Моноклональные антитела в лечении рака молочной железы: Трастузумаб. Моноклональные антитела в онкологии


Моноклональные антитела в лечении рака

Моноклональные антитела в лечении рака

 

П. Иванов, кандидат медицинских наукА. Барышников, профессор

Каким путем возникает иммунитет, т.е. невосприимчивость, например, к инфекциям? Для того, чтобы устранить из организма попавший в него возбудитель инфекции или другие чужеродные агенты (так называемые антигены), специальные клетки иммунной системы (В-лимфоциты) выделяют особые белки - антитела. Антитела соединяются с антигенами и образуют комплекс, который распознают и разрушают другие "эффекторные" клетки иммунитета: цитотоксические Т-лимфоциты, натуральные киллеры (клетки-убийцы) и макрофаги.

Иное дело - раковые клетки. В организме онкологических больных действительно находят характерные для опухоли антигены (так называемые, "опухоле-ассоциированные"), отсутствующие в нормальных тканях. Однако иммунная система больных злокачественными опухолями, к сожалению, не может самостоятельно обнаружить и уничтожить раковые клетки. Но вот, в 1975 году Г.Колер и Г. Милштейн разработали технологию получения особых антител, которые помогают иммунной системе обнаруживать опухолевые клетки и избавиться от них. Это так называемые моноклональные антитела (МКА), которые получили свое название от того, что из одной клетки, производящей антитела к нужному антигену, получают целую колонии таких же клеток (моноклон).

Клетки, которые производят одинаковые антитела к определенной опухоли, назвали "гибридомами". Они представляют собой уникальные природные "фабрики", способные в неограниченном количестве производить моноклональные антитела.

Изобретение технологии получения МКА было отмечено в 1980 году Нобелевской премией. Оно, прежде всего, явилось мощным инструментом для научных исследований в области биологии, иммунологии и медицины и открыло широкие перспективы для создания новых диагностических и лечебных средств в онкологии. К настоящему времени получено громадное количество гибридом-продуцентов моноклональных антител к различным, в том числе к опухоле-ассоциированным антигенам.

Наиболее популярными препаратами МКА в настоящее время являются Мабтера и Герцептин (Швейцария). Первый применяется для лечения некоторых злокачественных заболеваний крови человека, второй - при раке молочной железы. Эти антитела специфически связываются с антигеном злокачественных клеток, вызывая их гибель в результате каскада иммунологических реакций. Первые клинические результаты применения Мабтера показали, что у 50% пациентов с большими опухолями и рецидивами при неблагоприятном прогнозе заболевания наступает стабилизация процесса. Герцептин сравнительно недавно вошел в арсенал терапевтических средств, применяемых в онкологии, но уже зарекомендовал себя как эффективный препарат при раке молочной железы, устойчивом к обычному лечению. Использование Герцептина у больных раком молочной железы вместе с химиопрепаратами позволяет повысить эффективность лечения особенно в тех случаях, когда заболевание не поддается обычной химиотерапии.

Интенсивные работы по получению новых моноклональных антител и разработке на их основе лекарственных и диагностических средств ведутся и в нашей стране. В лаборатории авторов статьи создан ряд моноклональных антител, без которых уже сегодня немыслима современная диагностика злокачественных заболеваний крови, определение иммунологического статуса пациентов, контроль за эффективностью лечения.

Совместно с учеными Московского Научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена нами ведется работа по созданию моноклональных антител для лечения рака яичника и молочной железы.

Еще одним важным направлением деятельности лаборатории является конструирование "иммунотоксинов" - иммунных комплексов МКА с токсинами растительного или животного происхождения, губительными для злокачественных клеток. МКА при этом выступают в роли носителя токсинов. Это воплощение идеи "волшебной пули", которая настигает и поражает опухоль даже если ее невозможно определить. Таким иммунотоксином является, например, разработанный в нашей стране препарат Аристатин -5, который избирательно уничтожает злокачественные клетки в костном мозге больных злокачественными заболеваниями крови. Под защитой Аристатина больным можно также пересаживать клетки собственного костного мозга после химиотерапии и защищать, таким образом, систему кроветворения. Сейчас заканчиваются исследования этого препарата на лабораторных животных.

Перспективным является еще одно направление, которые мы развиваем совместно с рядом институтов оборонного комплекса. Это - использование моноклональных антител для создания иммуномагнитного фильтра, "сорбента". Сущность метода состоит в том, что привязанные к ферромагнитным микрочастицам моноклональные антитела, находясь в магнитном поле, могут высоко специфично извлекать клетки, например, из костного мозга или из опухоли. Затем иммуномагнитный сорбент отделяют и остаются только извлеченные клетки. С помощью такого сорбента можно связывать и удалять клетки (например, злокачественные) или получать из костного мозга здоровые клетки - родоначальники кроветворения, которые могут использоваться для введения этому же больному в случае повреждения кроветворения.

Применение моноклональных антител у онкологических больных это новый эффективный, специфичный и относительно безопасный метод. Разработка новых моноклональных антител и совершенствование схем терапии злокачественных опухолей с их помощью является одним из наиболее перспективных направлений в онкологии.

www.vmpr.ru

Антитела в онкологии

Как антитела лечат рак?

Иммунная система использует как клетки, так и клеточные продукты для атаки на чужеродные вещества в организме. Антитела, один из самых известных продуктов иммунной системы, представляют собой огромные белки, которые прилипают к микроскопической области мишени, называемой антигеном. Антитела продуцируются В-лимфоцитами, также называемыми плазматическими клетками. Антитела дрейфуют и циркулируют в организме. Когда антитело входит в тесный контакт с антигеном, который он распознает, он связывает его или присоединяется к антигену.

Антитела, которые прикреплены к антигенам, служат, как красные флаги, другим частям иммунной системы.

Моноклональные антитела

Антитела иммунной системы

Обычно иммунная система генерирует огромное количество антител, которые распознают целый ряд различных антигенов - и даже различные уголки и трещины одного и того же антигена.

В лаборатории ученые научились принимать одно специфическое антитело и делать много его копий. Термин моноклональный относится к процессу изготовления копий одного антитела из одного клона клеток, то есть одной уникальной родительской клетки и ее потомства из клеточного деления. Некоторые моноклональные антитела используют генную инженерию для объединения частей из разных источников в одно новое синтезированное антитело, имеющее характеристики, которые желательны для лечения.

Моноклональные антитела, которые работают самостоятельно

Моноклональные антитела используются вместе с другими противоопухолевыми препаратами, включая химиотерапию, облучение и хирургию.

Что касается моноклональных антител, которые «работают в одиночку», это относится к таким антителам, которые не присоединены или конъюгированы с ядовитым противораковым веществом. Моноклональные антитела, которые работают в одиночку, делают это путем прикрепления к раковым клеткам или чему-то еще, что важно для продолжительного хорошего самочувствия злокачественных клеток.

Иногда они прилипают непосредственно к раковым клеткам и вербуют иммунную систему организма, чтобы искать и уничтожать. Интересно, исследователи недавно сообщили в «Журнале клинической онкологии», что недостаточный витамин D, по-видимому, влияет на то, насколько хорошо противораковая терапия ритуксимабом, моноклональным антителом, выполняет свою работу. «Дефицит витамина D является фактором риска для пожилых пациентов с общей B-клеточной лимфомой, получавшей R-CHOP», - заявили исследователи. Они обнаружили доказательства того, что дефицит витамина D нарушает действие ритуксимаба, убивающего раковые клетки.

В других случаях антитела прилипают к важным структурам или белкам, тем самым блокируя их или «обнаруживая» их, так что раковые клетки подвергаются неблагоприятному воздействию. В других сценариях они придерживаются и выносят определенные контрольные точки, которые служат для ослабления или набора здорового иммунного ответа против рака, который необходим для успеха.

Моноклональные антитела, которые отравляют раковые клетки

Моноклональные антитела также могут быть предназначены для прикрепления к антигенам на раковых клетках и доставки вещества, которое убивает раковые клетки. В этих случаях антитело часто называют конъюгированным моноклональным антителом. Антитело все еще прилипает к раковой клетке, подобно флагштоку, застрявшему в грязи, но «флаг», который прикрепляют на вершине полюса, - это то, что убивает рак: это может быть препарат химиотерапии, токсин или радиоактивная частица.

Поскольку химическое или токсическое вещество находится на антителе, оно концентрируется на раковые клетки, и идея состоит в том, что это уменьшит повреждение нормальных клеток по всему телу.

В поисках нового подхода к лечению злокачественных опухолей В-клеток, которые не поддаются лечению, группа исследователей, возглавляемая доктором Даниэлем Валлера, разрабатывает целенаправленный подход, который использует фрагменты антител. Используя генную инженерию, они делали антитела, которые связываются с CD19 и CD22 на клетках рака В-клетки, которые также имеют бактериальный дифтерийный токсин, присоединенный к антителу. В результате получился так называемый иммунотоксин, который называется DT2219.

Токсины, которые могут быть конъюгированы с антителом, представляют собой мир исследований, пока что. Известный химик Райс К.С. Nicolaou недавно успешно сделал дефицитный натуральный морской продукт, который может стать мощным противораковым средством - молекулой шишиджимицин А (shishijimicin A). Вещество происходит от редких морских личиночнохордовых. Группа надеется добавить химические «ручки», чтобы молекула могла быть прикреплена к антителам для доставки к раковым клеткам.

Иммунотоксины не являются абсолютно новыми, однако их все еще активно исследуют и разрабатывают. На сегодняшний день большинство успехов достигнуто в лечении рака крови. Препятствия для успешного использования иммунотоксинов в солидных опухолях включают плохое проникновение в опухоль и иммунный ответ на токсиновый компонент терапии. Как только пациент устанавливает иммунный ответ на токсин, это ограничивает количество циклов терапии, которые могут быть получены.

health-ambulance.ru

Иммунотерапия рака: моноклональные антитела - МедНовости

История иммунотерапии рака прошла долгий путь: от первых «чудесных» исцелений до первых вакцин. За последнее время в терапии рака уже появилось множество препаратов этого направления, и ученые предрекают, что их станет еще больше.

Иммунотерапия рака — лечение опухолей с помощью антител — одно из самых перспективных направлений в терапии рака, сложившееся несколько десятков лет назад. Но первые опыты задействования иммунитета в борьбе с раком гораздо старше. «МедНовости» проследили историю иммунотерапии от Средневековья до разработки современных препаратов.

МедНовости

Все молекулы организма находятся под надзором иммунной системы. Вещества, которых в здоровом организме быть не должно, обычно вызывают иммунный ответ и по возможности уничтожаются. Иммунный ответ выражается в массовой продукции специальных белков — антител, связывающихся с такими веществами — антигенами. Среди самых известных антигенов части бактерий и вирусов, пыльца, чужеродные молекулы при пересадке трансплантатов и опухолевые антигены, экспрессируемые только раковыми клетками.

К сожалению, иммунная система не всегда способна распознать или уничтожить опухоль. Клетки новообразований к тому же имеют целый список способов маскировки. Кроме того, опухоль не однородна, а гетерогенна, то есть состоит из клеток с разным фенотипом, что еще более затрудняет задачу как для лекарств, так и для систем внутренней защиты организма. Иммунотерапия же помечает раковые клетки и делает их видимыми для иммунных клеток, напрямую убивает переродившиеся клетки либо в целом укрепляет иммунную систему. Некоторые лекарства даже могут предотвратить появления заболевания, заранее научив организм бороться с определенным типом рака.

Получение моноклональных антител в лаборатории. Фото: Wikimedia

I. Виды иммунотерапии рака

В понятие «иммунотерапия» входят три основные группы препаратов.

