Показания к применению препаратов на основе моноклональных антител - список, цена и отзывы. Моноклональные антитела


Моноклональные антитела | APTEKINS.RU

Моноклональные антитела (МкАТ) – это растворимые белки (иммуноглобулины), продукты специфического иммунного ответа, синтезированные одним клоном плазматических клеток.

  • Плазматическая клетка – эта конечный продукт дифференцировки В-лимфоцита.

На поверхности лимфоцитов есть рецепторы (CD). При встрече В-клеточного рецептора (БКР) с антигеном АГ (с подачи Тh-лимфоцита хелпера) происходит активация В-лимфоцита и его дальнейшая дифференцировка в плазматическую клетку, продуцирующую специфические моноклональные антитела против данного АГ.

Моноклональные антитела

Цитокины (ЦК) — — белки (не иммуноглобулины), которые синтезируются лимфоидными и другими клетками. ЦК – медиаторы межклеточных взаимодействий при иммунном ответе, гемопоэзе, воспалительных реакциях. ЦК – активаторы и регуляторы силы иммунного ответа, связующее звено между иммунной и другими системами организма.

Комплемент (С) — — система 9-ти белковых фракций сыворотки крови, обладающая способностью лизировать (растворять, разрушать) АГ-несущие клетки и ткани. Система комплемента активируется, адсорбируясь на комплексе АГ+АТ.

Уникальным свойством антител, отличающим их от других структур-участников иммунного ответа, является способность взаимодействовать с нативным (цельным, необработанным) АГ: микробной, вирусной или опухолевой клеткой, токсином, микробным ядом и т.п.

Антитела – единственный фактор немедленной защиты организма от «чужого» (болезнетворного, токсического) вторжения. Один кластер (набор) моноклональных антител способен распознать и нейтрализовать только одну, строго определённую антигенную структуру.

Иными словами, определённые МкАТ могут связать только «свой» АГ, распознав его по эпитопу (антигенной детерминанте) – строго определённой структуре макромолекулы АГ, которая совпадает с паратопом вариабельного участка моноклонального антитела Fab.

Моноклональные антителаМоноклональные антитела – это гомогенные иммуноглобулины, специфически направленные к одиночной детерминанте какого-либо антигена.

Гибридомные технологии

С развитием современной науки стало возможным искусственно синтезировать моноклональные антитела к определённым АГ. Суть гибридомных технологий — слияние иммунизированной антителобразующей клетки с миеломной (опухолевой). Гибридома — гибридная клетка — продуцирует строго заданные МкАТ к конкретному АГ.

Гибридомные технологии учитывают уникальные свойства высокой специфичности МкАТ и возможность использования для их получения неполностью очищенного АГ. Препараты МкАТ легко «отмываются» от примесей, их можно получать в неограниченных количествах.

Первые гибридомы были получены на основе мышиных лимфоцитов. Но после введения человеку мышиных антител у него развивалась тяжёлая анафилактическая (аллергическая) реакция. В настоящее время создаются химерные (гуманизированные), обладающие более слабой иммуногенностью соединения на основе гибридных мышиных и человеческих моноклональных антител.

Химерные МкАТ содержат вариабельные «мышиные» и константные «человеческие» участки.

Строгая специфичность моноклональных антител позволяет не только обнаружить и разрушить ткани, несущие искомый АГ (например, раковую опухоль). Присоединение к МкАТ радиоактивных изотопов, цитостатических или токсических веществ делает возможным их доставку непосредственно к «больным» клеткам, без повреждения здоровых тканей.

Меченые радиоизотопами и флюоресцирующими веществами МкАТ используются в медицине, прикладной иммунологии (диагностические сыворотки), биохимии, молекулярной биологии.

Проводятся доклинические и клинические испытания препаратов МкАТ для лечения ряда опухолей, аутоиммунных и инфекционных заболеваний. Разработаны методики применения моноклональных антител для активной и пассивной иммунизации.

Моноклональные антитела в лечении опухолей

Механизм ухода опухолевой клетки от иммунного надзора до сих пор недостаточно изучен.

Одна из основных задач современной онкоиммунологии – научиться создавать «индивидуальный портрет» опухоли. Если распознать и идентифицировать специфичные АГ различных опухолевых клеток, то станет возможным синтезировать моноклональные антитела для их уничтожения. Трудность в том, что раковая клетка меняет свой антигенный «портрет» на разных этапах опухолевого процесса.

Конъюгированные иммунотоксины на основе МкАТ против CD-антигенов (рецепторов) различных популяций лимфоцитов человека используют как селективные иммунодепрессивные и цитотоксические средства. Обработка ими костного мозга не нарушает функцию клеток-предшественников.

К сожалению, эффективность и безопасность препаратов на основе МкАТ в каждом конкретном случае неодинакова.

Причины ограниченного применения моноклональных антител в медицине.

1. Гибридные МкАТ сами являются антигенами. Велик риск сенсибилизации организма и развития аллергических реакций при их повторных введениях. 2. Выявлен широкий спектр побочных эффектов при клиническом применении препаратов МкАТ. 3. Крупные молекулы МкАТ не проникают внутрь клетки или ткани. 4. Препараты МкАТ зачастую требуют очень медленного внутривенного введения, специального оборудования, высокой квалификации медицинского персонала для оценки эффективности и верного выбора тактики дальнейшего лечения.

Типичные побочные эффекты после применения МкАТ

1. Аллергические реакции разной степени тяжести. 2. Гриппоподобные симптомы: гипертермия, озноб, мышечные и суставные боли, упадок сил. 3. Диспептические явления: тошнота, диарея и т.п. 4. Снижение уровня кровяных клеток (тромбцито- эритроцито- лейкоцитопения). 5. Кардиотоксический эффект (иногда).

  • Название действующего вещества, полученного на основе МкАТ, оканчивается на «МАБ»:

Monoclonal AntiBody (англ.) – моноклональное антитело.

Противоопухолевые препараты на основе МкАТ

/разрешённые для клинического использования/
Название Показания к применению

Трастузумаб (Герцептин) — рекомбинантные МкАТ к HER2/neu рецепторам АГ многих солидных опухолей.

1. Рак молочной железы (метастазирующий). 2. Рак желудка.

Ритуксимаб (Ритуксан, Мабтера, Ацеллбия) — гуманизированные МкАТ к СД20 БКР лимфоцитов

1. Неходжкинские лимфомы (входит в стандарт лечения). 2. Хронический лимфолейкоз.

Ибритумомаб (Зевалин) – конъюгат Ритуксимаба с радиоактивным изотопом иттрия90.

Неходжкинские лимфомы, фолликулярные, В-крупноклеточные.

Алемтузумаб (Кэмпас, Мабкэмпас, Кампат) — гуманизированные МкАТ к СД25 лимфоцитов, макрофагов и злокачественных клеток.

1. Хронический лимфолейкоз, 2. В- и Т-клеточные лимфомы.

Бевацизумаб (Авастин) — гуманизированные МкАТ к VEGF (фактор роста эндотелия сосудов).

Применяют для комбинированного лечения различных солидных опухолей разной степени злокачественности.

Цетуксимаб (С225, Эрбитукс) — химерные МкАТ к РЭФР (рецепторы эпидермального фактора роста)

1. Рак толстой кишки. 2. Опухоли головы и шеи.

Тозитумомаб (Бексар) — конъюгат мышиного МкАТ к СД20 с радиоактивным изотопом йода.

Лимфомы

Моноклональные антитела в лечении аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунная патология формируется при срыве иммунологической толерантности к аутоантигенам (антигенам тканей собственного организма).

Патогенез образование аутоантител и развитие аутоиммунных болезней (рассеянный склероз, псориаз, СКВ, ревматоидный артрит, аутоиммунный гломерулонефрит, системный васкулит и др.) сложен и не расшифрован до сих пор.

Одним из принципов лечения аутоиммунной патологии гибридными препаратами является блокада (нейтрализация) моноклональными антителами медиаторов иммунной реакции, в частности цитокина ФНО-α (фактора некроза опухоли альфа) и блокада ТКР и БКР (CD-рецепторов) определённых субпопуляций лимфоцитов, распознающих аутоантигены как чужие.

Препараты на основе МкАТ для лечения аутоиммунных болезней

НазваниеПоказания к применению

Инфликсимаб (Ремикейд) — гуманизированные МкАТ к ФНО-α.

