содержание этого вещества в крови (и риск развития атеросклероза) уменьшается.

Однако в крови также содержится вещество PCSK9 (пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9), которое изменяет структуру рецепторов к ЛПНП. Рецепторы погружаются вглубь клетки и не имеют возможности транспортировать ЛПНП из крови в гепатоцит. Уровень ЛПНП в крови возрастает, развитие атеросклероза ускоряется.

Именно PCSK9 является "мишенью" для нового класса липидснижающих препаратов - моноклональных антител. Атитела связываются с молекулами PCSK9, которые в результате не могут прекратить деятельность рецепторов ЛПНП. "Плохой" холестерин связывается клетками печени, его количество в крови уменьшается, развитие атеросклероза тормозится или останавливается.

Фармакодинамика

Однократное подкожное введение эволокумаба в дозе 140мг максимально снижает действие PCSK9 через 4 часа, достоверное снижение ЛПНП продолжается более 2 недель, а введение в дозе 420мг снижает уровень ЛПНП более чем на 4 недели.

Снижение ЛПНП достигалось как при монотерапии, так и в составе терапии комбинированной.

Показания к применению

- Первичная гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Репата назначается взрослым с первичной гиперлипидемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и со смешанной дислипидемией (типы IIa, IIb, IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете для снижения ХС-ЛПНП, общего холестерина, АпоВ, ХС не-ЛПВП, общего холестерина /ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, триглицеридов, Лп(а), и для повышения ХС-ЛПВП и AпoAl:

- в сочетании со статином или в сочетании со статином и другой гиполипидемической терапией (например, эзетимибом), или

- в монотерапии или в сочетании с другой гиполипидемической терапией у пациентов с непереносимостью статинов, или

- в монотерапии или в сочетании с другой гиполипидемической терапией у пациентов, у которых применение статинов считается нецелесообразным с клинической точки зрения.

- Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГХС)

Репата показана для применения у взрослых пациентов и подростков в возрасте 12 лет и старше с ГоСГХС (тип IIa по классификации Фредриксона) для снижения концентраций ХС-ЛПНП, ОХ, АпоВ, и ХС не-ЛПВП в сочетании с другой гиполипидемической терапией (например, статинами, аферезом ЛПНП).

Способ применения и дозировка

Препарат вводится подкожно в дозе 140мг (1 шприц) 1 раз в 2 недели или 420мг (3 шприца с интервалом 15 минут) 1 раз в месяц.

 

Вернуться к началу страницы

xn----7sbabkdpwufdsp9apq.xn--p1ai

Новая мишень в гиполипидемической терапии

Результаты ll фазы клинических исследований LAPLACE-TIMI 57.

Интерес к семейству пропротеин конвертаз (PC) возник в середине 60-х годов прошлого столетия. Изучено 9 типов ферментов, каждый из которых имеет свои биохимические особенности [1].

Фермент пропротеин конвертаза субтилизин/кексина типа 9 (PCSK9), соединяясь с рецепторами ЛПНП на поверхности гепатоцита, приводит к интернализации этого комплекса и лизосомальной деградации. Вследствие этого происходит повышение уровня ЛПНП в крови [2].

Закончена II фаза двойного-слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого, мультицентрового (78 центров – в США, Канаде, Дании, Венгрии, Чешской республике) исследования по оценке эффективности, безопасности и переносимости разных доз препарата AMG 145 – моноклонального антитела к ферменту пропротеин конвертазе субтилизин/кексина типа 9 (PCSK9) у стабильных пациентов (числом 631) с гиперхолестеринемией, которые не менее 4 недель принимают статин или статин в комбинации с эзетемибом без эффекта (уровень ЛПНП более 2,2 ммоль/л). Пациенты рандомизированы в 8 групп: группы подкожного введения AMG 145 (70мг, 105мг, 140мг) или плацебо один раз в 2 недели, и группы подкожного введения AMG 145 (280мг, 350мг, 420мг) или плацебо один раз в 4 недели. В течение 12 недель среднее снижение уровня ЛПНП составило от 41.8 до 66,1% при введении каждые 2 недели (p

В дальнейшем в ходе III фазы на большей выборке пациентов планируется исследовать влияние возраста, сопутствующей патологии на результаты лечения, изучить ранее не выявленные нежелательные эффекты и клинически значимые лекарственные взаимодействия. К последним относится, так называемый «парадокс статинов». Известно, что статины повышают активность рецепторов ЛПНП, приводя к снижению ЛПНП крови. Однако, с другой стороны, статины увеличивают экспрессию PCSK9, ускоряя деградацию рецепторов ЛПНП [3]. Более того, последние исследования генома (GWAS – Genome-wide association study) выявили влияние мутации гена PCSK9 на эффективность лечения статинами.