1. Противораковые вакцины вызывают иммунный ответ против конкретной опухоли либо работают превентивно.

2. Неспецифическая иммунотерапия в целом усиливает иммунную систему и помогает ей бороться с болезнью.

3. И, наконец, моноклональные антитела (мАт или mAbs) — варианты белков иммунной системы, созданные учеными в лабораториях. Называются они так, потому что их вырабатывают клетки-клоны, полученные от одной-единственной клетки-предшественницы. За последние пару десятилетий FDA США одобрило более десятка мАт.

II. Моноклональные антитела для терапии рака

Моноклональные антитела различаются не только по своей целевой мишени, но и по способу борьбы с раковыми клетками. Их разделают на две большие группы: конъюгированные и неконъюгированные. Первые действуют сами, вторые таргетно (прицельно) доносят до раковых клеток то, что на них «навесили» ученые, — например, лекарство.

Первые моноклональные тела, используемые учеными, были мышиными. Но, поскольку они были чужими для человеческого организма, их введение само могло спровоцировать иммунный ответ. В связи в этим ученые начали заменять те участки животных мАт-белков, которые не связываются с целевым антигеном, на человеческие. Первые подобные разработки получили название «химерных» антител — по аналогии с древнегреческим чудовищем Химерой. Дальнейшие усилия были направлены на сокращение количества мышиных участков антител и, соответственно, увеличение количества человеческих. Следующее поколение препаратов, созданных в результате этого, — гуманизированные мАт, на которые иммунная система реагирует уже слабо. Наконец, сейчас есть и полностью человеческие антитела.

Неконъюгированные моноклональные антитела

Неконъюгированные моноклональные антитела используются чаще всего. В большинстве случаев они прикрепляются к определенному антигену на раковых клетках и «помечают» их для иммунной системы. Например, алемтузумаб (Campath) используется для лечения некоторых пациентов с хроническим лимфолейкозом. Препарат связывается с CD52 на лимфоцитах и привлекает клетки иммунной системы.

Для лечения В-клеточной лимфомы изобрели ритуксимаб (Rituxan). Он нацелен на белок CD20, которые экспрессируется только В-клетками крови. После воздействия препарата снижается общее количество В-клеток: и опухолевых, и здоровых. Организм производит новые здоровые клетки взамен разрушенных, поэтому абсолютное и относительное количество раковых клеток оказывается сниженным.

Другая группа мАт блокирует рецепторы факторов роста. Факторы роста — это сигнальные молекулы нормальных и перерожденных клеток, провоцирующие деление. Гиперэкспрессия их рецепторов или амплификация соответствующего гена позволяет раковым клеткам делиться в разы быстрее, чем здоровым. Цетуксимаб (Эрбитукс), одобренный для лечения рака толстой кишки и рака головы и шеи, нацелен на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) раковых клеток. Трастузумаб (Herceptin) широко используется при HER2+ раке молочной железы и желудка. Эти мАт блокируют ферментационную активность HER2 — рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (human epidermal growth factor receptor).

Моноклональные антитела атакуют раковые клетки. Фото: Shuterstock

Еще один механизм действия — ингибирование ангиогенеза — прорастания новых сосудов. Чтобы получать больше питания и кислорода, опухоли выделяют различные факторы, которые вызывают образование новых сосудов в «шаговой доступности» от новообразования. Моноклональные тела, нацеленные на факторы роста сосудов, могут блокировать сигналы от раковых клеток либо разрушить уже имеющуюся сосудистую сетку.

В качестве примера можно привести рамуцирумаб (Cyramza), одобренный FDA в 2014 году в качестве второй линии лечения при распространенном раке желудка. Препарат блокирует рецептор фактора роста эндотелия сосудов-2 (VEGF2) на клетках кровеносных сосудов.

Конъюгированные моноклональные антитела

Конъюгированные моноклональные антитела — это мАт, объединенные с радиоактивными частицами или препаратами химиотерапии. Используя такую сложную конструкцию, врачи могут направить лекарство или излучение напрямую на раковые клетки и одновременно снизить повреждение здоровых тканей. К примеру, препарат ибритумомаб (Зевалин) одобрен для неходжкинской лимфомы. Моноклональное тело помечено иттрием-90 и связывается с CD20 B-клеток. Адо-трастузумаб эмтансин (Kadcyla) одобрен для лечения HER2+ рака молочной железы. После связывания с рецептором клетка захватывает мАт, которое после этого высвобождает химиотерапевтические молекулы.

Еще один тип — это биспецифические мАт. Они состоят из частей двух различных моноклональных антител и, следственно, связываются сразу с двумя антигенами. Например, блинатумомаб (Blincyto) используют для лечения некоторых типов острого лимфобластного лейкоза. Одна часть препарата связывается с CD19 некоторых клеток лейкемии и лимфомы, а другая — с CD3 на Т-клетках иммунной системы. Таким образом, когда мАт связался сразу по обоим сайтам, Т-клетка оказывается сведенной нос к носу с раковой клеткой и может ее атаковать.

III. Новые разработки

Ученые сейчас создает и испытывают новые формы мАт: более специфичные, к новым антигенам, конъюгированные с новыми частицами или молекулами, с меньшим количеством побочных эффектов.

Например, в 2013 году создано новое мАт ESK1, нацеленное на онкогенный белок WT1, который находится не на поверхности, а внутри клетки. WT1 гиперэкспрессируется при лейкозах, миеломе, раках молочной железы, яичников, толстой и прямой кишок. Препарат находится на доклинических исследованиях для лечения лейкемии.

Исследователи из Университета Калифорнии (University of California) в том же году заявили о гуманизированном мАт, непосредственно убивающем клетки хронического лимфолейкоза. Клетки этого типа опухолей экспрессируют на поверхности высокий уровень CD44, на которую и нацелен препарат. Как говорят ученые, влияние на нормальные В-клетки мало.

Конъюгация мАт с селеном повышает эффективность лечения у пациентов с резистентностью к химиотерапии, как показал Техасский технологический университет (Texas Tech University) в 2014 году.

Некоторые пациенты не отвечают на лечение мАт, или у них развивается устойчивость к такой терапии. Но ученые борются и с этим. Исследователи из Университета Саутгемптона (University of Southampton) и шведской биотехнологической компании BioInvent в этом году показали один из механизмов такой резистентности: некоторые раковые клетки могут поглотить мАт и таким способом избежать столкновения с иммунной системой. Новое антитело BI-1206 не дает этого сделать, а эффективность препарата повышается зачет связывания с рецептором FcγRIIB. Перспективность разработки уже показана на доклинических моделях и ожидается проверка лекарства в клинических испытаниях.

Не обошло лечение мАт и братьев наших меньших. Существуют данные, что почти у каждой второй собаки старше 10 лет развивается рак. Поэтому ученые из Вены в прошлом году впервые применили антитела для лечения онкологий у собак.

medportal.ru

Достижения и перспективы онкологии - моноклональные антитела и новые вакцины в лечении рака

Управление по качеству пищевых продуктов и лекарств США в ряд приоритетных поставило изучение и оценку разработанного специалистами FDA средства «трастузумаб энтанзин». Сокращенное название принципиально нового препарата - T-DM1, и применяется он при лечении рака молочной железы. Предположительное время для одобрения нового лекарства установлено в шесть месяцев, хотя стандартная процедура длится год-полтора. Сокращение бюрократических проволочек связано с тем, что T-DM1 показал весьма убедительные результаты - он на полгода продляет время жизни больных агрессивной формой рака молочной железы по сравнению с аналогичными лекарствами, при этом не вызывает тяжелых побочных эффектов.

Достижения века ушедшего в практике нынешнего

Основные методики лечения рака были открыты в прошлом столетии и до сих пор используются в практике – это лучевая терапия, хирургическое вмешательство и химиотерапия. Каждый из методов имеет свои достоинства, но и недостатки. Например, при лечении химпрепаратами могут возникнуть болезни кроветворения и ЖКТ, выпадение волос и пр. При внутривенном введении препаратов гибнут не только патологические клетки, но и те, которые постоянно обновляются в ходе жизнедеятельности организма. Лучевая терапия вызывает стойкую диарею, развивает бесплодие, выпадение волос, боли в суставах и пр. Облучение может провоцировать развитие новых очагов. Хирургическое вмешательство также не дает 100% результата – не все патологические клетки возможно удалить. Известно, что только одна опухолевая клетка становится очагом развития онкообразования.

Биологическая терапия

Так называемая иммунотерапия, или биологическая терапия, является сегодня одним из прогрессивных методов лечения. Не занимаясь уничтожением патологических клеток прямым образом, врачи воздействуют на опухоль косвенно – сам иммунитет распознает и губит опухоль. Избирательность метода позволяет говорить о его высокой степени безопасности. Управление по качеству пищевых продуктов и лекарств США уже одобрило 13 биотерапевтических препаратов, и они широко используются в ведущих клиниках мира. Однако исследователи считают это достижение малой долей вероятного прогресса и продолжают активные поиски новых антител и вакцин. Сейчас в одной только стране – США – ведется 277 клинических испытаний вакцин и свыше полутора тысяч исследований моноклональных антител.

Как возникают злокачественные образования и как бороться с ними

Онкообразование развивается всего из 1-й клетки. По причине мутации гена эта клетка запускает процесс бесконтрольного и очень быстрого деления. Факторы, усиливающие необратимые процессы, – ультрафиолетовое излучение, канцерогены, в том числе от дыма сигарет, и пр.

Организм, обнаружив превращение обычной клетки в опухолевую, запускает процесс исправления ошибки или провоцирует саморазрушение «неправильной» клетки. Именно иммунная система поддерживает необходимый баланс клеточного состава, «запоминая» структуру каждой, самой мельчайшей частички организма. При обнаружении любого вируса, бактерии, дефектной клетки запускается процесс их уничтожения.

Почему же иммунитет дает сбой? Только потому, что онкологические клетки настолько мало отличаются от обычных, что выделить их не всегда под силу самому совершенному защитнику человека - иммунитету, да и сами опухолевые клетки способны включать механизм защиты. Вот почему под пристальным изучением находится весь процесс образования опухоли и иммунного ответа на него. И главным достижением на сегодня является тот факт, что исследователям таки удалось найти нужные мишени для борьбы с раком.

Раковые мишени громятся моноклональными антителами

Для некоторых мишеней найдено грозное оружие - моноклональные антитела. Это аналоги антител человека (антитела – защитные вещества, образуемые иммунной системой). Условно говоря, попадая в мишень опухоли, моноклональные антитела останавливают ее разрастание, провоцируют саморазрушение и активно стимулируют адекватный иммунный ответ организма.

Один из новых препаратов – бевацизумаб – применяют для борьбы с колоректальной раковой опухолью, раком легких и агрессивной формой рака мозга. Препарат способен заблокировать в ткани самой опухоли рост кровеносных сосудов. Не получая с кровью питательные вещества и кислород, опухоль приостанавливается в развитии.

Другой способ борьбы с опухолью – использование антител, которые связываются с нужными поверхностными рецепторами опухолевых клеток (лейкемии, неходжкинской лимфомы) и помогают иммунитету распознавать и «громить» их.

Третий способ – выключение «тормозов» иммунного отклика. Например, меланому лечат препаратом ипилимумаб, он блокирует «тормоза» киллеров, Т-лимфоцитов, что дает более мощный иммунный ответ и помогает уничтожить раковое новообразование. Поддерживая другую составляющую иммунного ответа, B-лимфоциты PD-1, программирующие смерть клетки, в препарате MK-3475 активно включает в борьбу с патологией иммунитет самого человека.