1. Ревматоидный артрит (Римикейд применяют в комбинации с метотрексатом). 2. Болезнь Крона в активной форме (тяжёлая степень с образованием свищей, не поддающаяся стандартной терапии). 3. Анкилозирующий спондилоартрит (с выраженными аксиальными симптомами и лабораторными признаками воспалительной активности, не ответивших на стандартную терапию). 4. Псориаз (применение Ремикейда улучшает качество жизни пациента). 5. Системный васкулит. 6. Болезнь Бехчета. 7. Полимиозит. 8. Первичный синдром Шегрена.

Ритуксимаб (Мабтера) — гуманизированные МкАТ к СД20 БКР.

Системная красная волчанка (СКВ) – прогрессирующие волчаночные процессы, резистентные к стандартному лечению (терапия критической СКВ).

Эпратузумаб (препарат проходит клинические испытания) — гуманизированные МкАТ к СD22 БКР.

СКВ

Моноклональные антитела – медицина будущего

Внедрение в клиническую практику препаратов-модификаторов иммунного ответа – значимое достижение медицины ХХI века. В настоящее время десятки лекарств на основе МкАТ проходят доклинические и клинические испытания, но практическое применение находят лишь единицы. Доработка и эффективное использование препаратов на основе моноклональных антител остаётся делом будущего.

Сохрани статью себе!

ВКонтакте Google+ Twitter Facebook Класс! В закладки

Нажмите «ЗВЕЗДОЧКУ» сверху :)

aptekins.ru

Моноклональные антитела при псориазе и склерозе. Моноклональные антитела при рассеянном склерозе :: SYL.ru

Моноклональные антитела – это чудо генной инженерии. Они помогают избавиться от многих патологий. Препараты на основе моноклональных антител считаются новейшими. Далее разберемся, что собой представляют эти элементы, какую пользу приносят. моноклональные антитела

Общие сведения

Использование моноклональных антител началось совсем недавно. Несколько десятков лет от некоторых патологий было невозможно избавиться. К ним, в частности, относят онкологические, аутоиммунные, инфекционные, сердечно-сосудистые болезни. Лечение моноклональными антителами осуществляется при воспалительных реакциях разного генеза, идиопатическом фиброзе легких, гепатите В, ревматоидном артрите, СПИДе. К недугам, при которых прибегают к помощи данных элементов, относят также системную красную волчанку, болезнь Альцгеймера, мышечную дистрофию, аллергические реакции. Эффективны моноклональные антитела при рассеянном склерозе, диабете и прочих патологиях.

Распространенность средств на фармацевтическом рынке

С середины девяностых годов прошлого столетия и до настоящего момента одобрено более 30 медикаментов, в состав которых входят моноклональные антитела. В первое время безопасность, надежность технологий и способов производства средств вызывали некоторые опасения у специалистов. Сейчас многие фармацевтические компании работают над созданием медикаментов, в состав которых будут входить моноклональные антитела. Отзывы ряда исследователей подтверждают эффективность и безопасность указанных средств. Это подтверждает и тот факт, что на сегодняшний день в мире в стадии разработки находится порядка 300 подобных медикаментов.

История открытия

Впервые моноклональные антитела стали изучать в конце XIX века. С того времени, более чем за сто лет, эти элементы успели совершить революцию в медицине. Они полностью перевернули представления специалистов о возможностях медикаментозного воздействия.

Первый этап исследований

В конце XIX – начале ХХ века была произведена иммунизация антителами животного происхождения. Исследователи с давнего времени интересуются различными механизмами, действующими в организме человека. Один из наиболее занимательных из них – процесс создания разнообразных антител. Эти элементы обладают уникальной особенностью по отношению к чужеродным веществам (антигенам). Исследования ученых были направлены на выявление механизма работы этих антител.

Одним из первых шагов в освещении данной проблемы стало открытие методов избавления от дифтерии. Этим вопросом была занята группа ученых Института инфекционных патологий Берлина. Надо отметить, что дифтерия в конце XIX в. считалась смертельно опасной. Эмиль Беринг (иммунолог-бактериолог) сделал предположение о том, что лечение данной патологии может быть успешным при проявлении естественной реакции защиты путем нейтрализации токсина, выделявшегося дифтерийными бактериями. Совместно с японским ученым Китасато Беринг установил, что для защиты неиммунизированных животных может вводиться антитоксин (сыворотка) иммунизированных зверей.

В 1894 году в Германии во время дифтерийной эпидемии, которая унесла жизни порядка 50 тысяч детей, были изготовлены первые 25 000 доз антитоксина. Беринг в 1901 году был награжден Нобелевской премией за разработку сыворотки. Однако на тот момент эффективность антитоксина являлась достаточно низкой. Это было связано с тем, что выработка антител осуществлялась организмом не человека, а животного. В связи с этим вырабатывался только пассивный иммунитет. Кроме того, вводить антитоксин было необходимо непосредственно после инфицирования, в противном случае это не являлось целесообразным и вообще не приносило никакого эффекта.

Антисывороточная терапия людей использовалась также Жюлем Эрикуром и Чарльзом Ричетом. Проводя иммунизацию животных тканью саркомы, они вводили сыворотку в организм людей, страдающих от онкологических заболеваний. К середине тридцатых годов ХХ в. практическое внедрение средств для формирования пассивного иммунитета прекратилось. Это было связано с открытием антибиотиков, обладавших широким спектром активности. моноклональные антитела применение

Расшифровка структуры МАТ

К тридцатым годам прошлого столетия стали появляться специальные центрифуги. Благодаря этим агрегатам достигалось разделение антител по размерам и электрическому заряду. Однако последующая расшифровка была весьма затруднена. Это объяснялось большими размерами антител, превышавшими габариты белковых молекул в двадцать раз. Структуры последних к тому времени были уже расшифрованы.

К 1962 году на основании многочисленных исследований, которые проводились разными научными деятелями, Родни Портером была описана основная структура антител. Стало известно, что они состоят из тяжелой и легкой цепи. Впоследствии была определена последовательность 1.3 тыс. аминокислот. Они входили в белковую цепь антитела, которые вырабатывались клетками миеломы (раковой опухоли). На тот момент это была максимальная расшифровка последовательности аминокислот. В 1972 за указанные исследования была присуждена Нобелевская премия Портеру и Эдельману – ученому, совместно с которым проводилась данная работа. По итогам исследований было определено, что форма антитела представлена в виде буквы Y. Нижняя ее часть – тяжелая цепь. Она обладает постоянной структурой для разных антител. Верхняя часть элемента – легкие цепи. За счет последних происходит связывание антигена и антитела, а также их последующая нейтрализация. моноклональные антитела при рассеянном склерозе

Разработка первичной технологии синтеза

К семидесятым годам прошлого века уже был известен ряд важных моментов механизма формирования и выработки антител у человека. Так, удалось выявить, что в процессе участвуют В-лимфоциты. При этом каждый из них мог выработать только одно антитело. В-лимфоцитам свойственна редупликация. За счет этого они производят идентичные по своей структуре моноклональные антитела, то есть произошедшие от одной клетки. Выработки элементов с такой же скоростью, но в лабораторных условиях, удалось достичь Келеру и Мильштейну в 1975 году. К тому времени была изучена способность клеток миеломы к быстрому производству идентичных себе структур. При этом существовала также возможность выделения антителопродуцирующих элементов из организма животных.

В технологии Келера и Мильштейна было несколько этапов. В качестве подопытного животного взяли мышь. Сначала у нее вырабатывался иммунитет к антигену. После этого из селезенки мыши выделялись антителопродуцирующие клетки. Они с использованием особой технологии соединялись с элементами миеломы. В результате получалась гибридома. Ее клетки в большом количестве и непрерывно синтезировали антитела, направленные на известный антиген. Данная методика стала революционной. Благодаря ей стало возможно получать антитела, которые удивительно точно соответствовали определенной структуре. Впоследствии эту технологию усовершенствовали.

В 1984 году Мильштейн, Келер и Ерне (иммунолог из Дании) получили Нобелевскую премию за проделанную работу и участие в производстве антител, которые можно применять в диагностических исследованиях и создании медикаментов. С течением времени были разработаны и прочие технологии. Они позволили усовершенствовать процесс синтеза антител за счет развития методов рекомбинации ДНК, клонирования клеток и иных достижений генной инженерии.