Таким образом, селективное ингибирование PCSK9 может стать новой мишенью в лечении нарушений липидного обмена. Представленная ниже таблица отражает современные разработки в этом направлении, стадии и результаты исследований [1].

Таблица. Разработка PCSK9-селективных лекарственных средств (по Nabil G. Seidah and Annik Prat [1])

ТИП лекарственного средства Компания-разработчик Стадия исследования Комментарии
mAb: REGN727 Sanofi/ Regeneron фаза II На 30–65% снижение уровня ЛПНП в течение 12 недель
mAb: REGN727 плюс 80мг аторвастатин Sanofi/ Regeneron фаза II На 73% снижение уровня ЛПНП в комбинированной терапии по сравнению с 17% при монотерапии статинами
mAb: AMG145 Amgen фаза II См. текст
mAb: RN316 Pfizer/Rinat Neuroscience фаза II Завершение:2012
LGT209 Novartis фаза II Завершение: 2015
siRNA Alnylam/ Novartis преклинические _
LNA : SPC5001 Santaris/ Novartis фаза I На этапе преклинических исследований: на 74% снижение уровня ЛПНП
mAb-моноклональное антитело, siRNA - короткие интерферирующие РНК, ЛПНП-липопротеины низкой плотности

Источник: Dr Robert P Giugliano et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study . The Lancet, Early Online Publication, doi:10.1016/S0140-6736(12)61770-X ClinicalTrials.gov, номер NCT01380730.

Литература

1 Nabil G. Seidah and Annik Prat. The biology and therapeutic targeting of the proprotein convertases. Nature Reviews|Drug Discovery,Volume 11,May 2012

2 Lambert, at al. The PCSK9 decade: Thematic Review Series: New Lipid and Lipoprotein Targets for the Treatment of Cardiometabolic Diseases. J Lipid Res. 2012 Dec;53(12):2515-24.

3 Awan Z et al, Rosuvastatin, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 concentrations, and LDL cholesterol response: the JUPITER trial. Clin Chem. 2012 Jan;58(1):183-9.&nbsp

internist.ru

GAUSS-3: Эволокумаб при непереносимости статинов

Шесть месяцев лечения препаратом эволокумаб (Репата, производитель Amgen), относящимся к классу ингибиторов пропротеин конвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9), могут обеспечить драматическое снижение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП) как у пациентов с отсутствием должного контроля ЛНП, так и при непереносимости статинов.  Такие выводы позволило сделать исследование GAUSS-3, которое было представлено на проходившей 2-4 апреля 2016г. в Чикаго ежегодной научной сессии Американской коллегии кардиологов (ACC) и одновременно опубликовано в журнале Journal of the American Medical Association. Двухэтапное исследование, название которого полностью звучит как «Достижение цели после использования антитела к PCSK-9 у пациентов с непереносимостью статинов - 3» (Goal Achievement After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin Intolerant Subjects 3) было спонсировано производителем препарата и началось с того, что все участники были рандомизированы в группы, которые должны были получать или аторвастатин в дозе 20 мг, или плацебо в течение 10 недель, а затем, после 2-хнедельного отмывочного периода, лечение было изменено на противоположное, чтобы определить, была ли у пациентов истинная непереносимость статинов. В результате оказалось, что у 43% участников на фоне приема аторвастатина имелись боли в мышцах, расцениваемые ими как непереносимые, которых не было на фоне плацебо. В то же время, 27% участников описывали такие симптомы на фоне плацебо, но не при приеме статина, и еще 10% отмечали симптомы на фоне обоих вариантов лечения, что подтверждает, по мнению авторов исследования важную роль восприятия пациентов в проблеме непереносимости этого класса препаратов.

Далее, 218 участников с мышечными симптомами на фоне приема аторвастатина во время 1 фазы, перешли ко второй фазе, которая продолжалась 24 недели. Участники были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, которые получали инъекции эволокумаба в дозе 420 мг в месяц плюс перорально плацебо, либо перорально эзетимиб в дозе 10 мг/сутки плюс плацебо в виде инъекций. В группе эволокумаба по сравнению с группой эзетимиба было получено более чем 50-процентное среднее снижение уровней холестерина ЛНП от исходного уровня до среднего из значений за 22 и 24 неделю и от исходного уровня до 24 недели (две первичных конечных точки).