Моноклональные антитела улучшают старые методики лечения

Перенося химиопрепараты, моноклональные антитела связываются с молекулой лекарства и избирательно действуют на клетки опухоли. То же действие они оказывают при радиотерапии. Это во многом повышает отдачу от лечения, уменьшая токсическое воздействие на организм в целом. К примеру, упомянутый в начале статьи препарат трастузумаб как раз является эффективной комбинацией лекарственного химического препарата и антитела.

Противоопухолевые вакцины

Применение противоопухолевых вакцин в настоящее время дает хороший результат. В отличие от моноклональных антител, противоопухолевые вакцины приучают иммунную систему человека самостоятельно узнавать и уничтожать врага. Если вакцины от гриппа, к примеру, предупреждают заболевание, то противоопухолевые вакцины лечат болезнь. Но, как и противогриппозные, они имеют в своем составе антиген, частичку болезни, в данном случае – раковую клетку.

Часть мутировавшего гена опухоли мозга содержит вакцина CDX-110. Попадая в кровь больного, вакцина активирует иммунитет для избирательного подавления клеток только данного типа опухоли. Вакцины другого типа – с молекулами РНК или ДНК – передают организму команду производить вещества для уничтожения опухоли. Сами молекулы переносятся безвредным для человека вирусом.

Сложный поиск антигенов

Поиск нужных антигенов является сложнейшей задачей. Одна и та же болезнь – рак легкого – может быть спровоцирована абсолютно разными мутациями генов, потому необходимо тщательное исследование каждого больного для поиска адекватного лечения. Антиген может быть специфичным не только для разных типов опухоли, но и для разных людей. Поэтому важно персонализировать вакцины, получая из крови пациента клетки его иммунной системы. Инкубируя клетки больного с антигеном, «выращивая» вакцины и вводя их больному, врачи усиливают иммунный ответ. Sipuleucel-T – первый в мире препарат такого действия, был он одобрен в США в 2010 году и в наши дни применяется для лечения больных раком предстательной железы.

Комбинирование методик – лучший результат

Подавляющее число методик предполагает применение вакцин совместно с традиционными способами лечения. Удалив опухоль хирургическим путем, врачи назначают вакцины для предотвращения дальнейшего роста опухолевых клеток. Возможно, в будущем иммунотерапия заменит традиционные методики лечения, снизит побочные эффекты, а пока она находится в самом начале пути своего развития.

www.medberlin.ru

Моноклональные антитела в лечении рака молочной железы: Трастузумаб | Рукерт С., Руел И., Калерт С., Конекни Дж., Унтх М.

Для цитирования: Рукерт С., Руел И., Калерт С., Конекни Дж., Унтх М. Моноклональные антитела в лечении рака молочной железы: Трастузумаб // РМЖ. 2005. №23. С. 1557

Трастузумаб (Герцептин®, Genentech, Inc., Калифорния, США) – это гуманизированные моноклональные антитела, которые высокоизбирательно связываются с внеклеточным доменом рецептора HER–2/neu. Гиперэкспрессия последнего наблюдается в 20–25% случаев рака молочной железы. В клинических исследованиях была доказана эффективность монотерапии Трастузумабом при метастатическом раке молочной железы и его высокая противоопухолевая активность в комбинации с химиотерапией по сравнению с изолированным применением химиотерапии. Показания для монотерапии Трастузумабом и комбинации его с различными химиопрепаратами варьируют в зависимости от страны и основываются в большинстве случаев на исследованиях эффективности и безопасности. Наилучший клинический эффект при назначении Трастузумаба наблюдается у пациенток с гиперэкспрессией HER–2/neu 3+ (выявленной с помощью иммуногистохимического анализа) или с положительным результатом метода флюоресцентной гибридизации in situ, определяющего амплификацию гена. Причем отмечена хорошая переносимость этого препарата. Основным осложнением является кардиотоксичность Трастузумаба, в связи с чем рекомендуется контроль за функцией сердца. Исследования по применению Трастузумаба в адъювантном и неоадъювантном режимах продолжаются и в настоящее время.