гуманизированные моноклональные антитела

Моноклональные антитела: применение

Первые попытки осуществить внедрение элементов, синтезированных искусственным образом из животных клеток, были сопряжены с трудностями. Речь идет об исследованиях, проводимых в 1979 году Сташенко и Надлером. Они внедрили моноклональные антитела, синтезированные из клеток мышей. Элементы были направлены против антигенов, вырабатывавшихся на поверхности раковых структур. Но в ходе процесса было выявлено, что мышиные моноклональные антитела связывались с опухолевыми фрагментами в незначительной степени. Организм же воспринимал их как чужеродные. В 1986 году появилось новое лекарство. Моноклональные антитела, содержащиеся в нем, способствовали купированию реакции отторжения трансплантата почек. Это средство называлось "Ортоклон ОКТЗ". Оно обладало избирательным иммунноподавляющим воздействием. Медикамент отличался животным происхождением, синтезировался мышиными гибридомами, которые получались слиянием миеломы и В-лимфоцитов. Однако вскоре после того как медикамент вышел на рынок, стало понятно, что продолжительная терапия моноклональными антителами с течением времени теряет свою эффективность. Это было обусловлено тем, что белки животных для человека являются иммуногенными. Другими словами, они воспринимаются организмом как чужеродные. Из-за этого у больных, которым производится введение мышиных антител, начинают образовываться антимышиные элементы человеческой природы (НАМА). Они обладают нейтрализующим действием.

Создание химерных структур

С начала 90-х годов прошлого столетия стал использоваться новый метод производства моноклональных антител. На базе молекулярно-биологических технологий и рекомбинации ДНК были созданы химерные структуры. В них часть мышиной молекулы при помощи генно-инженерных методов заменялась участком человеческого происхождения. Оставшийся фрагмент оставался животным. В связи с тем, что белковая последовательность на 75% состояла из структур человеческого происхождения, у пациентов, которым вводились гуманизированные моноклональные антитела, НАМА появлялись значительно меньше. Впоследствии были выпущены такие средства, как "Ритуксан" и "Мабтера", которые назначались при раке, "Ремикейд" – при болезни Крона, "Симулект" – для предотвращения отторжения трансплантата почек острого характера, "Реопро" – для профилактики острого инфаркта и стенокардии. Все эти медикаменты содержали химерные моноклональные антитела.

При псориазе, раке желудка и молочной железы средства стали выпускаться чуть позже. После разработки химерных структур существенно снизилась необходимость прибегать к помощи животных элементов. Однако в ряде случаев медикаменты с мышиными антителами назначаются вполне оправданно.

На сегодняшний день существует три одобренных медициной средства, содержащих животные структуры. К ним, в частности, относят уже известный препарат "Ортоклон ОКТЗ", а также средства "Бексар" и "Зевалин". Последние два – радиоактивно меченые мышиные антитела. В их функции входит транспортировка радиоизотопов к структурам лимфомы. Присутствие радиоактивной метки дает возможность использовать эти моноклональные антитела в незначительных количествах. В связи с этим иммуногенность, которая обусловлена животными последовательностями, в данном случае не настолько значима. Кроме всего прочего, присутствие в медикаментах только мышиных антител делает их несколько эффективнее. Это объясняется тем, что химерные структуры могут связываться не только с элементами-мишенями, но и с нормальными клетками, и наносить им вред. Одобрен сегодня еще один медикамент на основе крысино-мышиных структур. Называется он "Реммоваб". Назначается препарат при злокачественном асците. терапия моноклональными антителами

Новые медикаменты

К концу 90-х годов при помощи генно-инженерных методов исследователям удалось свести к минимуму объем животных последовательностей аминокислот в синтезируемых искусственным образом антителах. В результате были получены новые структуры, в еще меньшей степени вызывающие формирование НАМА у человека. С этого времени на фармацевтическом рынке появилось множество новых средств. В частности, к ним относятся такие медикаменты, как "Зенапакс" (рекомендован для предупреждения отторжения почечного трансплантата), "Герцептин" (назначается при раке в молочных железах и желудке), "Ксолар" (при аллергическом сезонном рините и атопической бронхиальной астме). В них используются новые моноклональные антитела. Препараты при псориазе стали еще одной новой разработкой исследователей. В частности, был выпущен такой медикамент, как "Раптива".

Разработки последнего десятилетия

В 2000-х годах методы генной инженерии были усовершенствованы еще больше. Благодаря этому удалось получить человеческие моноклональные антитела. При псориазе, раковых патологиях, атопической бронхиальной астме и прочих болезнях стали назначаться медикаменты нового поколения. Сегодня такие средства чаще всего разрабатывают при помощи технологии трансгенных животных. Речь в данном случае идет о мышах, которые выведены с фрагментами чужеродной ДНК. Также разработка осуществляется с помощью вирусов-бактериофагов.

Заболевания с тяжелым течением

Сложно переоценить значение, которое имеют для человечества моноклональные антитела. Препараты при псориазе стали настоящим прогрессом в медицине. Сегодня существует много медикаментов, направленных на устранение данной патологии. В настоящее время осуществляется лечение псориаза моноклональными антителами с помощью таких препаратов:

  • "Даклизумаб" и "Базиликсимаб". Действие этих медикаментов направлено против СД25-молекулы.
  • Средства h4D1 и h2F1. В их составе присутствуют гуманизированные антитела. Их действие направлено против молекул СД86 и СД80. В ходе клинических испытаний была отмечена высокая эффективность и достаточно хорошая переносимость этих препаратов.
  • "Эфализумаб". Это моноклональное антитело направлено против молекулы СД11а.
  • "Алефацепт" представляет собой растворимый белок. В его структуре присутствуют две молекулы, при взаимодействии которых появляется сигнал, активирующий лимфоцит.
  • "Кленоликсимаб". Это средство направлено против СД4. Назначается не только при псориазе, но и при сахарном диабете.
  • "Эпратузумаб". Препарат борется с В-лимфоцитами.
  • "Анакинра" представляет собой созданный искусственным образом антагонист рецептора интерлейкина. При проникновении в организм связывается с ИЛ-1 и препятствует его соединению со своим рецептором. Это, в свою очередь, снижает воспалительную реакцию. лекарство моноклональные антитела

Еще одним распространенным заболеванием сегодня считается рассеянный склероз. Это хроническая аутоиммунная патология, которая появляется в среднем и юном возрасте – от 15 до 40 лет. Некоторые моноклональные антитела при рассеянном склерозе стали назначаться фактически случайно. Например, средство "Алемтузумаб". Указанный медикамент рекомендован пациентам с Т-клеточной лимфомой и лимфоцитарным лейкозом хронического течения. С течением времени врачи стали отмечать положительное влияние этого моноклонального антитела на больных рассеянным склерозом. Эффективность средства была позже подтверждена исследованиями, которые завершились в 2008 году. Однако медикамент обладает рядом серьезных побочных действий. Речь, в частности, идет об аллергических реакциях, инфекционных осложнениях, аутоиммунных патологиях, связанных в большинстве случаев с дисфункцией щитовидки. Вот почему, по мнению ряда специалистов, медикамент "Алемтузумаб" может использоваться лишь в качестве альтернативного средства для тех больных, которым не помогли стандартные меры. В крайне редких случаях его назначают в качестве базового.

Перспективные направления исследований

Ученые-разработчики поставили перед собой актуальную задачу – создать иммуномагнитный фильтр, своеобразный сорбент. Моноклональные антитела, привязанные к ферромагнитным микроструктурам и находящиеся в магнитном поле, способны с высокой специфичностью извлекать клетки, к примеру, из опухоли либо костного мозга. После этого фильтр отделяют, оставляют только извлеченные фрагменты. При помощи данного метода можно связывать и устранять злокачественные и получать здоровые клетки из костного мозга. При нарушениях кроветворения они вводятся в организм этого же пациента.

Актуальные проблемы

В России на настоящий момент порядка десяти препаратов на основе моноклональных антител находятся в стадии разработки. Однако перед учеными сегодня стоит множество важных задач. Одной из них является решение проблемы иммуногенности медикаментов. Многие препараты включают человеческие антитела. Они, безусловно, снижают иммуногенность, но не устраняют ее полностью. Это связано с тем, что защитная система людей способна вырабатывать антитела против любых терапевтических антител.