Во время этой второй фазы исследования мышечные симптомы отмечали 21% и 29% пациентов в группах эволокумаба и эзетимиба, соответственно, но при этом лишь у 0,7% и 7% эти симптомы привели к отмене лечения.  Это очень важный результат, поскольку теперь мы имеем достоверную информацию от том, что ингибиторы PCSK9 могут успешно применяться у людей с подтвержденной непереносимостью статинов. И этот факт должен привести к определенным нормативно-правовым действиям и к изменению сложившейся практики. Исследование GAUSS-3 – уже вторая работа, в которой были показаны возможности эволокумаба при непереносимости статинов. В 2014 г. были опубликованы результаты исследования GAUSS-2, в котором 12-недельное лечение препаратом достоверно снизило уровни ЛНП у этой категории пациентов. Тем не менее, в обсуждаемом исследовании была заметно больше продолжительность лечения, кроме того, в нем была использована очень тщательная процедура подтверждения непереносимости статинов. Необходимость этого связана с тем, что, с одной стороны, на практике на мышечные боли при приеме статинов жалуются примерно 5-10% пациентов, которые начинают принимать препараты этого класса, и обычно они в итоге отказываются от приема статинов. С другой стороны, в контролируемых клинических исследованиях частота связанной с непереносимостью статинов мышечной боли бывает существенно ниже. Именно для преодоления этого противоречия в исследованиях GAUSS столько времени и ресурсов уделяется этому вопросу. В первую фазу исследования в период с декабря 2013 по ноябрь 2014гг. был включен 491 пациент (50,1% женщин; средний возраст 60,7 лет). Из них у 35% была ишемическая болезнь сердца, а у 57% - артериальная гипертензия. Средний уровень холестерина ЛНП исходно составлял 212,3 мг/дл. По данным анамнеза 82% участников не переносили не менее, чем три различных статина.

После завершения первой фазы исследования во вторую фазу перешли 199 человек с мышечными симптомами во время приема статина, и еще 19 дополнительных пациентов с ранее документированным повышением креатинфосфокиназы (КФК) на фоне статинов, у которых первая фаза была пропущена. Во второй фазе 73 участника получали эзетимиб, а 145 человек - эволокумаб. Средний уровень ЛНП перед началом лечения во 2 фазе составил 219,9 мг/дл. Средний уровень ЛНП для 22-24 недель лечения был 103,6 мг/дл в группе эволокумаба и 183,0 мг/дл в группе эзетимиба (среднее процентное изменение по сравнению с исходным составило -54,5% и -16,7%, соответственно; P<0,001). При рассмотрении только точки 24 недели среднее процентное изменения составило -52,8% и -16,7% (P<0,001).

Собственно, высокая эффективность ингибитора PCSK9 не была ни для кого сюрпризом, но получение ответа на вопрос об безопасности как альтернативы статинам, несомненно, является очень важным результатом. Конечно, этот результат был ожидаемым, учитывая их совершенно другой механизм действия, однако, учитывая 25% частоту мышечных симптомов на фоне плацебо, в этой области возможны неожиданности.

Авторы сопровождающей публикацию редакционной статьи пишут, тем не менее, о сохранении большого числа нерешенных вопросов, самым важным из которых остается пока что недоказанная эффективность нового класса препаратов в отношении профилактики сердечно-сосудистых событий. Так что, пока что врачам при принятии решения необходимо балансировать между риском мышечных симптомов и необходимостью назначить препарат с действительно убедительной доказательной базой. Кроме того, пока что обсуждаемое показание не относится к зарегистрированным для ингибиторов PCSK9. 

Нельзя также забывать такие аспекты, как высокую стоимость нового класса препаратов и наличие пациентов, у которых мышечные симптомы сохраняются и на ингибиторах PCSK9 (до одной пятой участников GAUSS-3).

Тем не менее, и авторы, и комментаторы исследования сходятся в том, что у пациентов с повышенным риском кардиоваскулярных событий и непереносимыми мышечными болями на фоне статинов нельзя сбрасывать со счетов этот вариант лечения.

medspecial.ru


Смотрите также