Трастузумаб (Герцептин®, Genentech, Inc., Калифорния, США) – это гуманизированные моноклональные антитела, которые высокоизбирательно связываются с внеклеточным доменом рецептора HER–2/neu. Гиперэкспрессия последнего наблюдается в 20–25% случаев рака молочной железы. В клинических исследованиях была доказана эффективность монотерапии Трастузумабом при метастатическом раке молочной железы и его высокая противоопухолевая активность в комбинации с химиотерапией по сравнению с изолированным применением химиотерапии. Показания для монотерапии Трастузумабом и комбинации его с различными химиопрепаратами варьируют в зависимости от страны и основываются в большинстве случаев на исследованиях эффективности и безопасности. Наилучший клинический эффект при назначении Трастузумаба наблюдается у пациенток с гиперэкспрессией HER–2/neu 3+ (выявленной с помощью иммуногистохимического анализа) или с положительным результатом метода флюоресцентной гибридизации in situ, определяющего амплификацию гена. Причем отмечена хорошая переносимость этого препарата. Основным осложнением является кардиотоксичность Трастузумаба, в связи с чем рекомендуется контроль за функцией сердца. Исследования по применению Трастузумаба в адъювантном и неоадъювантном режимах продолжаются и в настоящее время. Введение Рак молочной железы (РМЖ) – самое распространенное из злокачественных новообразований у женщин во всем мире. В США за 2004 г. было впервые выявлено 216000 случаев РМЖ и зарегистрировано 40000 смертельных исходов [1]. Наряду с хирургическими методами лечения, лучевой, химио– и гормональной терапией иммунотерапия – новое многообещающее направление в борьбе с РМЖ. Трастузумаб (Герцептин®; Genentech, Inc., Калифорния, США) – первый препарат для лечения РМЖ, представляющий собой антитела, одобренный американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментозных средств (the US Food and Drug Administration – FDA). Ген HER–2/c–erbB–2 (человеческий гомолог крысиного про–онкогена neu) расположен на хромосоме 17q21 и кодирует рецептор HER–2/neu эпидермального фактора роста. Рецептор представляет собой трансмембранный гликопротеин с молекулярной массой 185 кДа, обладающий тирозинкиназной активностью [2–4]. HER–2/neu формирует гомо– или гетеродимеры с другими представителями семейства рецепторов, типа HЕR–3 и HЕR–4, связывая специфичные лиганды, neuregulin/heregulin [5,6]. Димеризация HER–2/neu приводит к активации рецептора, что запускает каскад механизмов, приводящих к пролиферации и дифференцировке клеток [7]. У человека HER–2/neu выявляется в нормальных тканях, однако его гиперэкспрессия или амплификация гена характерна только для опухолевых клеток и встречается в 20–25% случаев РМЖ. Гиперэкспрессия белка вызывает независимую от лиганда активацию рецептора и как следствие – митогенную активность. У пациенток с данными изменениями наблюдается более агрессивное течение болезни и неблагоприятный прогноз [8–11]. После установления роли амплификации гена/гиперэкспрессии белка в патогенезе заболевания начались исследования ингибиторов рецептора HER–2/neu. Мышиное моноклональное антитело, 4D5, избирательно блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER–2/neu, тогда как деление клеток с нормальным содержанием HER–2/neu значительно не ингибируется [12]. Антитела избирательно связываются с внеклеточным доменом рецептора HER–2/neu. Была произведена замена всех компонентов мышиных антител человеческими (кроме антиген–связывающей области), в связи с чем достигнуты увеличение клинической эффективности и снижение иммуногенности [13]. Полученное моноклональное антитело IgG1 на 95% человеческого происхождения и известно под названием Трастузумаб (Герцептин). Это первый продукт генной инженерии, рекомендованный для лечения РМЖ. Точный механизм противоопухолевой активности Трастузумаба до конца не ясен, но предложено несколько вариантов. Трастузумаб высоко избирательно связывается с HER–2/neu и приводит к интернализации комплекса HER–2/neu – Трастузумаб с дальнейшей регуляцией экспрессии рецептора на поверхности клетки. Это ведет к подавлению передачи сигнала, индуцированного HER–2/neu, по ras/raf/MAP–киназному и PI3–киназному/AKT путям. In vitro Трастузумаб проявляет антиангиогенную активность, уменьшая продукцию фактора роста эндотелия сосудов. Для работы Трастузумаба требуется неповрежденный Fc домен антитела, поскольку роль играет и антитело–зависимая клеточно–опосредованная цитотоксичность. Таким образом, Трастузумаб действует через сложную систему механизмов, влияет на экспрессию рецептора, передачу сигнала, ангиогенез и имммунный ответ [14,15]. Доказана эффективность Трастузумаба как в режиме монотерапии, так и его аддитивный и синергический эффекты в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами или гормональной терапией. Изучалось влияние сочетания Трастузумаба с химиотерапевтическими препаратами на рост клеток/опухоли в культуре ткани и моделях ксенотрансплантата (гетеротрансплантата). Был доказан синергизм Трастузумаба и цисплатина/карбоплатина, винорелбина, гемцитабина в низких концентрациях и этопозида. Также показан синергизм Трастузумаба и доксорубицина, эпирубицина, паклитаксела, доцетаксела, винбластина и метотрексата. In vitro выявлен антагонизм между фторурацилом и Трастузумабом [16–18]. Комбинация Трастузумаба и тамоксифена при воздействии на клеточную линию РМЖ ВТ–474 человека (эстрогенпозитивную (РЭ+), с амплифицированным HER–2/neu) привела к большему ингибирующему эффекту на пролиферацию клеток по сравнению с монотерапией [19]. Было изучено влияние Трастузумаба в сочетании с фулвестрантом на рост клеточных линий РМЖ человека, экспрессирующих различные уровни РЭ и HER–2/neu. Отмечен общий ингибирующий эффект только на клетки ML20, которые экспрессируют РЭ и HER–2/neu [20]. После клинической оценки ингибирующего эффекта Трастузумаба на рост опухоли как при монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами, Трастузумаб был одобрен FDA в сентябре 1998 г. В Европе это произошло двумя годами позже. Клиническая фармакология Изучена фармакокинетика Трастузумаба у пациенток с метастатическим раком молочной железы (МРМЖ) (с короткой продолжительностью заболевания), в зависимости от дозы: еженедельно внутривенно вводилось 10, 50, 100, 250 или 500 мг Трастузумаба. Выявлено, что период полувыведения увеличивается, а клиренс снижается с увеличением дозы препарата (средняя продолжительность периода полувыведения 1,7 дня при введении 10 мг против 12 дней при 500 мг). При стандартном режиме дозирования нагрузочная доза составляет 4 мг/кг, после чего вводится 2 мг/кг еженедельно. При этом среднее значение периода полувыведения (t1/2) составляет 28.5 дней (95% доверительный интервал [ДИ] 25,5–32,8 дня) с периодом элиминации до 20 недель (95% ДИ 18–24 недели). Установившаяся концентрация держится в течение 20 недель (95% ДИ 18 – 24 недели). AUC (площадь под кривой) – 578 мг/день/л. Средняя максимальная концентрация в сыворотке (Сmax) и средняя минимальная концентрация (Сmin) – 110 и 66 мг/л соответственно. Среднее значение клиренса после введения стандартной дозы, как упомянуто выше, составляет 0,225 л/день. При еженедельном внутривенном введении Трастузумаба объем распределения препарата приближается к объему сыворотки (2,95 л) [21,22]. В фармакокинетическом исследовании первой фазы приняло участие 18 пациенток с МРМЖ. Они получали 1, 2, 4 и 8 мг/кг Трастузумаба (через 3 недели после нагрузочной дозы проводилось еженедельное введение препарата в течение 9 недель). Выявлено увеличение средней Сmax в зависимости от дозы (19.15 мг/л при дозе 1 мг/кг против 169.66 мг/л при дозе 8 мг/кг), также как и времени полувыведения (2,7 против 10,4 дней), и уменьшение среднего значения клиренса (14,1 против 5,6 мл/дней/кг). Сmin составила 3,6, 6,5, 40,2 и 87,9 мг/л соответственно дозам Трастузумаба в порядке увеличения. Сначала Сmin для 2 мг/кг была ниже, чем необходимая концентрация (основана на наблюдениях in vitro и составляет более 10 мкг/мл). Однако после введения препарата еще 1 раз (в последующую неделю) Сmin достигла необходимого значения. У одной пациентки с высокой концентрацией циркулирующего внеклеточного домена рецептора HER–2/neu в течение долгого времени наблюдалось сниженное содержание Трастузумаба в сыворотке [23]. Был изучен также альтернативный режим дозирования Трастузумаба: препарат вводился внутривенно каждые 3 недели (первоначально 8 мг/кг, потом 6 мг/кг каждые 3 недели). Концентрации Трастузумаба в сыворотке крови при таком режиме дозирования и при еженедельном введении практически идентичны [24]. У пациенток с РМЖ и метастазами в головной или спинной мозг эффекта от лечения Трастузумабом не ожидается, так как в цереброспинальную жидкость попадает минимальное количество препарата [25]. Официальных исследований по взаимодействию препаратов не проводилось. Согласно данным Genentech, сопутствующее введение антрациклина/циклофосфамида или паклитаксела не влияет на фармакокинетику [21,22]. У одной пациентки (0,5%) из 211 выявлен определяемый уровень антител против Трастузумаба. Однако это не сопровождалось аллергическими реакциями или другими клиническими признаками [26]. Клиническая эффективность Основные исследования Трастузумаба После многообещающих результатов предварительных клинических исследований [27,28] началась серия основных исследований Трастузумаба при МРМЖ как в качестве монотерапии, так и в сочетании с химиотерапией (табл. 1). После представления результатов исследований по эффективности и безопасности Трастузумаба FDA одобрил препарат для лечения МРМЖ с гиперэкспрессией HER–2/neu. Показания для монотерапии Трастузумабом и сочетания его с различными препаратами варьируют в зависимости от страны и основываются (в большинстве случаев) на исследованиях эффективности и безопасности. Так в Германии в качестве препаратов первой линии рекомендована комбинация Трастузумаба с паклитакселом или доцетакселом. Или же Трастузумаб используется в качестве монотерапии во второй или третьей линии после предшествующей терапии антрациклинами и/или таксанами. Выполнено исследование по изучению монотерапии Трастузумабом, в котором приняли участие 222 пациентки с МРМЖ, получавших ранее 1 или 2 препарата (H0649g). Режим дозирования был следующим: нагрузочная доза Трастузумаба составляла 4 мг/кг (внутривенно), затем вводили по 2 мг/кг еженедельно до прогрессирования болезни (без дополнительной химиотерапии). Независимой экспертной комиссией зарегистрировано 8 случаев полной (4%) и 26 случаев частичной (12%) ремиссии. Средняя продолжительность ремиссии составила 9,1 месяца, медиана времени до прогрессирования – 3,1 месяца, до развития резистентности – 2,4 месяца, медиана выживаемости – 13 месяцев. В случаях положительного ответа на Трастузумаб медиана времени до развития резистентности среди 34 пациенток составила 11 месяцев [26]. Эффективность монотерапии Трастузумабом доказана также и в следующем исследовании. В нем приняло участие 114 женщин с МРМЖ с гиперэкспрессией HER–2/neu степени 2 + или 3 + (H0650g). В качестве первой линии лечения пациенткам был назначен Трастузумаб в дозе 2 мг/кг еженедельно (после нагрузочной дозы 4 мг/кг) или в более высокой дозе – 4 мг/кг еженедельно (после нагрузочной 8 мг/кг). Суммарная частота ответа (частичная + полная ремиссия) на лечение составила 26%, а медиана выживаемости – 24,4 месяца. Статистически значимых отличий между двумя группами пациенток с разными режимами дозирования выявлено не было [29]. В ходе рандомизированного многоцентрового исследования (H0648g) с помощью иммуногистохимического метода (ИГХ) было отобрано 469 пациенток с МРМЖ с гиперэкспрессией HER–2/neu 2+ или 3+. После рандомизации больным назначалась либо изолированная химиотерапия либо в сочетании с Трастузумабом (внутривенное введение в дозе 2 мг/кг еженедельно). В ходе открытой фазы пациенткам разрешалось при прогрессировании болезни переходить на терапию с Трастузумабом. Схема химиотерапии зависела от наличия или отсутствия предшествующей адъювантной (постоперационной) терапии антрациклинами. Пациенткам, не получавшим антрациклины в адъювантном режиме, назначался доксорубицин в дозе 60 мг/м2 или эпирубицин в дозе 75 мг/м2, плюс циклофосфамид 600 мг/м2 (n=281) 1 раз в 3 недели, не менее 6 курсов. Пациенткам с предшествующим лечением антрациклинами назначался паклитаксел в дозе 175 мг/м2 1 раз в 3 недели (n=188). При добавлении Трастузумаба к химиотерапии наблюдалось улучшение следующих показателей: времени до прогрессирования (7,4 против 4,6 месяцев, p С помощью ретроспективного анализа произведена оценка влияния возраста на клинический эффект. Менее благоприятный результат наблюдался у пациенток в возрасте > 60 лет. Однако после добавления Трастузумаба в схему лечения выживаемость увеличилась (14 против 19 месяцев) [31]. Эффективность и безопасность комбинации Трастузумаба и таксанов подтверждены в исследованиях III фазы. В сравнительном исследовании изучена эффективность комбинации Трастузумаба + доцетаксел и монотерапии доцетакселом в качестве первой линии лечения. В исследование были включены 188 пациенток (ИГХ 3 + и/или FISH+) (M77001). 64% больных в группе Трастузумаб+доцетаксел и 55% в группе доцетаксела получали антрациклины в адъювантном режиме. Нагрузочная доза Трастузумаба составила 4 мг/кг, внутривенно, затем по 2 мг/кг еженедельно до прогрессирования. Доцетаксел вводили в дозе 100 мг/м2 1 раз в 3 недели – 6 курсов. Пациенткам с выявленным прогрессированием на монотерапии доцетакселом разрешалось переходить на лечение Трастузумабом. При использовании комбинации Трастузумаб + доцетаксел наблюдалось улучшение следующих показателей (по сравнению с монотерапией доцетакселом): общий ответ (61 против 34%, p=0,0002), медиана продолжительности ремиссии (11,4 против 5,1 месяцев, p=0,0011), медиана времени до прогрессирования (10,6 против 5,7 месяцев, p=0,0001) и медиана выживаемости (30,5 против 22,1 месяцев, p=0,0062). Медиана выживаемости в группе Трастузумаб + доцетаксел составила 30,5 месяца, в группе доцетаксела с последующим назначением Трастузумаба после прогрессирования – 24,5 месяца (48% пациенток перешли на терапию Трастузумабом), а в группе монотерапии доцетакселом – 19,1 месяцев [32]. Комбинации Трастузумаба с другими препаратами Доклинические данные свидетельствуют о синергизме Трастузумаба и цитотоксических препаратов. Большинство комбинаций изучены в клинических исследованиях II или III фаз. Таксаны + Трастузумаб в еженедельном режиме дозирования В исследовании приняли участие 95 пациенток с МРМЖ. Им был назначен паклитаксел (90 мг/м2) и Трастузумаб в стандартной дозе в еженедельном режиме. Общая продолжительность курса составила 25 недель. Частота общего ответа (ЧОО) среди пациенток с опухолью, гиперэкспрессирующей HER–2/neu, составила 67–81% в зависимости от метода выявления гиперэкспрессии или амплификации. Для сравнения: частота общего ответа среди пациенток с нормальной экспрессией HER–2/neu – 41–46% [33]. У 30 пациенток, получавших в качестве 1 или 2 линии терапии доцетаксел (35 мг/м2) + Трастузумаб в еженедельном режиме в виде 4–недельного курса (3 недели лечения, 1 неделя–перерыв), ЧОО составила 63%. ЧОО у пациенток с FISH + опухолями – 67%. Медиана времени до прогрессирования равнялась 9 месяцам [34]. Антрациклины и Трастузумаб Доказано увеличение кардиотоксичности при совместном применении Трастузумаба с антрациклинами, в связи с чем данная комбинация не разрешена FDA. Однако частота ответа была достаточно высока, поэтому проведена серия исследований по эффективности и безопасности данной комбинации препаратов. В ходе проспективного исследования произведена оценка безопасности для сердечно–сосудистой системы сочетания Трастузумаба с эпирубицином/циклофосфамидом (ЕС) в параллельных группах пациенток с МРМЖ HER–2/neu+. Пациенткам с HER–2/neu+ (EC60+H, n = 26; EC90+H, n = 25, Н – Герцептин) назначалась стандартная доза Трастузумаба и эпирубицин (60 или 90 мг/м2)/циклофосфамид(600 мг/м2) 1 раз в 3 недели, 4–6 курсов. 