Еще одной проблемой является достаточно крупный размер молекул МАТ. В связи с этим они не способны проникать внутрь клеток либо глубоко в ткани. Медикаменты не предназначены для приема внутрь. Это обусловлено тем, что для достижения необходимого эффекта концентрация моноклональных антител должна превышать количество мишеней в несколько тысяч раз. Поэтому сегодня ученые озабочены разработкой медикаментов, которые соединили бы в себе все полезные свойства МАТ и мелкомолекулярных средств. моноклональные антитела препараты при псориазе

Важные открытия

Одной из последних разработок в области создания медикаментов на основе МАТ является формирование особенных аффител. Они обладают свойствами антител, однако имеют сравнительно небольшую молекулярную массу. Это позволяет им проникать глубже в ткани.

Еще одной разработкой являются нанотела. Такие средства отличаются высокой стабильностью. Это позволяет применять их как местно, так и внутрь.

Еще одним сверхсовременным направлением является деятельность по разработке доменовых антител. Они должны соответствовать разным отделам легкой и тяжелой цепи человеческих структур и быть меньше обычных в десять раз. Такие моноклональные антитела можно будет применять ингаляционно и внутрь.

Заключение

Существенным препятствием для применения моноклональных антител считается высокая стоимость и продолжительность производственного процесса. Тем не менее ученые не прекращают работу над созданием новых технологий, которые позволили бы выпускать медикаменты в ускоренные сроки и по доступной цене. В целом специалисты говорят о том, что в ближайшем будущем спектр патологий, которые можно будет лечить с помощью моноклональных антител, существенно расширится.

www.syl.ru

Моноклональные антитела - как получают и используют для лечения псориаза, рака, рассеянного склероза

Сегодня они стали необходимым реагентом в биологических лабораториях. Продажи препаратов, в которых встречаются моноклональные антитела, направленные на терапию тяжелейших заболеваний (псориаз, рак, артрит, склероз), имеют многомиллиардный оборот. Хотя в 1975 году, когда была опубликована статья про метод получения гибридом, лишь единицы поверили в их практическое применение.

Что такое моноклональные антитела

Они вырабатываются иммунными клетками, происходящими от одной предшественницы, принадлежащими к одному клону. Это явление наблюдается при выращивании В-лимфоцитов в культуре. Такие антитела могут вырабатываться против почти любого природного антигена (к примеру, бороться с чужеродным белком и полисахаридами), который они будут специфически связывать. Далее они используются для обнаружения этого вещества или его очистки. Моноклоны широко применяются в биохимии, молекулярной биологии, медицине. Производить антитела нелегко, что напрямую влияет на их стоимость.

Получение моноклональных антител

Этот процесс начинается с иммунизации животных, как правило, мышей. Для этого вводят специфический антиген, который синтезирует антитела против него. Затем у мыши удаляется селезенка и гомогенизируется для получения суспензии клеток. Она содержит B-клетки, продуцирующее антитело. Затем их смешивают с миеломой (мышиной плазмоцитомы), которая имеет непрерывную способность синтезировать себе подобных в культуре (опухолевые клоны).

Благодаря слиянию образуются гибриды опухолевых и нормальных клеток (гибридомы), непрерывно растущие и способные производить смесь антител заданной специфичности. Следующий шаг после получения гибридом — клонирование и отбор. В каждую лунку специального планшета помещают около 10 слитых клеток и культивируют их, проверяя на выработку специфических иммуноглобулинов. Гибридомы из лунок, содержащих нужные идентичные антитела (парапротеины), клонируют и вновь проверяют. Так делают 1-2 раза.

В результате получают клетки, способные производить собственные иммуноглобулины только одной нужной уникальной специфичности. Далее клоны можно заморозить и сохранять. Или же культивировать, накапливать, привить мышам, где они также будут расти. Впоследствии полученные молекулы иммуноглобулина разными методами очищаются от посторонних примесей и используются для диагностики в лабораториях или терапевтического применения.

Важно отметить, что полученный с помощью гибридомы клеточный клон является мышиным иммуноглобулином, который при попадании в организм человека вызовет реакцию отторжения. Выход нашли благодаря рекомбинантным технологиям. Взяв фрагмент мышиного моноклона, соединили его с фрагментом человеческого иммуноглобулина. В результате были получены гибридомы, получившие название химерных, которые были уже более близкими для человека, но все равно провоцировали иммунные реакции организма, отличающиеся от требуемых.

Следующий шаг был сделан благодаря генной инженерии и связан с созданием, так называемых гуманизированных антител, на 90% гомологичных человеческому иммуноглобулину. От первоначального гибридомного мышиного моноклона осталась лишь маленькая часть от слияния клеток, которые отвечают за специфическое связывание. Они и используются в клинических испытаниях.

Схема строения моноклональных антител

Применение

Моноклоны успешно вытесняют иммунные сыворотки. Гибридомы создали удивительные возможности в аналитике: их применяют как «микроскоп» с необычайно высоким разрешением. С их помощью можно обнаружить уникальные антигены, характерные для раковых клеток конкретных тканей, получить к ним моноклоны определенной специфичности и использовать для диагностики и типирования новообразований. Применяют их еще при лечении псориаза, рассеянного склероза, артритов, болезни Крона, раке молочной железы и многих других.

При псориазе

Для терапии псориаза тяжелых форм назначают прием системных глюкокортикостероидов (стероидные гормоны), влияющих на гормональный фон человека и подавляющих местный иммунитет. Моноклональные антитела при псориазе воздействуют исключительно на активные клетки псориатического воспаления, не подавляя иммунную систему полностью. Терапевтический эффект – снижение активности воспаления, нормализация деления клеток кожи и исчезновение псориазных бляшек.

При ревматоидном артрите

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите оказались эффективны в тех ситуациях, где другие средства не оказали лечебного действия. В европейских странах сегодня основным терапевтическим направлением при этом недуге являются такие препараты. Терапевтический курс длительный по времени, ведь лекарства действуют хоть и эффективно, но медленно. Из-за сложностей в диагностике артритов за лечебной помощью стоит обращаться как можно раньше, при первых же симптомах и подозрениях.

Для лечения рака

Для большого числа пациентов с онкологией фармпрепараты, в составе которых содержатся моноклоны, стали надеждой на выздоровление и возврат к нормальной жизни. Многие люди с крупными злокачественными опухолями тела, множеством опухолевых клеток и малоутешительными прогнозами после курса терапии почувствовала улучшение состояния. Моноклональные антитела для лечения рака имеют очевидные преимущества:

  1. Прикрепляясь к злокачественным клеткам, они не только делают их более заметными, но и ослабляют, нарушают их структуру. С ними человеческому организму бороться гораздо легче.
  2. Обнаружив свою цель, они способствуют блокировке рецепторов роста опухоли.
  3. Разработка антитела осуществляется в условиях лабораторий, где они намеренно соединяются с малым количеством радиоактивных частиц. Перенося эти частицы по организму, они доставляют их прямо к опухоли, где те и начинают действовать.

Принцип лечения

Действие моноклонов простое: они распознают определенные антигены и связываются с ними. Благодаря этому иммунная система быстро замечает проблему и вступает с ней в борьбу. Они помогают организму человека самостоятельно справиться с антигенами. Еще одно их огромное преимущество – воздействие исключительно на патологически измененные клетки, не нанося при этом вреда здоровым.

Таблетки и стакан воды в руках у медика

Препараты с моноклональными антителами

Хотя изобретены гибриды нормальных и опухолевых клеток такого типа были не очень давно, спектр препаратов, содержащих их в своем составе, уже выглядит внушительно. Новинки фармацевтики появляются регулярно. Такие препараты, как и большинство лекарственных средств, имеют различные побочные эффекты. Нередко после применения моноклональных веществ поступают жалобы на проявление аллергических реакций в виде зуда, сыпи. Изредка терапия сопровождается тошнотой, рвотой или кишечным расстройством. Далее об эффективных препаратах подробнее.

Стелара

Используется при терапии тяжелых форм бляшечного псориаза. Фармпрепарат состоит из моноклонов человека, что сводит риск возникновения побочных эффектов к минимуму. Форма выпуска – раствор для подкожного введения во флаконе или в шприце. Рекомендованная дозировка составляет 45 мг в сутки. Вторую инъекцию вводят через 4 недели после первой, далее уколы делают 1 раз в 12 недель. Терапевтический эффект от Стелара проявится уже через 15-20 дней. Поддерживающее лечение обеспечивает продолжительность ремиссии. После 2 инъекций кожа очищается на 75%.

Ремикейд

Представляет собой химерные антитела на основе моноклонов мыши и человека. Препарат снижает воспаление эпидермиса, регулирует деление кожных клеток. Форма выпуска – порошок лиофилизированный для приготовления парентерального раствора или во флаконах 20 мл. Состав для инфузий вводят внутривенно на протяжении 2-х часов со скоростью до 2 мл в минуту. Дозировка зависит от степени тяжести болезни. Повторные инъекции делают через 2 и 6 недель после первой. Для поддержки эффекта терапию повторяют каждые 1,5-2 месяца.

Хумира

Рекомбинантный моноклон с пептидной последовательностью, идентичной человеческой. Препарат эффективен при терапии сложных форм псориаза, тяжелом активном ревматоидном и псориатическом артрите. Применяется в виде подкожных инъекций в область живота или переднюю бедренную поверхность. Форма выпуска – раствор для подкожного введения. Уколы по 40 мг вводятся 1 раз в 2 недели.

Симпони

Составляющие фармпрепарата — моноклоны человека. Применяется при прогрессирующем псориатическом или ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите. Это средство помогает уменьшить симптомы при псориазе ногтей и кожи. Форма выпуска – раствор для подкожных инъекций (шприц или автоинжектор). Симпони требуется вводить подкожно один раз в месяц.

Ревматоидный артрит пальцев рук

Цена

Купить лекарственные препараты в Москве можно по следующим ценам:

Препарат

Доза

Цена

Стелара

45 мг (одна доза)

158000-224500 р.

Ремикейд

100 мг (одна доза)

41000-55000 р.

Хумира

40 мг (одна доза)

49000-68000 р.

Симпони

50 мг (одна доза)

61000 р.

Видео

Информация представленная в статье носит ознакомительный характер. Материалы статьи не призывают к самостоятельному лечению. Только квалифицированный врач может поставить диагноз и дать рекомендации по лечению исходя из индивидуальных особенностей конкретного пациента.

sovets.net

Моноклональные антитела: достижения современной фармацевтики

Роза Ягудина о значении моноклональных антител в современной медицине и пер-спективах их применения

Досье КС:

Роза Исмаиловна Ягудина, доктор фармацевтических наук, профессор, зав. кафедрой организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики, зав. лабораторией фармакоэкономических исследований Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, г. Москва, главный редактор журналов «Фармакоэкономика» и «Современная организация лекарственного обеспечения».

Иллюстрации и примеры в статье взяты из: Ягудина Р.И., Тихомирова А.В. История развития моноклональных антител, их настоящее и будущее // Современная организация лекарственного обеспечения. – 2013. – №1. – 6–27  

Чудо генной инженерии - человеческие моноклональные антитела

Моноклональные антитела (МАТ) сегодня используются в терапии заболеваний, большинство из которых еще несколько десятков лет назад считались неизлечимыми. Это онкологические, аутоиммунные, сердечно-сосудистые и инфекционные заболевания, воспалительные реакции различного генеза, системный склероз, идиопатический фиброз легких, гепатит В, СПИД, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аллергические реакции, мышечная дистрофия, болезнь Альцгеймера, астма, диабет и другие заболевания.

Препараты, изготовленные на основе моноклональных антител, относятся к новейшим в современной медицине. С середины 90-х годов до сегодняшнего дня на мировом фармацевтическом рынке одобрено более 30 лекарственных средств, имеющих в составе моноклональные антитела. Первоначально надежность методов и технологий производства моноклональных антител и безопасность их применения вызывали опасения у фармацевтических производителей. Однако сегодня научный и медицинский опыт показал возможность их эффективного и безопасного применения в медицине. Сейчас большинство фармацевтических компаний работают над разработкой новых лекарственных средств на основе моноклональных антител. На этапе разработки в мире находится около 300 МАТ.

В чем же уникальность и специфика применения моноклональных антител?

 

История открытия

История получения и применения моноклональных антител уходит своими корнями в исследования конца 19 века. С тех пор, за прошедшие более чем сто лет, моноклональные антитела успели несколько раз совершить революцию в медицине, полностью перевернув представления о возможностях лекарственной терапии.

 

Первый шаг — иммунизация антителами животных (XIX в. – начало XX в.)

Ученых с давних пор интересовал вопрос о том, каким образом организм создает множество различных антител, обладающих уникальной специфичностью в отношении чужеродных веществ (антигенов), и каким образом эти антитела работают. Один из первых шагов к ответу на этот вопрос был сделан группой ученых, работавших в Институте инфекционных болезней в Берлине и открывших методы лечения дифтерии. В конце XIX века дифтерия у детей считалась смертельным неизлечимым заболеванием. Врач иммунолог-бактериолог Эмиль Беринг (Emil Behring) предположил, что лечение дифтерии может быть успешным в случае проявления естественной защитной реакции человеческого организма, а именно, если секретируемый дифтерийными бактериями токсин нейтрализовать. В 1890 г. Беринг совместно с японским ученым Сибасабуро Китасато установили, что неиммунизированные животные могут быть защищены от токсина дифтерийных бактерий с помощью инъекции антитоксина (антитоксической сыворотки) иммунизированных животных. В 1894 г. в период эпидемии дифтерии, унесшей жизни 50 000 детей в Германии, были произведены первые 25 000 доз антитоксина для применения в лечении людей. В 1901 г. Эмилю Берингу была присуждена Нобелевская премия за работу по сывороточной терапии. Однако на тот момент эффективность сыворотки была достаточно низкой, поскольку антитела в сыворотке вырабатывались клетками животных, а не самого пациента и вызывали лишь пассивный иммунитет. Антитоксин необходимо было вводить сразу после инфицирования, иначе было слишком поздно.

Еще одним примером использования антисыворотки в терапии людей стали исследования Чарльза Ричета (Charles Richet) и Жюля Эрикура (Jules Héricourt), применявших для лечения онкологических заболеваний антисыворотку, полученную путем иммунизации животных тканями саркомы. С середины 30-х годов практика пассивной иммунизации сошла на нет в связи с открытием антибиотиков широкого спектра действия.

 

Второй шаг — расшифровка структуры моноклональных антител (30–70-е гг. XX в.)

Рис.1

В 30-х гг. появились ультрацентрифуги, позволявшие разделять антитела по размеру и форме. В 40-х гг. ученые научились сортировать антитела по электрическому заряду и размеру. Однако дальнейшая расшифровка структуры антитела была пока недоступна из-за их большого размера, в 20 раз превышавшего размер молекул белков, структуры которых к тому времени уже были расшифрованы. Только в 1962 г. на базе многочисленных исследований, проводившихся различными учеными, Родни Портер (Rodney Porter) расшифровал основную структуру антител, стало известно, что антитело состоит из легкой и тяжелой цепи. Позже Родни Портеру совместно с Джеральдом Эдельманом (Gerald Edelman) удалось определить последовательность 1300 аминокислот, входящих в белковую цепь антитела, производимого клетками раковой опухоли миеломы. В то время это была самая большая расшифровка аминокислотной последовательности, за что в 1972 году ученые получили Нобелевскую премию. В результате исследований Портера и Эдельмана стало известно, что антитело имеет форму буквы Y, в которой нижняя часть (тяжелая цепь) имеет постоянную структуру для разных антител, а плечи (легкие цепи) значительно различаются у различных антител. Именно эти плечи отвечают за связывание антитела с антигеном и его нейтрализацию.

 

(Рисунок 1. Структура антитела, за которую ученые Родни Портер и Джеральд Эдельман в 1972 г. получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине)

 

Третий шаг — разработка первой технологии синтеза антител (70–80-е гг. XX в.)

К 1970-м годам уже были известны некоторые важные моменты о том, каким образом в организме человека вырабатываются антитела. В частности, было известно, что за продуцирование антител отвечают В-лимфоциты, причем каждый В-лимфоцит может вырабатывать только одно специфическое антитело, при этом он редуплицируется и за счет этого быстро производит большое количество идентичных по структуре антител — так называемых моноклональных, то есть произошедших от одной клетки-предшественницы.