23 пациентки HER2– прошли 6 трехнедельных курсов лечения ЕС (90/600 мг/м2). У двух пациенток (EC90+H) была выявлена клинически проявляющаяся застойная сердечная недостаточность (ЗСН), а у одной пациентки (EC60+H) – бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до 50%. Частота общего ответа на EC60+H и EC90+H была 62 и 64% соответственно и 26% для EC90 [35]. В аспекте безопасности для сердечной деятельности липосомальный доксорубицин обладает неоспоримым преимуществом по сравнению с обычным доксорубицином. [36]. Комбинация Трастузумаба и липосомального доксорубицина достаточно эффективна. ЧОО составляет 58% (в группе из 33 пациенток) [37] и 55% (в группе из 29 пациенток с МРМЖ, прошедших лечение по схеме 50 мг/м2 пегилированного липосомального доксорубицина каждые 4 недели + Трастузумаб в еженедельном режиме). У этих пациенток клинически проявляющаяся ЗСН не выявлена [38]. Винорелбин и Трастузумаб В исследовании приняли участие 40 женщин с МРМЖ HER–2/neu+ (82% из них проходили лечение ранее). Винорелбин назначался в дозе 25 мг/м2, еженедельно, а Трастузумаб – в стандартном еженедельном режиме. Продолжительность исследования – 27 недель. Суммарная частота ответа составила 75%, а для больных, получавших лечение в качестве 1 линии – 84%. Среди пациенток, получавших лечение в качестве 2 или 3 линии, данный показатель равнялся 60%. В группе больных с предшествующей химиотерапией на основе таксанов и антрациклинов эффективность была 73%. Причем время до прогрессирования в группе терапии 1 линии составило 34 недели, в то время как в группе терапии 2 или 3 линии – 16 недель [39]. Аналогичные данные, подтверждающие высокую эффективность комбинации винорелбина и Трастузумаба в 1 линии лечения МРМЖ, были получены в двух многоцентровых исследованиях. ЧОО составила 68% и не зависела от предшествующей химиотерапии [40]. В работе Jahanzeb с соавт. данный показатель равнялся 78%, причем значение его менялось при разной степени гиперэкспрессии HER–2/neu (при ИГХ 3 + – ЧОO 82%; при ИГХ 2+ – ЧОО 58%) [41]. Капецитабин и Трастузумаб В ходе 2 небольших исследований была изучена эффективность данной комбинации препаратов. Капецитабин назаначался в дозе 1125 мг/м2 2 раза в сутки или 1000 мг/м2 2 раза в сутки [42,43], Трастузумаб – по стандартной схеме. Частота ответа составила 62% (8 из 13 пациентов) и 53% (9 из 17 пациентов) соответственно. В Германии в ходе мультицентрового рандомизированного исследования III фазы проводится сравнительный анализ эффективности монотерапии капецитабином (в дозе 2500 мг/м2 перорально, c 1 по 14 день, каждые 3 недели до прогрессирования) или комбинации с Трастузумабом (капецитабин в дозе 2500 мг/м2 перорально, с 1 по 14 день, каждые 3 недели до прогрессирования, Трастузумаб в дозе 6 мг/кг, 1 раз в 3 недели, внутривенно, до прогрессирования). В исследовании принимают участие 282 пациентки с МРМЖ HER–2/neu+ и прогрессированием после предшествующего лечения таксанами и Трастузумабом (лечение проводилось вне прогрессирования). Исследователей интересует, в первую очередь, время до прогрессирования. Гемцитабин и Трастузумаб Известны результаты исследования II фазы, в котором приняли участие 25 пациенток с МРМЖ HER–2/neu+. Гемцитабин назначался в дозе 1250 мг/м2, в первый и восьмой дни, а Трастузумаб в режиме 1 раз в 3 недели. ЧОО составила 64% (12% – полная ремиссия, 52% – частичная ремиссия) [44]. В исследовании II фазы также была доказана высокая эффективность комбинации из 3 препаратов в качестве 1 линии терапии МРМЖ HER–2/neu+. Эта комбинация включала: гемицитабин (1200 мг/м2 ,1 и 8 дни), паклитаксел (175 мг/м2 1 раз в 21 день, 6 курсов) и Трастузумаб еженедельно. Общий ответ наблюдался у 28 пациенток из 42 (67%): у 4 пациенток наступила полная ремиссия (10%), у 24 – частичная (57%), у 7 – стабилизация процесса (17%), и прогрессирование у 6 больных (14%). Медиана времени до развития резистентности к терапии равна 9+ месяцев [45]. Комбинация гемцитабина и Трастузумаба показала высокую эффективность и безопасность у пациенток, уже прошедших интенсивное лечение. 95% пациенток (из 64) получали ранее антрациклины и таксаны. В исследовании II фазы женщинам назначались гемцитабин (1200 мг/м2, еженедельно, трехнедельный курс: 2 недели –лечение, 1 – перерыв) плюс Трастузумаб в еженедельном режиме (нагрузочная доза 4 мг/кг, затем 2 мг/кг) до прогрессирования. ЧОО среди пациенток, принявших участие в исследовании, составила 38% (23 из 61) и 44% среди 39 больных со степенью экспрессии HER–2/neu 3+. Средняя продолжительность ремиссии равна 5,8 месяцам, медиана выживаемости – 14,7 месяцев, и медиана времени до прогрессирования – 5,8 месяцев [46]. Производные платины и Трастузумаб Многообещающие результаты исследований in vitro о синергизме производных платины и Трастузумаба стали основанием для продолжения исследований [27]. По полученным данным ЧОО составила 26%, а средняя продолжительность ремиссии – 5,3 месяцев. Международная группа по исследованию РМЖ (BCIRG) и специалисты Калифорнийского университета (один из научно–исследовательских онкологических институтов Лос–Анджелеса – UCLA–ORN) исследовали эффективность комбинации доцетаксел + Трастузумаб с цисплатином или карбоплатином у больных с РМЖ HER–2/neu+. В каждом из исследований принимали участие 62 пациентки. Больные проходили в среднем по 6 курсов лечения, включающего доцетаксел (75 мг/м2) и циспластин (BCIRG 101 study) в дозе 75 мг/м2 или карбоплатин (UCLA–ORN), AUC= 6 в первый день и затем в режиме 1 раз в 21 день. Трастузумаб назначался в дозе 4 мг/кг в первый день, а затем по 2 мг/кг еженедельно в течение 1 года или до прогрессирования. ЧОО составила 79 и 56%, медиана времени до прогрессирования – 9,9 и 12,7 месяцев соответственно [47]. Был произведен анализ эффективности при лечении 36 пациенток с МРМЖ HER–2/neu+. Сравнивали эффективность введения препаратов каждые 3 недели (паклитаксел, 200 мг/м2; карбоплатин AUC= 6 ; Трастузумаб, 8 мг/кг, а затем 6 мг/кг) и еженедельный режим (паклитаксел, 80 мг/м2; карбоплатин AUC= 2; Трастузумаб). Преимущество было за последним. Частота ответа в течение 4 недель при режиме 1 раз в 3 недели составила 50%, в то время как при еженедельном 78%. Медиана выживаемости без прогрессирования (МВБП) равна 8,8 против 13,4 месяцев и через 1 год 27 против 56% соответственно. При еженедельном режиме дозирования выявлен благоприятный профиль безопасности [48]. В рандомизированном исследовании III фазы приняло участие 188 женщин с МРМЖ HER–2/neu+. Добавление в схему лечения карбоплатина (к Трастузумабу и паклитакселу) позволило значительно улучшить показатели ЧОО (52 против 36%) и времени до прогрессирования (11,9 против 6,8 месяцев). Также наблюдалась тенденция к увеличению общей выживаемости (42,1 против 33,3 месяцев) [49] Эндокринотерапия и Трастузумаб Существуют данные о взаимодействии HER–2/neu и рецепторов эстрогена (РЭ) при РМЖ. На сегодняшний день накоплено достаточно данных, доказывающих, что гиперэкспрессия HER–2/neu связана с резистентностью к гормонотерапии, особенно тамоксифеном [50,51]. Lipton и др. выявили сокращение времени до прогрессирования у пациенток с МРМЖ, получающих гормональную терапию, и повышенным содержанием сывороточного HER–2/neu [51]. Также отмечалось снижение эффекта при лечении тамоксифеном пациенток с гиперэкспрессией HER–2/neu и положительными рецепторами гормонов [52]. Это происходит, возможно, из–за наличия в опухолевых клетках, гиперэкспрессирующих HER–2/neu, механизма регуляции РЭ– и РП рецепторов (РП–рецепторы прогестерона) [53]. Проведено исследование, сравнивающее эффективность летрозола и тамоксифена в неоадъювантном режиме у пациенток в постменопаузе с РМЖ РЭ+ и/или РП+. Частота ремиссий составила 88% для пациенток (РЭ+ и EGFR и/или HER–2/neu+), получающих летрозол, и 21% – для получающих тамоксифен. В группе пациенток (EGFR–/HER–2/neu–отрицательные) наблюдался схожий ответ на оба препарата (54 и 42%) [54]. Поэтому было высказано предположение о рациональности комбинированной терапии Трастузумабом и ингибиторами ароматазы. В настоящее время проводится рандомизированное контролируемое открытое исследование III фазы по изучению анастрозола (1 мг в день) в комбинации с Трастузумабом или без него. В нем принимают участие 202 пациентки с МРМЖ с положительными рецепторами гормонов, HER–2/neu+. Кроме того, ученые активно изучают эффективность лечения летрозолом с или без Трастузумаба. В самом большом исследовании по изучению летрозола с или без Трастузумаба в качестве первой линии терапии РМЖ участвуют 300 пациенток Адъювантная комбинированная терапия Накопилось достаточно данных об эффективности сочетания химиотерапии и Трастузумаба у пациенток с МРМЖ HER–2/neu+. Естественно, стал интересен вопрос о рациональности применения Трастузумаба в адъювантном и неоадъювантном режиме. В настоящее время проводятся 4 крупномасштабных мультицентровых рандомизированных исследования, в задачи которых входит и мониторирование функционирования сердечно–сосудистой системы. Также в каждом исследовании предусмотрена контрольная группа без Трастузумаба, получающая в качестве лечения стандартные режимы химиотерапии: NCCTG №9831; NSABP В–31; BCIRG 006; HERA. Схемы лечения представлены на рисунке 1. Во всех исследованиях введение Трастузумаба прекращалось при появлении признаков ЗСН и временно приостанавливалось при снижении ФВЛЖ. В исследованиях NSABP и NCCTG №9831 применяются доксорубицин + циклофосфамид, затем паклитаксел и Трастузумаб (одновременно или последовательно). Последнее исследование в 2002 году было временно приостановлено в связи с возникновением случаев неблагоприятного влияния лечения на сердечно–сосудистую систему. Однако последующие исследования не подтвердили повышенную кардиотоксичность препарата, в связи с чем данное исследование было повторно открыто в том же году. В BCIRG производилась оценка синергизма комбинации доцетаксел + карбоплатин с Трастузумабом. В исследовании НЕRА сравнивалась эффективность монотерапии Трастузумабом (нагрузочная доза 8 мг/кг, затем 6 мг/кг 1 раз в 3 недели, в течение 1 года или 2 лет) с группой наблюдения без Трастузумаба после курса адекватной адъювантной химио– и/или лучевой терапии. Первые данные исследований по адъювантному применению Трастузумаба были представлены на Международном конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2005 г. Обобщенные результаты исследований NCCTG N9831 и NSABP B–31 основаны на 395 событиях (из 3151 пациенток, проходивших лечение). Средняя продолжительность лечения составила 2,4 года на B–31 и 1,5 года на N9831. Трастузумаб вводился одновременно с паклитакселом после доксорубицина/циклофосфамида (АС) (Группа С и Группа 2, рис. 1). Риск рецидива сокращался при этом на 52% по сравнению с группой контроля (Группа A и Группа 1) (стратифицированное значение p методом лог–рангов = 3х10–12, стратифицированное отношение риска при 95% доверительном интервале (ДИ): 0.48 [0.39–0.60]. Абсолютная разница в выживаемости без признаков заболевания составила 12% через 3 года и 18% через 4 года. Относительный риск снижения лечебного эффекта присутствовал во всех проанализированных подгруппах (возраст, статус гормональных рецепторов, размер опухоли, число лимфатических узлов с метастазами). Эффективность лечения пациенток без метастазов в лимфатические узлы (МЛУ) статистически не доказана, так как в исследовании NSABP B–31 принимали участие только пациентки с МЛУ, а в NCCTG N9831 были включены 13% больных с высоким риском метастазирования в группе контроля и 11% – в группе исследуемого препарата. По вторичным критериям эффективности при добавлении Трастузумаба в схему лечения выявлено значительное увеличение уровня выживаемости со снижением относительного риска в среднем на 33% в течение 2 лет (стратифицированное значение p методом лог–рангов = 0.015, стратифицированное отношение риска [95% ДИ]: 0.67 [0.48–0.93]). Абсолютная разница во времени до появления первого отдаленного рецидива составила 9% после 3 лет и 16% после 4 лет [55,56]. Далее в исследовании NCCTG N9831 была произведена оценка эффективности Трастузумаба, применяемого последовательно (Группа B; рис. 1) или одновременно с паклитакселом (Группа C). В каждом случае выявлено уменьшение частоты рецидивов по сравнению с контрольной группой (Группа A). Причем одновременное назначение по сравнению с последовательным приводило к снижению риска рецидива в 36% случаев (стратифицированное значение p методом лог–рангов = 0.0114, стратифицированное отношение риска [95% ДИ]: 0.64 [0.46–0.91]) [56]. Результаты американских исследований подкрепляются данными международного исследования HERA. Назначение Трастузумаба в течение 1 года (после адъювантного курса химиотерапии) значительно увеличивало двухлетний уровень выживаемости (p Buzdar и др. исследовали роль Трастузумаба при лечении пациенток с РМЖ HER–2/neu+ в неоадъювантном режиме. В ходе данного исследования рандомизировано 42 пациентки. Они получали первичную системную терапию по 2 схемам: либо 4 курса паклитаксела (225 мг/м2 1 раз в 3 недели), затем 4 курса FEC (фторурацил, 500 мг/м2 в 1 и 4 дни, эпирубицин 75 мг/м2 в 1 день и циклофосфамид 500 мг/м2 в первый день 1 раз в 3 недели) либо та же схема, только в сочетании с Трастузумабом (2 мг/кг еженедельно х 12). Добавление Трастузумаба повлекло за собой увеличение гистологического полного ответа (pCR) с 26,3% (n=19) до 65,2% (n=23) [58]. При других комбинациях химиотерапии и Трастузумаба в неоадъювантном режиме значение pCR колебалось между 18 и 29% [59–62]. Группой исследователей проведено неоадъювантное исследование II фазы (TECHNO – Таксол, Эпирубицин, Циклофосфамид, Герцептин неоадъювантный) с назначением эпирубицина/циклофосфамида, а затем паклитаксела/Трастузумаба с последующим назначением в адъювантном периоде Трастузумаба у пациенток с первичным РМЖ с гиперэкспрессией HER–2/neu (рис. 2). Корреляция эффективности терапии и степени экспрессии HER–2/neu В исследовании с еженедельным введением паклитаксела и Трастузумаба, как сказано выше, ЧОО среди принявших участие пациенток составила 57%. Однако выявлена статистически значимая разница в уровне ЧОО в зависимости от степени экспрессии HER–2/neu. ЧОО у пациенток с гиперэкспрессией HER–2/neu была 67–81%, в то время как у больных с нормальным уровнем экспрессии HER–2/neu – лишь 41–46% (значения ЧОО варьируют в зависимости от метода выявления экспрессии, однако различие статистически значимо вне зависимости от метода) [33]. Был проведен ретроспективный анализ историй болезни пациенток с МРМЖ HER–2/neu+ FISH+ , получавших монотерапию Трастузумабом. Частота ответа составила 34% среди пациенток с гиперэкспрессией HER–2/neu и 7% – с нормальным