Добиться столь же быстрой выработки антител в лабораторных условиях удалось в 1975 году ученым Георгу Кёлеру (Georges Köhler) и Сезару Мильштейну (César Milstein). На тот момент была исследована способность клеток раковой опухоли миеломы быстро производить идентичные самим себе клетки. Кроме того, существовала возможность выделения антителопродуцирующих клеток из организма животных. Технология Кёлера и Мильштейна включала несколько этапов: у мыши вырабатывался иммунитет к известному антигену, затем из ее селезенки выделялись антителопродуцирующие клетки, эти клетки с помощью особой технологии соединялись с клетками миеломы с получением гибридомы, клетки которой непрерывно в большом количестве синтезировали антитела против известного антигена. Эта методика произвела переворот в изучении антител, поскольку позволила получать антитела с удивительно точным соответствием определенной структуре. В дальнейшем технология была усовершенствована, и в 1984 году Кёлер, Мильштейн и датский иммунолог Нильс Ерне (Niels Jerne) получили Нобелевскую премию за участие в создании антител, которые можно использовать для диагностических исследований и создания лекарственных средств. В дальнейшем было разработано множество технологий, позволивших усовершенствовать синтез антител за счет развития технологий рекомбинации ДНК, технологий клонирования клеток и других достижений генной инженерии.

 

Четвертый шаг — применение искусственно синтезированных антител для лечения заболеваний (80-е гг. XX в.)

При первых попытках применения для лечения людей антител, искусственно синтезированных из клеток животных, ученые столкнулись с трудностями. В 1979 г. впервые в мире ученые Филип Сташенко (Philip Stashenko) и Ли Надлер (Lee Nadler) применили искусственно синтезированные моноклональные антитела, полученные из клеток мышей, против антигенов, которые вырабатываются на поверхности клеток раковых опухолей. Однако было выявлено, что мышиные антитела в незначительной степени связывались с опухолевыми антигенами и воспринимались организмом как чужеродные клетки.

С 1986 г. на фармацевтическом рынке началась реализация препарата компании Janssen «Ортоклон ОКТ3» (муромонаб), который позволяет купировать реакцию отторжения трансплантата почки, оказывая избирательное иммуноподавляющее действие. Препарат имеет полностью мышиное происхождение, то есть синтезируется мышиными гибридомами, полученными слиянием мышиной миеломы и мышиных В-лимфоцитов. Вскоре после выхода препарата на рынок стало ясно, что при длительном применении мышиных моноклональных антител в качестве лекарственных средств их эффективность снижалась. Это связано с тем, что мышиные белки являются иммуногенными для организма человека, то есть воспринимаются как чужеродные объекты. В связи с этим у пациентов, которым вводят мышиные антитела, быстро образуются человеческие антимышиные антитела (human antimurine antibody – HAMA). Образующиеся HAMA-антитела нейтрализуют эффект мышиных антител.

 

Пятый шаг — создание химерных антител (90-е гг. XX в.)

В начале 90-х гг. с использованием молекулярно-биологических методов, основанных на применении рекомбинантной ДНК, были созданы химерные антитела. В химерных антителах часть «мышиной» молекулы с помощью методов генной инженерии заменялась на участок человеческого происхождения, а часть оставалась фрагментом мышиного происхождения. Поскольку белковая последовательность химерных антител на 75% состояла из «человеческих» последовательностей аминокислот, то у пациентов, получавших химерные антитела, HAMA-антитела образовывались в значительно меньшем количестве, и это сделало препараты на основе химерных антител значительно более эффективными, чем на основе мышиных. В дальнейшем был выпущен целый ряд лекарственных средств на основе химерных антител: ритуксимаб, выпускаемый под брендами «Мабтера» и «Ритуксан», — для лечения раковых опухолей, «Ремикейд» (инфликсимаб) — для лечения болезни Крона, «Симулект» (базиликсимаб) — для профилактики острого отторжения трансплантата почки, «Реопро» (абциксимаб) — для профилактики стенокардии и острого инфаркта миокарда, а также другие препараты.

Разработка химерных антител позволила практически полностью отказаться от использования мышиных антител. Однако в некоторых случаях использование мышиных антител и сегодня остается оправданным. Из одобренных к применению лекарственных средств сегодня лишь три являются мышиными: «Ортоклон-ОКТ3» (муромонаб-CD3), «Зевалин» (ибритумомаб тиуксетан) и «Бексар» (тозитумомаб-йод 131). Два последних являются радиоактивно мечеными мышиными МАТ. Их функция заключается в доставке радиоизотопов к клеткам лимфомы. Наличие радиоактивной метки позволяет применять эти антитела в очень небольших количествах, поэтому иммуногенность, обусловленная мышиными последовательностями, в этом случае не так значима. То, что эти препараты включают именно мышиные, а не гуманизированные или человеческие формы делает их более эффективными, потому что гуманизированные формы могли бы связываться одновременно не только с клетками-мишенями, но и со здоровыми клетками, нанося им вред. Также к применению сегодня одобрен один препарат на основе крысино-мышиного МАТ — это препарат «Ремоваб» (катумаксомаб) для лечения злокачественного асцита.

 

Шестой шаг — создание гуманизированных и человеческих моноклональных антител (конец 90-х гг. XX в. — 2000-е гг. XXI в.)

В конце 90-х гг. с помощью методов генной инженерии удалось свести к минимуму процент мышиных последовательностей аминокислот в искусственно синтезируемых антителах, благодаря чему были получены гуманизированные антитела, еще в меньше степени вызывающие образование HAMA-антител у человека. Начиная с конца 90-х гг. на рынок было выпущено множество препаратов на основе гуманизированных антител. Например: «Зенапакс» (даклизумаб) — для профилактики отторжения после трансплантации почки, «Герцептин» (трастузумаб) — для лечения рака молочной железы и рака желудка, «Ксолар» (омализумаб) — для лечения атопической бронхиальной астмы и сезонного аллергического ринита, «Раптива» (эфализумаб) — для лечения псориаза, а также многие другие.

В 2000-х годах усовершенствованные методы генной инженерии наконец позволили добиться долгожданного результата и получить человеческие МАТ. В настоящее время человеческие МАТ чаще всего получают с помощью технологии трансгенных мышей (мышей, выведенных с использованием фрагментов чужеродной ДНК) или фагового дисплея (особый метод генной инженерии с использованием вирусов-бактериофагов). Например, сегодня для клинического применения одобрены такие препараты, созданные на основе человеческих МАТ, как «Бенлиста» (белимумаб) — для лечения красной волчанки, «Ервой» (ипилимумаб) — для лечения меланомы, «Симпони» (голимумаб) — для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, болезни Бехтерева, а также другие препараты.

Еще один тип веществ, созданных методами генной инженерии для лечения пациентов, — это так называемые «белки слияния», в которых искусственно соединены два отдельных белка, зачастую с различными функциями. Например, на основе такого вещества создан препарат «Амевив» (алефацепт) моноклональные антитела при псориазе, орфанный препарат «Аркалист» (рилонацепт) — для лечения редких генетических аутовоспалительных заболеваний, относящихся к группе криопинсвязанных периодических синдромов, и другие препараты.

 

Разработка новых моноклональных антител сегодня

Разработка лекарственного средства с использованием моноклональных антител — это очень длительный и дорогостоящий процесс. Например, первый препарат на основе мышиных антител «Ортоклон OKT3» был зарегистрирован в 1986 г., только через 11 лет после того, как мышиные антитела были впервые описаны. Первый препарат на основе химерного МАТ «Реопро» был одобрен в 1994 г., через 10 лет после первых работ по изучению химерных МАТ. Первый препарат на основе гуманизированного МАТ «Зенапакс» был утвержден в 1997 г., через 11 лет после первого доклада о конструкции гена гуманизированного антитела. Препарат «Энбрел» на основе слитых белков был одобрен в 1998 г., через 10 лет после описания «белков слияния». Препарат «Хумира» на основе человеческих МАТ был одобрен в 2002 году, через 12 лет после первой статьи о подобных МАТ.

Сегодня интерес к разработке новых препаратов на основе моноклональных антител со стороны производителей очень высок. В настоящее время на территории Российской Федерации стадию клинических исследований проходит более 10 препаратов на основе МАТ. Общее количество препаратов, находящихся на стадии разработки в мире, исчисляется сотнями.

Перед современными учеными, исследующими моноклональные антитела, стоит множество актуальных задач. В частности, поиск решения проблемы иммуногенности препаратов, изготовленных на основе МАТ. Большинство препаратов на основе МАТ, которые сегодня проходят стадию клинических исследований, включают в состав человеческие антитела. Использование этого типа антител снизило иммуногенность препаратов, однако не устранило проблему полностью, поскольку иммунная система человека способна вырабатывать антитела против любого терапевтического белка.