уровнем. Медиана времени до прогрессирования была 4,9 месяца в первой группе и 1,7 месяца во второй [29]. В других исследованиях получены схожие результаты: более высокая частота ответа наблюдалась у пациенток с МРМЖ HER–2/neu+, ИГХ 3 + или FISH+ [26,30,63]. Поэтому Трастузумаб рекомендуется назначать только больным с гиперэкспрессией HER–2/neu (ИГХ 3+ или 2+ и FISH+). Методы отбора пациенток «Золотым стандартом» для выявления HER–2/neu на сегодняшний день признан ИГХ. С помощью данного метода можно определить уровень гиперэкспрессии трансмембранного гликопротеина HER–2/neu. Для этого используют зафиксированную в парафине ткань и моно– или поликлональные антитела. Получение разных результатов в разных лабораториях объясняется неодинаковым окрашиванием антител, особенностями подготовительных работ в каждой лаборатории и субъективной интерпретацией результатов. Значение ИГХ предложено оценивать в пределах от 0 до 3+. Значения 0 и 1+ классифицируются как отрицательный результат. Полное окрашивание более чем 10% опухолевых клеток (от умеренного окрашивания до интенсивного) свидетельствует, соответственно, об умеренной или интенсивной гиперэкспрессии HER–2/neu (3+). В случае ИГХ 2+ (от слабого окрашивания до умеренного более 10% опухолевых клеток) выполняется FISH для подтверждения гиперэкспрессии HER–2/neu. С помощью данного метода определяется количество копий гена HER–2/neu, приходящихся на ядро, что отражает амплификацию ДНК. Поскольку ДНК подвергается меньшему воздействию при подготовительных работах, чем эпителиальные белки, и так как при FISH определяется точное число гибридизаций на ядро, то данный метод зачастую считается более объективным, нежели ИГХ [64]. Но FISH дороже, требует значительного количества времени и технически более сложен. Другой метод выявления генной амплификации – хромогенная гибридизация in situ (CISH). Был проведен ретроспективный анализ исследования Трастузумаба в качестве монотерапии. В 90% случаев (86 наблюдений) отмечалось соответствие между результатами ИГХ и FISH, а между ИГХ и CISH – в 87% [65]. В одном исследовании было произведено количественное определение HER–2/neu в экстракте опухолевой ткани с помощью иммуносорбента, связанного с энзимом (ELISA). Выявлена корреляция между гиперэкспрессией (IHC) и амплификацией(CISH) [66]. С помощью ELISA можно также измерить содержание циркулирующего в сыворотке антигена HER–2/neu. Высвобождение антигена происходит при разрушении металлопротеазами внеклеточного домена HER–2/neu. Однако на ранних стадиях РМЖ и при небольших размерах опухоли выявить это удается очень редко. Более высокое содержание антигена в крови наблюдается уже при значительном развитии опухоли, часто при метастазировании. Поэтому прогностическое значение определения уровня HER–2/neu в сыворотке крови (и возможность использовать его для контроля) спорно и исследуется в настоящее время. Но по данным ретроспективных исследований наблюдается худший исход заболевания при повышенном уровне HER–2/neu в сыворотке крови [67,68]. На сегодняшний день этот метод можно использовать в качестве дополнительного. Основанием же для лечения Трастузумабом является результат определения содержания HER–2/neu в опухолевой ткани. Трастузумаб: дозировки и продолжительность лечения В соответствии с рекомендациями нагрузочная доза Трастузумаба составляет 4 мг/кг (внутривенно, в течение более 90 минут). Затем Трастузумаб вводят еженедельно в дозе 2 мг/кг (более 30 минут). В двух исследованиях II фазы был изучен также альтернативный режим дозировки. Нагрузочная доза в обоих случаях равнялась 8 мг/кг (внутривенно, в течение 90 минут), а затем 6 мг/кг 1 раз в 3 недели. Данный режим хорошо переносился пациентками, а профили безопасности сходны с таковыми при стандартном еженедельном введении препарата [69,70]. Способ введения Трастузумаба исключительно внутривенный. Был проведен ретроспективный анализ историй болезни 80 пациенток с МРМЖ, получавших вне прогрессирования болезни монотерапию Трастузумабом либо Трастузумаб в сочетании с химиотерапией. ЧОО составила 40% [71]. Сейчас продолжаются исследования по эффективности лечения капецитабином и Трастузумабом вне прогрессирования болезни. Возможно, они проспективно ответят на вопрос об эффективности лечения Трастузумабом после прогрессирования. Во всяком случае, применение Трастузумаба необходимо все время, пока наблюдается ответ на лечение или, по крайней мере, отсутствуют признаки прогрессирования и кардиотоксического действия препарата. Безопасность и переносимость По результатам клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений отмечается хорошая переносимость Трастузумаба как при монотерапии, так и в сочетании с химиотерапией. При терапии Трастузумабом не наблюдаются типичные для цитостатической химиотерапии побочные эффекты, такие как алопеция, миелосупрессия, тошнота и рвота. Самые частые побочные эффекты – субфебрильная температура и озноб. Они возникают, как правило, в первые часы после первого введения препарата (25–40% случаев) [26,29,30,32]. Причем наблюдается тенденция к увеличению частоты случаев при использовании более высоких доз [29]. Купировать симптомы удавалось с помощью ацетаминофена, дифенгидрамина и иногда меперидина. При повторных введениях почти у всех пациентов побочные эффекты вновь не развивались (менее чем у 3% пациентов вновь возникали лихорадка и озноб) [26]. Клинически значимые, ассоциированные с применением Трастузумаба нежелательные явления – это различные реакции на введение препарата и кардиотоксичность. В 0,3% случаев отмечались следующие реакции: одышка, гипотония, повышение артериального давления, удушье, бронхоспазм, тахикардия, снижение сатурации кислорода, респираторный дистресс–синдром. Также известно о единичных случаях реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию) и реакций со стороны дыхательной системы (вплоть до смертельных исходов). Сообщается также о появлении легочных инфильтратов, плевральных кровоизлияний, развитии одышки, некардиогенного отека легких, легочной недостаточности и гипоксии, острого дыхательного дистресс–синдрома. Группой риска являются пациентки с врожденными заболеваниями легких или с экстенсивным ростом опухоли с вовлечением в процесс легкого, что приводит к появлению одышки в покое. Более чем у 10% больных из 213, получавших монотерапию Трастузумабом, наблюдались другие побочные эффекты: боль, астения, головная боль, тошнота, рвота, усиление кашля, диарея, одышка, боль в животе, боль в грудной клетке, боль в пояснице, инфекционные осложнения, бессоница, ринит, анорексия, беспокойство, запор, фарингит, головокружение, сыпь, гриппоподобный синдром и зуд (табл. 2). Добавление Трастузумаба к химиотерапии привело к увеличению частоты развития лейкопении (с 26 до 41%), инфекционных осложнений (с 29 до 47%) и анемии (с 19 до 27%) [20]. Гепатотоксичность препарата III или IV степени по критериям Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) наблюдалась у 12% пациенток, получающих Трастузумаб в качестве монотерапии. В 60% случаев токсичность была связана с прогрессированием болезни с вовлечением печени. Нефротоксичность Трастузумаба не отмечена. Безопасность применения Трастузумаба у беременных женщин не доказана. На сегодняшний день не накоплено достаточно данных о содержании препарата в материнском молоке, влиянии его на плод и репродуктивную функцию [21]. Кардиотоксичность Во время основных исследований Трастузумаба было выявлено серьезное нежелательное явление – сердечная дисфункция (СД). В основном она протекала в виде систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и иногда застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Произведен ретроспективный анализ 1219 историй болезни пациенток с МРМЖ, получавших монотерапию Трастузумабом либо Трастузумабом в сочетании с химиотерапией в качестве 1, 2 или 3 линий лечения (семь клинических исследований II и III фазы), из которых 202 были отобраны для детального разбора. Частота возникновения СД была наибольшей среди пациенток, получавших одновременно Трастузумаб, антрациклины + циклофосфамид (27%). Риск снижался при назначении паклитаксела с Трастузумабом (13%, хотя все эти пациентки получали антрациклины в адъювантном режиме). Наименьшая частота наблюдалась при монотерапии Трастузумабом (3–7%). Для сравнения: при изолированном применении химиотерапии СД возникла у 8% пациенток, получавших антрациклины + циклофосфамид, и у 1% больных, получавших паклитаксел [72]. Эти данные сходны с результатами другого ретроспективного анализа, показавшего следующую частоту СД по критериям Нью–Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) III – IV: 19% среди пациенток, получавших Трастузумаб и антрациклины + циклофосфамид, 3% – антрациклины+циклофосфамид, 4% – паклитаксел + Трастузумаб, 1% – паклитаксел, и 5 и В группе пациенток, получавших Трастузумаб + АЦ, риск развития СД из–за кумуляции препарата стал возрастать с экспозицией дозы доксорубицина 300 мг/м2 [72]. Однако возможности ретроспективного анализа ограничены, поскольку вероятны ошибки в классификации различных описываемых симптомов и определяется нехватка данных рутинных методов исследования сердечной функции. Поэтому, возможно, частота развития СД была несколько завышена. Выполнен обобщенный анализ данных шести исследований Трастузумаба. 294 пациентки получали Трастузумаб, а 134 – составили группу контроля. Для оценки побочного эффекта использовался показатель ФВ ЛЖ. Среди пациенток, получавших Трастузумаб, выявлено 5 случаев ЗСН (1,7%). Определялось уменьшение ФВ ЛЖ на 15%, в результате чего данный показатель стал менее 50% у 6,5% пациенток, получавших Трастузумаб, и у 0,7% в контрольной группе. Среди пациенток, получавших Трастузумаб, статистически значимым фактором риска снижения ФВ ЛЖ стало предшествующее лечение антрациклинами. У большинства пациенток (84%) со снижением ФВ ЛЖ развитие ЗСН не наблюдалось (16/19) [74]. В Германии выполнено мультицентровое исследование по изучению безопасности (для сердечно–сосудистой системы) Трастузумаба в сочетании с эпирубицином и циклофосфамидом. В исследовании I/II фазы (с эскалацией дозы) приняли участие 74 пациентки с МРМЖ. Больные (HER–2/neu+) получали стандартную дозу Трастузумаба + эпирубицин (60 или 90 мг/м2)/циклофосфамид (600 мг/м2) 1 раз в 3 недели (EC60+T, n= 26; EC90+T, n=25), 4–6 курсов. 23 пациентки HER–2/neu – отрицательные получали только EC (90/600 мг/м2) 1 раз в 3 недели, 6 курсов (EC90). У двух пациенток (EC90+T) разивилась симптоматическая ЗСН через 4,5 и 6 месяцев после окончания химиотерапии. У одной пациентки (EC60+T) отмечалось бессимптомное уменьшение ФВЛЖ Бессимптомное уменьшение ФВ ЛЖ более чем на 10% наблюдалось у 12 (48%), 14 (56%), и 5 (24%) пациенток, получавших лечение по схемам EC60+T, EC90+T и EC90 соответственно. ЧОО на схемы EC60+T и EC90+T составила > 60%, и 26% для EC90 [35]. Предварительные данные о кардиотоксичности Трастузумаба были представлены на Международном конгрессе ASCO 2005. По данным NSABP B–31, частота развития побочных эффектов со стороны сердца составила 4% при схеме лечения, содержащей Трастузумаб, против 0,6% без него. Развитие ЗСН в группе исследуемого препарата (n=846) наблюдалось у 30 пациенток (смертельных исходов не было), а в контрольной группе (n=811) – 3 случая ЗСН и 1 летальный исход вследствие патологии сердца [55]. По результатам NCCTG N9831, кардиотоксичность выявлена в 0% случаев в контрольной группе, 2,2% – при последовательном и 3,3% – при одновременном назначении препаратов [56]. Частота развития СД, определенная как снижение ФВ ЛЖ более или на 10 пунктов и значение ее Механизм индуцированной Трастузумабом кардиотоксичности до сих пор не ясен. Доказано, что наличие HER–2/neu необходимо для нормального эмбрионального развития сердца [75]. Мутация же рецептора HER–2/neu в кардиомиоцитах приводит к развитию дилатационной кардиомиопатии [76,77]. Кардиомиоциты, выделенные от таких мышей, чаще подвергаются неблагоприятному воздействию при индукции антрациклинами клеточной гибели. Возможно, рецепторы HER–2/neu играют определенную роль в дифференцировке и выживании кардиомиоцитов. Причем они могут повреждаться во время лечения Трастузумабом. Выявленная СД повлияла на дизайн последующих исследований. В большинстве исследований производится обязательное определение ФВ ЛЖ (главным образом, требуется ФВ ЛЖ больше или равная 50%) перед началом лечения и составление критериев мониторинга сердечной функции. Рекомендуется прекращение терапии Трастузумабом при выявлении клинических признаков СД. Безопасность применения Трастузумаба у пациентов с признаками кардиотоксического действия изучена недостаточно. Мнение экспертов Трастузумаб – это первый препарат, представляющий собой гуманизированные моноклональные антитела, получивший одобрение FDA для лечения МРМЖ с гиперэкспрессией HER–2/neu. Проведенные клинические исследования доказали эффективность Трастузумаба как в качестве монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, причем эффект от лечения оказался гораздо выше, чем при изолированном применении химиотерапии. По результатам исследований, проводимых в настоящее время, будут также сделаны выводы о целесообразности назначения Трастузумаба в адъювантном режиме. Однако уже сейчас можно сказать, что в руках врачей оказался невероятно мощный препарат. Но пока не известны отсроченные результаты. Наибольший эффект при лечении Трастузумабом наблюдается у пациенток с выраженной гиперэкспрессией рецептора или амплификацией гена HER–2/neu. Трастузумаб хорошо переносится. Врачам необходимо ясно понимать все преимущества и недостатки лечения (в том числе побочные эффекты, в особенности асимптоматическую и клинически проявляемую СД). Назначение Трастузумаба при МРМЖ даже при риске развития СН является оправданным шагом в связи со значительным улучшением таких показателей, как время до прогрессирования, медиана выживаемости. Также улучшается эффективность лечения у пациенток с РМЖ с неблагоприятным прогнозом, ассоциированным с HER–2/neu+. Рекомендуется контроль сердечной функции у всех пациенток до и во время лечения Трастузумабом. В будущем важно идентифицировать факторы риска развития сердечной недостаточности и раскрыть механизмы, вызывающие кардиотоксичность, для разработки способов адекватной профилактики. Другой важный вопрос, все еще остающийся без ответа – это продолжительность как адъювантного лечения, так и лечения МРМЖ, и целесообразность его после прогрессирования. Трастузумаб, являясь противоопухолевым препаратом, действующим на рецепторы, показал свою эффективность. Поэтому начаты исследования других ингибиторов тирозинкиназы (эрлотиниб, гефитиниб и лапатиниб). Развитию исследований способствовали многообещающие результаты применения комбинации низкомолекулярных ингибиторов и Трастузумаба [78,79]. Был проведен анализ исследования II фазы с назначением Трастузумаба и гефинитиба 250 мг/сут., в котором приняли участие 36 пациенток с МРМЖ. Начальной целью было увеличение МВБП с 50 до 65% за 6 месяцев у пациенток, получающих химиотерапию, и с 50 до 70% за 3 месяца у больных, предварительно прошедших лечение. Однако результаты не оправдали надежд. Медиана времени до прогрессирования составила 2,9 месяца (меньше, чем при монотерапии Трастузумабом), что свидетельствует об антагонистическом взаимодействии препаратов [80].

Перевод подготовлен А.С. КлимовойПо материалам статьи: S. Rueckert, I. Ruehl, S. Kahlert, G. Konecny, M. Untch. A monoclonal antibody as an effective therapeutic agent in breast cancer: Trastuzumab. Expert Opin. Biol. Ther. (2005) 5 (6), 853–866.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

www.rmj.ru

Иммунотерапия рака: моноклональные антитела | Новости онкологии

Иммунотерапия рака: моноклональные антитела

История иммунотерапии рака прошла долгий путь: от первых «чудесных» исцелений до первых вакцин. За последнее время в терапии рака уже появилось множество препаратов этого направления, и ученые предрекают, что их станет еще больше.

Все молекулы организма находятся под надзором иммунной системы. Вещества, которых в здоровом организме быть не должно, обычно вызывают иммунный ответ и по возможности уничтожаются. Иммунный ответ выражается в массовой продукции специальных белков — антител, связывающихся с такими веществами — антигенами. Среди самых известных антигенов части бактерий и вирусов, пыльца, чужеродные молекулы при пересадке трансплантатов и опухолевые антигены, экспрессируемые только раковыми клетками.

К сожалению, иммунная система не всегда способна распознать или уничтожить опухоль. Клетки новообразований к тому же имеют целый список способов маскировки. Кроме того, опухоль не однородна, а гетерогенна, то есть состоит из клеток с разным фенотипом, что еще более затрудняет задачу как для лекарств, так и для систем внутренней защиты организма. Иммунотерапия же помечает раковые клетки и делает их видимыми для иммунных клеток, напрямую убивает переродившиеся клетки либо в целом укрепляет иммунную систему. Некоторые лекарства даже могут предотвратить появления заболевания, заранее научив организм бороться с определенным типом рака.

I. Виды иммунотерапии рака

В понятие «иммунотерапия» входят три основные группы препаратов.

1. Противораковые вакцины вызывают иммунный ответ против конкретной опухоли либо работают превентивно.

2. Неспецифическая иммунотерапия в целом усиливает иммунную систему и помогает ей бороться с болезнью.

3. И, наконец, моноклональные антитела (мАт или mAbs) — варианты белков иммунной системы, созданные учеными в лабораториях. Называются они так, потому что их вырабатывают клетки-клоны, полученные от одной-единственной клетки-предшественницы. За последние пару десятилетий FDA США одобрило более десятка мАт.II. Моноклональные антитела для терапии рака

Моноклональные антитела различаются не только по своей целевой мишени, но и по способу борьбы с раковыми клетками. Их разделают на две большие группы: конъюгированные и неконъюгированные. Первые действуют сами, вторые таргетно (прицельно) доносят до раковых клеток то, что на них «навесили» ученые, — например, лекарство.

Первые моноклональные тела, используемые учеными, были мышиными. Но, поскольку они были чужими для человеческого организма, их введение само могло спровоцировать иммунный ответ. В связи в этим ученые начали заменять те участки животных мАт-белков, которые не связываются с целевым антигеном, на человеческие. Первые подобные разработки получили название «химерных» антител — по аналогии с древнегреческим чудовищем Химерой. Дальнейшие усилия были направлены на сокращение количества мышиных участков антител и, соответственно, увеличение количества человеческих. Следующее поколение препаратов, созданных в результате этого, — гуманизированные мАт, на которые иммунная система реагирует уже слабо. Наконец, сейчас есть и полностью человеческие антитела.Неконъюгированные моноклональные антитела

Неконъюгированные моноклональные антитела используются чаще всего. В большинстве случаев они прикрепляются к определенному антигену на раковых клетках и «помечают» их для иммунной системы. Например, алемтузумаб (Campath) используется для лечения некоторых пациентов с хроническим лимфолейкозом. Препарат связывается с CD52 на лимфоцитах и привлекает клетки иммунной системы.

Для лечения В-клеточной лимфомы изобрели ритуксимаб (Rituxan). Он нацелен на белок CD20, которые экспрессируется только В-клетками крови. После воздействия препарата снижается общее количество В-клеток: и опухолевых, и здоровых. Организм производит новые здоровые клетки взамен разрушенных, поэтому абсолютное и относительное количество раковых клеток оказывается сниженным.

Другая группа мАт блокирует рецепторы факторов роста. Факторы роста — это сигнальные молекулы нормальных и перерожденных клеток, провоцирующие деление. Гиперэкспрессия их рецепторов или амплификация соответствующего гена позволяет раковым клеткам делиться в разы быстрее, чем здоровым. Цетуксимаб (Эрбитукс), одобренный для лечения рака толстой кишки и рака головы и шеи, нацелен на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) раковых клеток. Трастузумаб (Herceptin) широко используется при HER2+ раке молочной железы и желудка. Эти мАт блокируют ферментационную активность HER2 — рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (human epidermal growth factor receptor).

Еще один механизм действия — ингибирование ангиогенеза — прорастания новых сосудов. Чтобы получать больше питания и кислорода, опухоли выделяют различные факторы, которые вызывают образование новых сосудов в «шаговой доступности» от новообразования. Моноклональные тела, нацеленные на факторы роста сосудов, могут блокировать сигналы от раковых клеток либо разрушить уже имеющуюся сосудистую сетку.