Еще одна проблема, связанная с применением препаратов на основе моноклональных антител, обусловлена тем, что МАТ представляют собой крупные молекулы, которые не способны проникать внутрь клетки или глубоко в ткани. Сегодня МАТ нельзя применять внутрь, так как их концентрация для достижения эффекта должна в несколько тысяч раз превышать концентрацию молекул-мишеней. В связи с этими особенностями, сегодня ученые озабочены созданием нового поколения лекарственных средств, которые объединят в себе преимущества МАТ и мелкомолекулярных препаратов. На этом пути сделано уже несколько важных научных открытий. Первое из них — создание шведской компанией Affibody особых «аффител», которые обладают свойствами обычных антител, но имеют в десятки раз меньшую молекулярную массу, что позволяет им лучше проникать в ткани. Еще одно достижение науки — разработка «нанотел» бельгийской компанией Ablynx. Эти препараты характеризуются высокой стабильностью, что позволяет использовать их внутрь и местно. Кроме того, они просты в производстве. Сейчас на стадии клинических исследований у пациентов с тромбозами и остеопорозом находятся четыре «нанотела». Наконец, еще одно сверхсовременное направление — разработка доменовых антител американской компанией Domantis. Эти антитела должны соответствовать различным отделам тяжелой и легкой цепи антител человека и быть в десять раз меньше обычного антитела, что позволит применять их внутрь и ингаляционно.

Пока что длительность и высокая стоимость производства лекарственных средств с использованием моноклональных антител делает их не всегда доступными для пациентов. Однако ученые работают над созданием новых технологий, которые позволят выпускать новые препараты быстрее и по более низкой стоимости. Благодаря современным технологиям, уже сегодня многие препараты стали доступными для большого количества пациентов и позволили излечить заболевания, ранее считавшиеся неизлечимыми. Можно надеяться, что в будущем спектр излечимых заболеваний еще более расширится, а лекарственные средства на основе моноклональных антител станут еще более эффективными.

 

Номенклатура моноклональных антител

В октябре 2008 г. на заседании Экспертной группы ВОЗ по международным непатентованным названиям (МНН) были утверждены рекомендации, касающиеся номенклатуры МАТ. МНН моноклональных антител должны включать в себя: 1) общую основу – маб; 2) подоснову, указывающую на источник получения МАТ (-аксо — гибридное антитело, -о — мышиное антитело, -кси — химерное антитело, -у — человеческое антитело).

 

www.katrenstyle.ru

Моноклональные антитела - эффективность, показания, недостатки

Моноклональные антителаМоноклональные антитела — это препараты иммуноглобулинов, специфичные к опухолевой ткани.

 Антитела в организме человека занимаются уничтожением клеток с чужеродным белком, но к своим раковым клеткам они относительно лояльны.

По этой причине рак плохо подавляется “родными” иммуноглобулинами.

Узнать точные цены

Лучшие клиники Израиля по лечению рака

Как возник метод

Основная мысль разработчиков моноклональных антител сводится к тому, что антитела из другого организма будут атаковать опухолевые клетки, т.к. никаких “ассоциаций” и “родственных” связей” быть не может.

Для получения таких антител клетки опухоли помещались в другие организмы, которые и синтезируют нужные иммуноглобулины.

мыши помогли от ракаИдея оказалась верна, что доказали ещё в 70-х годах прошлого века Келер и Мильштейн.

Они подсаживали опухолевые клетки мышам, затем полученные из крови мышей антитела (центрифуга позволяет отделить нужную белковую фракцию) вводили пациентам.

Антитела атаковали опухоль, делая её клетки мишенью для макрофагов и других агрессивных элементов иммунитета.

 “Мышиные” препараты часто вызывали аллергию, т.к. мыши — не самые близкие родственники людей.

Проблема побочных реакций со временем была решена с помощью генной инженерии — созданы гибридные клетки, продуцирующие стандартные антитела, которые и называются моноклональными.

Ведущие израильские онкологи

Виды моноклональных антител

Первое поколение называется “химерным”, к нему относится препарат ритуксимаб. Из-за большого количества “мышиных” участков белка, ритуксимаб чаще вызывает аллергию, что компенсируется относительно низкой ценой продукта.

Второе поколение моноклональных антител называют ещё “гуманизированным” (от англ. human — человек). Смысл в том, что от мышей в клеточных линиях там почти ничего не осталось, и аллергизация пациентов встречается реже. Распространённым препаратом этого ряда является алемтузумаб.

Антитела могут быть простыми, а могут дополнительно на себе переносить молекулы, убивающие онкологические клетки (последние разработки). Это резко повышает эффективность лечения, т.к. возрастает вероятность гибель раковых колоний — у тяжёлых пациентов иммунитет настолько слабый, что уничтожить помеченную антителом клетку уже “некому”.

Как действуют разные виды препаратов

Простые антитела связываются с мембранной раковой клетки и либо блокируют способность к делению, либо указывают на неё макрофагам (и их тканевым аналогам), чтобы те её съели.

Ритуксимаб (Мабтера) используют преимущественно для лечения В-лимфом и ревматоидного артрита.

Для лимфом, в связи с невозможностью хирургического удаления опухоли, моноклональные антитела в сочетании с химиотерапией — оптимальный метод лечения.

Алемтузумаб (Кэмпас) — эффективен в лечении хронического лимфолейкоза. Используется также при Т-клеточных лимфомах(в т.ч. при Т-пролимфоцитарном лейкозе), кожных лимфомах, грибовидном микозе.

Препарат помогает смягчить осложнения после пересадки костного мозга (синдром “трансплантат против хозяина”).

Трастузумаб (Герцептин) снижает скорость роста рака молочной железы — связывает эстрогеновые рецепторы опухолевых клеток. Эффективен как перед операцией, так и в качестве паллиативного средства (продлевая жизнь онкобольному).

Бевацизумаб (Авастин) ухудшает кровоснабжение образующихся опухолевых колоний (угнетает рост сосудов внутри новообразования). Применяется для замедления метастазирования при колоректальном раке. Исследуется (и виден неплохой результат) при раке почек, лёгкого, меланоме.

Цетуксимаб (Эрбитукс) показан при раке толстой кишки. Используется также для лечения сарком головы и шеи.

Моноклоны антител, переносящие дополнительные вещества

Могут “перевозить” в опухоль цитостатики, специфические токсины, радиоактивные элементы. Ибритумомаб тиуксетан (Звалин). С антителом доставляется иттрий-90. Препарат эффективен при В-клеточных и фолликулярных лимфомах.

Тозитумомаб (Бексар) содержит изотоп йода-131.

Иммунотоксины в России представлены озогамицином (Милотарг). Используется в лечении острого миелобластного лейкоза у пожилых.Токсином в данном случае является калихимицин.

Рассчитать стоимость лечения

Преимущества и недостатки метода

  • антитела атакуют раковые клетки по всему телу — идеально для лимфом и распространённых форм онкопатологии;
  • стимулируют иммунную систему, что снижает скорость роста опухоли и уменьшает риск присоединения инфекции.

Минусы терапии моноклональными антителами:

  • дорого
  • не проникают глубоко во все ткани (показатель отличается у конкретных препаратов).

onkolog-light.ru

способы их получения и применения

Моноклональные антитела – это антитела, вырабатываемые идентичными иммунными клетками, происходящими из одной и той же клетки-предшественника. В основе производства таких антител лежит теория селекции клонов.

Моноклональные антитела при раке и псориазе

Способ получения моноклональных антител

В начале 70-х гг молодой немецкий ученый-иммунолог Жорж Кёллер и английский ученый Сезар Мильштейн лабораторным путем получили гибрид нормальной антителообразующей клетки и клетки злокачественной опухоли. Так им удалось сохранить способность к синтезу иммуноглобулинов здоровой клетки и способность к бесконечному и бесконтрольному росту больной клетки. Затем, авторами была разработана схема, которая использовала отбор клеток в выборной среде. Был получен мутант мышиной плазмоцитомы, его рост успешно можно было контролировать составом самой среды.

Далее, ученые опытным путем получили так называемую гибридому (истинного гибрида обеих клеток). После, гибридому клонировали и отбирали те клоны, которые способны продуцировать антитела только единственно нужной специфичности, это и были моноклональные антитела.

После опубликования в 1975 г исследования Кёллера и Мильштейна, мало кто поверил, что их изобретение может приносить какой-либо доход или иметь успех. Но с пришествием технологического процесса, моноклональные антитела получили широкое распространение в медицине. В первую очередь это связанно с получением человеческих МАТ.

Лекарства, на их основе приносят фармацевтическим компаниям многомиллионный доход.