В качестве примера можно привести рамуцирумаб (Cyramza), одобренный FDA в 2014 году в качестве второй линии лечения при распространенном раке желудка. Препарат блокирует рецептор фактора роста эндотелия сосудов-2 (VEGF2) на клетках кровеносных сосудов.Конъюгированные моноклональные антитела

Конъюгированные моноклональные антитела — это мАт, объединенные с радиоактивными частицами или препаратами химиотерапии. Используя такую сложную конструкцию, врачи могут направить лекарство или излучение напрямую на раковые клетки и одновременно снизить повреждение здоровых тканей. К примеру, препарат ибритумомаб (Зевалин) одобрен для неходжкинской лимфомы. Моноклональное тело помечено иттрием-90 и связывается с CD20 B-клеток. Адо-трастузумаб эмтансин (Kadcyla) одобрен для лечения HER2+ рака молочной железы. После связывания с рецептором клетка захватывает мАт, которое после этого высвобождает химиотерапевтические молекулы.

Еще один тип — это биспецифические мАт. Они состоят из частей двух различных моноклональных антител и, следственно, связываются сразу с двумя антигенами. Например, блинатумомаб (Blincyto) используют для лечения некоторых типов острого лимфобластного лейкоза. Одна часть препарата связывается с CD19 некоторых клеток лейкемии и лимфомы, а другая — с CD3 на Т-клетках иммунной системы. Таким образом, когда мАт связался сразу по обоим сайтам, Т-клетка оказывается сведенной нос к носу с раковой клеткой и может ее атаковать.III. Новые разработки

Ученые сейчас создает и испытывают новые формы мАт: более специфичные, к новым антигенам, конъюгированные с новыми частицами или молекулами, с меньшим количеством побочных эффектов.

Например, в 2013 году создано новое мАт ESK1, нацеленное на онкогенный белок WT1, который находится не на поверхности, а внутри клетки. WT1 гиперэкспрессируется при лейкозах, миеломе, раках молочной железы, яичников, толстой и прямой кишок. Препарат находится на доклинических исследованиях для лечения лейкемии.

Исследователи из Университета Калифорнии (University of California) в том же году заявили о гуманизированном мАт, непосредственно убивающем клетки хронического лимфолейкоза. Клетки этого типа опухолей экспрессируют на поверхности высокий уровень CD44, на которую и нацелен препарат. Как говорят ученые, влияние на нормальные В-клетки мало.

Конъюгация мАт с селеном повышает эффективность лечения у пациентов с резистентностью к химиотерапии, как показал Техасский технологический университет (Texas Tech University) в 2014 году.

Некоторые пациенты не отвечают на лечение мАт, или у них развивается устойчивость к такой терапии. Но ученые борются и с этим. Исследователи из Университета Саутгемптона (University of Southampton) и шведской биотехнологической компании BioInvent в этом году показали один из механизмов такой резистентности: некоторые раковые клетки могут поглотить мАт и таким способом избежать столкновения с иммунной системой. Новое антитело BI-1206 не дает этого сделать, а эффективность препарата повышается зачет связывания с рецептором FcγRIIB. Перспективность разработки уже показана на доклинических моделях и ожидается проверка лекарства в клинических испытаниях.

Не обошло лечение мАт и братьев наших меньших. Существуют данные, что почти у каждой второй собаки старше 10 лет развивается рак. Поэтому ученые из Вены в прошлом году впервые применили антитела для лечения онкологий у собак.

на Вашем сайте.

www.oncc.ru

Иммунотерапия рака: моноклональные антитела » Oncoclub

История иммунотерапии рака прошла долгий путь: от первых «чудесных» исцелений до первых вакцин. За последнее время в терапии рака уже появилось множество препаратов этого направления, и ученые предрекают, что их станет еще больше.

Все молекулы организма находятся под надзором иммунной системы. Вещества, которых в здоровом организме быть не должно, обычно вызывают иммунный ответ и по возможности уничтожаются. Иммунный ответ выражается в массовой продукции специальных белков — антител, связывающихся с такими веществами — антигенами. Среди самых известных антигенов части бактерий и вирусов, пыльца, чужеродные молекулы при пересадке трансплантатов и опухолевые антигены, экспрессируемые только раковыми клетками.

К сожалению, иммунная система не всегда способна распознать или уничтожить опухоль. Клетки новообразований к тому же имеют целый список способов маскировки. Кроме того, опухоль не однородна, а гетерогенна, то есть состоит из клеток с разным фенотипом, что еще более затрудняет задачу как для лекарств, так и для систем внутренней защиты организма. Иммунотерапия же помечает раковые клетки и делает их видимыми для иммунных клеток, напрямую убивает переродившиеся клетки либо в целом укрепляет иммунную систему. Некоторые лекарства даже могут предотвратить появления заболевания, заранее научив организм бороться с определенным типом рака.

I. Виды иммунотерапии рака

В понятие «иммунотерапия» входят три основные группы препаратов.

1. Противораковые вакцины вызывают иммунный ответ против конкретной опухоли либо работают превентивно.

2. Неспецифическая иммунотерапия в целом усиливает иммунную систему и помогает ей бороться с болезнью.

3. И, наконец, моноклональные антитела (мАт или mAbs) — варианты белков иммунной системы, созданные учеными в лабораториях. Называются они так, потому что их вырабатывают клетки-клоны, полученные от одной-единственной клетки-предшественницы. За последние пару десятилетий FDA США одобрило более десятка мАт.II. Моноклональные антитела для терапии рака

Моноклональные антитела различаются не только по своей целевой мишени, но и по способу борьбы с раковыми клетками. Их разделают на две большие группы: конъюгированные и неконъюгированные. Первые действуют сами, вторые таргетно (прицельно) доносят до раковых клеток то, что на них «навесили» ученые, — например, лекарство.

Первые моноклональные тела, используемые учеными, были мышиными. Но, поскольку они были чужими для человеческого организма, их введение само могло спровоцировать иммунный ответ. В связи в этим ученые начали заменять те участки животных мАт-белков, которые не связываются с целевым антигеном, на человеческие. Первые подобные разработки получили название «химерных» антител — по аналогии с древнегреческим чудовищем Химерой. Дальнейшие усилия были направлены на сокращение количества мышиных участков антител и, соответственно, увеличение количества человеческих. Следующее поколение препаратов, созданных в результате этого, — гуманизированные мАт, на которые иммунная система реагирует уже слабо. Наконец, сейчас есть и полностью человеческие антитела.Неконъюгированные моноклональные антитела

Неконъюгированные моноклональные антитела используются чаще всего. В большинстве случаев они прикрепляются к определенному антигену на раковых клетках и «помечают» их для иммунной системы. Например, алемтузумаб (Campath) используется для лечения некоторых пациентов с хроническим лимфолейкозом. Препарат связывается с CD52 на лимфоцитах и привлекает клетки иммунной системы.

Для лечения В-клеточной лимфомы изобрели ритуксимаб (Rituxan). Он нацелен на белок CD20, которые экспрессируется только В-клетками крови. После воздействия препарата снижается общее количество В-клеток: и опухолевых, и здоровых. Организм производит новые здоровые клетки взамен разрушенных, поэтому абсолютное и относительное количество раковых клеток оказывается сниженным.

Другая группа мАт блокирует рецепторы факторов роста. Факторы роста — это сигнальные молекулы нормальных и перерожденных клеток, провоцирующие деление. Гиперэкспрессия их рецепторов или амплификация соответствующего гена позволяет раковым клеткам делиться в разы быстрее, чем здоровым. Цетуксимаб (Эрбитукс), одобренный для лечения рака толстой кишки и рака головы и шеи, нацелен на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) раковых клеток. Трастузумаб (Herceptin) широко используется при HER2+ раке молочной железы и желудка. Эти мАт блокируют ферментационную активность HER2 — рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (human epidermal growth factor receptor).

Еще один механизм действия — ингибирование ангиогенеза — прорастания новых сосудов. Чтобы получать больше питания и кислорода, опухоли выделяют различные факторы, которые вызывают образование новых сосудов в «шаговой доступности» от новообразования. Моноклональные тела, нацеленные на факторы роста сосудов, могут блокировать сигналы от раковых клеток либо разрушить уже имеющуюся сосудистую сетку.

В качестве примера можно привести рамуцирумаб (Cyramza), одобренный FDA в 2014 году в качестве второй линии лечения при распространенном раке желудка. Препарат блокирует рецептор фактора роста эндотелия сосудов-2 (VEGF2) на клетках кровеносных сосудов.Конъюгированные моноклональные антитела

Конъюгированные моноклональные антитела — это мАт, объединенные с радиоактивными частицами или препаратами химиотерапии. Используя такую сложную конструкцию, врачи могут направить лекарство или излучение напрямую на раковые клетки и одновременно снизить повреждение здоровых тканей. К примеру, препарат ибритумомаб (Зевалин) одобрен для неходжкинской лимфомы. Моноклональное тело помечено иттрием-90 и связывается с CD20 B-клеток. Адо-трастузумаб эмтансин (Kadcyla) одобрен для лечения HER2+ рака молочной железы. После связывания с рецептором клетка захватывает мАт, которое после этого высвобождает химиотерапевтические молекулы.

Еще один тип — это биспецифические мАт. Они состоят из частей двух различных моноклональных антител и, следственно, связываются сразу с двумя антигенами. Например, блинатумомаб (Blincyto) используют для лечения некоторых типов острого лимфобластного лейкоза. Одна часть препарата связывается с CD19 некоторых клеток лейкемии и лимфомы, а другая — с CD3 на Т-клетках иммунной системы. Таким образом, когда мАт связался сразу по обоим сайтам, Т-клетка оказывается сведенной нос к носу с раковой клеткой и может ее атаковать.III. Новые разработки

Ученые сейчас создает и испытывают новые формы мАт: более специфичные, к новым антигенам, конъюгированные с новыми частицами или молекулами, с меньшим количеством побочных эффектов.

Например, в 2013 году создано новое мАт ESK1, нацеленное на онкогенный белок WT1, который находится не на поверхности, а внутри клетки. WT1 гиперэкспрессируется при лейкозах, миеломе, раках молочной железы, яичников, толстой и прямой кишок. Препарат находится на доклинических исследованиях для лечения лейкемии.

Исследователи из Университета Калифорнии (University of California) в том же году заявили о гуманизированном мАт, непосредственно убивающем клетки хронического лимфолейкоза. Клетки этого типа опухолей экспрессируют на поверхности высокий уровень CD44, на которую и нацелен препарат. Как говорят ученые, влияние на нормальные В-клетки мало.

Конъюгация мАт с селеном повышает эффективность лечения у пациентов с резистентностью к химиотерапии, как показал Техасский технологический университет (Texas Tech University) в 2014 году.

Некоторые пациенты не отвечают на лечение мАт, или у них развивается устойчивость к такой терапии. Но ученые борются и с этим. Исследователи из Университета Саутгемптона (University of Southampton) и шведской биотехнологической компании BioInvent в этом году показали один из механизмов такой резистентности: некоторые раковые клетки могут поглотить мАт и таким способом избежать столкновения с иммунной системой. Новое антитело BI-1206 не дает этого сделать, а эффективность препарата повышается зачет связывания с рецептором FcγRIIB. Перспективность разработки уже показана на доклинических моделях и ожидается проверка лекарства в клинических испытаниях.

Не обошло лечение мАт и братьев наших меньших. Существуют данные, что почти у каждой второй собаки старше 10 лет развивается рак. Поэтому ученые из Вены в прошлом году впервые применили антитела для лечения онкологии у собак.

 

Источник:   http://www.oncc.ru/

Если вам понравилось добавьте +

www.oncoclub.eu


Смотрите также