Где используются моноклональные антитела

Открытие возможности получения моноклональных антител стало громадным прорывом в лечении онкологии, гематологии и псориаза. При попадании в организм, антиген вызывает синтез их антител, которые реагируют непосредственно только с ним.

В современной медицине моноклональные антитела используются в таких медицинских отраслях, как:

  • Медицинская диагностика. Использование антител совместно с радиоактивным или магнитоактивным материалом и введении их в организм становиться возможным выявление патологических зон.
  • Аллергология и иммунология. Иммунизация организма животного антителами определенного типа позволяет получить анти-антитело. Такое тело будет подхлестывать иммунную систему, действуя как псевдоантиген. При изобретении и производстве вакцин нового типа используют этот принцип.
  • Онкология.
  • Лечение псориаза.
  • Лечение рассеянного склероза.

Прорыв в лечении рака

Широкое распространение МАТ получили в лечении онкобольных. Ведь они позволяют снизить токсичность и увеличить эффективность в лечении раковых опухолей. Благодаря МАТ лечение онкозаболеваний возможно точечным путем, воздействуя на строго определенные участки организма, не задевая здоровые клетки.

Моноклональные антитела при раке и псориазе

В лечении рака, врачи используют два вида моноклональных антител простые МАТ и конъюгированные. Первый подвид наиболее широко применяется в лечении раковых опухолей. Простые МАТ по-разному воздействуют на больные клетки. Одни запускают естественную иммунную защиту организма, связываются с антигенами, отвечающими за рост опухоли. Это препараты Ритуксимаб (Ритуксан, Мабтера), Алемтузумаб (Мабкэмпас, Кэмпас),трастузумаб (Герцептин), Бевацизумаб (Авастин), Цетуксимаб (Эрбитукс) , Конъюгированные же доставляют цитоксические вещества прямо к пораженным клеткам, не задевая здоровых тканей. Существует три группы таких антител:

  • С радиоактивными частицами (радиоиммунотерапия) Ибритумомаб тиуксетан (Зевалин)— МАТ соединенные с иттрием-90 и Тозитумомаб (Бексар) — мышиные МАТ с изотопом йода-131.
  • С токсинами.
  • С цитостатиками.

С каждым годом такое лечение такое лечение применяется все более активно. Более 50% лекарственных средств, направленных на уничтожение раковых опухолей – это препараты на основе МАТ. Но и у них есть свои недостатки. В первую очередь, это большой размер моноклональных антител, что не позволяет им проникать глубоко клетку и в ткани. Их нельзя принимать перорально. И стоимость лекарств на основе МАТ достаточно высока.

Моноклональные антитела при псориазе

Псориаз – это хроническая болезнь, значительным образом ухудшающая качество жизни человека. Хотя механизм происхождения псориаза до конца не выявлен, одной из основных причин его развития это фактор некроза опухоли (ФНО) – особый белок, повреждающий клетки эпидермиса.

Моноклональные антитела при раке и псориазе

И моноклональные антитела при псориазе позволяют разрушить ФНО, при введении их в пораженный организм. Препараты используемые в лечении псориаза – инфликсимаб (ремикейд), адалимумаб, устекинумаб (стелара), этанерцепт. Вводятся они внутривенно. При клинических исследованиях была доказана высокая эффективность препаратов на основе МАТ при лечении псориаза, и даже его тяжелых (суставных) форм.

За изобретение моноклональных антител Кёллер и Мильштейн получили в 1984 г Нобелевскую премию. Их творение поистине перевернуло представление о лечении многих тяжелых и хронических заболеваний. С развитием технологий производство МАТ набирает обороты, но все еще эта технология слишком затратна.

vseprivivki.com

Моноклональные антитела

Моноклональные антителаМоноклональные антитела являются наиболее ценным инструментом в арсенале таргетной (или целевой) терапии.

Фармацевтические компании разрабатывают препараты антител для борьбы с такими заболеваниями, как рак, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и т.д. Многие традиционные препараты, предназначенные для лечения этих заболеваний, токсичны и имеют ограничения суммарных доз, которые могут быть введены пациенту.

Препараты целевой терапии, влияют только на клетки, являющиеся причиной патологических процессов, и зачастую, являются более эффективными, чем традиционные схемы лечения.

Что такое антитела?

Антитела, также называемые иммуноглобулины, — это белки Y-формы, функцией которых является выявление и «помощь» в удалении из организма человека чужеродных антигенов. Антитела, вырабатываются иммунной системой в ответ на присутствие антигена. Каждое антитело распознает и связывается со специфическим чужеродным антигеном. Антигены — большие молекулы, как правило, белки, находящиеся на поверхности клеток, вирусов, грибков, бактерий или это могут быть некоторые неживые вещества, такие как токсины, химикаты или посторонние частицы. Любое вещество, способное запустить иммунный ответ называют антигеном.

Как работают антитела?

Антитела циркулируют в крови, соответственно им «доступна» любая часть организма. Если циркулирующие антитела вступают в контакт с «целью» или антигеном, для борьбы с которым они были выработаны иммунной системой, то антитела связываются с мишенью. В зависимости от антигена, подобное связывание может препятствовать развитию биологических процессов, вызывающих заболевание или может привести к уничтожению инородного тела макрофагами.

Что такое моноклональные антитела?

Моноклональные антителаРеакция иммунной системы на любой антиген, даже самый простой, является поликлональной. То есть, система производит много различных антител для борьбы с различными антигенами. Моноклональные антитела — клетки-клоны, «целью» каждой из которых является тот специфический антиген, для обнаружения и связывания с которым иммунная система выработала специфическое антитело, ставшее клеткой-предшественницей .

Что такое гуманизированные моноклональные антитела?

В терапии моноклональными антителами используются антитела, которые синтезированы в лаборатории, а не собственной иммунной системой человека. Как только моноклональные антитела попадают в организм, они «побуждают» другие компоненты иммунной системы к уничтожению целевых антигенов, таких, как, например, раковые клетки.

Первые моноклональные антитела, синтезированные в лабораторных условиях, полностью состояли из белков мыши. Проблема состояла в том, что иммунная система человека распознавала эти антитела как чужеродные и принимала ответные меры против них. В краткосрочной перспективе это означало стимуляцию иммунного ответа. В долгосрочной перспективе, иммунная система организма уничтожала их прежде, чем они могли оказать лечебный эффект.

Со временем, исследователи научились заменять некоторые части белков мышиных антител на белковые компоненты человека, такие антитела стали известны как химерические. Поскольку доля белковых компонентов человека, используемых в составе мышиных антител увеличивалась, они получили название гуманизированных антител. Некоторые моноклональные антитела в настоящее время полностью являются белком человека, а это означает, что они, вероятно, будут еще более безопасными и могут быть более эффективными, чем ранее синтезированные моноклональные антитела.

Моноклональные антитела и рассеянный склероз

Моноклональные антитела для лечения рассеянного склероза производятся путем впрыскивания мыши антигена-мишени, которым в случае рассеянного склероза, является специфический белок, сигнализирующий иммунной системе атаковать миелин. Иммунная система мыши вырабатывает антитела против этого специфического белка-мишени. Далее из селезенки мыши извлекаются B-клетки и плазматические клетки, которые являются «базовыми» для последующего производства препаратов гуманизированных моноклональных антител для лечения рассеянного склероза.

В настоящее время, в качестве терапии рассеянного склероза применяется препарат гуманизированных моноклональных антител Тисабри (Tysabri). Об этом препарате и особенностях его применения вы можете почитать в следующей статье. Применение следующих препаратов моноклональных антител для лечения рассеянного склероза на сегодняшний день находится в стадии клинических исследований:

  • Гуманизированные моноклональные антитела (90% компонентов структуры — белок человека, 10% — белок мыши) : Алемтузумаб (Кэмпас), Даклизумаб (Зенапакс) и Окрелизумаб.
  • Химерические моноклональные антитела (~ 66% человеческих и ~ 34% структур мыши) включают Ритуксимаб (Ритуксан) и Басиликсимаб (Симулект).
  • Полностью человеческие моноклональные антитела: Офатумумаб (Арзерра), Адалимумаб (Хумира), Устекинумаб (Стелара) и ch5D12.

Источник: Denise Campagnolo, MD, MS, Director, Clinical MS Research, Barrow Neurological Institute, Phoenix, Arizona, — Monoclonal Antibodies: A New Way to Treat MS. ttp://www.unitedspinal.org/msscene/2008/05/28

proskleroz.ru


Смотрите также