Материалы конгрессов и конференций. Лечение антителами


Лечение аутоиммунных заболеваний — методы, способы, препараты, лекарства, какое, схема, курс, болезни, вики — Wiki-Med

Основная статья: Аутоиммунные реакции

Содержание (план)

Цель лечения аутоиммунных заболеваний состоит в предупреждении реактивации Т-клеток и восста­новлении иммунной толерантности. Это является чрезвычайно сложной про­блемой, поскольку аутоиммунные реакции, как правило, являются следствием многоуровневых нарушений, а потому лечение влияет лишь на одно звено и в большинстве случаев не приводит к ожидаемым результатам.

Введение причинного антиге­на

Парентеральное введение причинного антиге­на

Одним из направлений лечения является парентеральное введение причинного антиге­на, что оказывает иммуномодулирующее влияние. У 30% пациентов, получаю­щих инфузии VIII фактора системы свертывания крови, в плазме появляются антитела к препарату. Для того чтобы устранить эффект антител, то есть инду­цировать толерантность, необходимы продолжительные ежедневные инфузии больших доз VIII фактора. Эта терапия способна вызвать толерантность на 1 год у 80% пациентов. Кроме того, установлено, что постоянные инъекции ос­лабленного антигена индуцируют толерантность Т-хелперов и могут предупре­дить экспериментальный энцефалит. Были проведены клинические испытания парентерального введения пептидов, полученных из причинных аутоантигенов при сахарном диабете, аллергии, рассеянном склерозе. Профилактическая те­рапия при высоком риске развития аутоиммунного заболевания была эффек­тивной, но успехи в лечении пациентов с установленным диагнозом довольно ограниченны.

Пероральное введение причинного антиге­на

Согласно другому подходу пероральное введение причинного антигена может индуцировать толерантность. Так, пероральный прием коллагена предупреж­дал коллаген-индуцированный артрит у мышей, а оральный прием основного белка миелина или инсулина — развитие у животных энцефалита и диабета соответственно. Опять-таки, результаты лечения уже сформировавшейся па­тологии не такие обнадеживающие.

Существуют пептиды, которые ингибируют активацию отдельных клонов Т-лимфоцитов. Они называются антагонистами. Назначение в качестве тера­пии антагонистов причинных пептидов предупреждало развитие аутоиммунно­го энцефалита у мышей. Недостатком этого метода является то, что иммунный ответ у людей поликлональный, а введенный пептид, ингибируя один клон, может стимулировать другой.

Терапия растворимым CD 152 предупреждает взаимодействие костимулирующих молекул CD80 и CD86 на антигенпрезентирующих клетках с рецептором CD28 на Т-хелперах. Терапия CD 152 облегчает течение системной красной волчанки, аутоиммунного энцефалита и артрита у мышей. Первая фаза кли­нических исследований показала эффективность этого препарата при лечении псориаза. Тем не менее при таком лечении можно получить неожиданные ре­зультаты, поскольку сигнал, который передается за счет CD28, необходим также доя активации CD4 CD25 Т-клеток, которые, как известно, ограничивают аутоиммунные реакции. Поэтому оказалось, что блок CD28 костимулирующей молекулы у мышей с аутоиммунным диабетом скорее ухудшает, а не облегчает течение болезни. Материал с сайта http://wiki-med.com

Препараты цитокинов

Т-лимфоциты можно разделить по цитокинам, которые они продуцируют. Т-хелперы 1-го типа синтезируют преимущественно ИЛ-2, γ-интерферон и фактор некроза опухоли α, а Т-хелперы 2-го типа продуцируют ИЛ-4, ИЛ- 5, ИЛ-6 и ИЛ-13. Так, рассеянный склероз и диабет 1-го типа инициируют хелперы 1-го типа, а атопические заболевания — Т-хелперы 2-го типа. Таким образом, изменение баланса цитокинов за счет цитокин содержащих препаратов или индукторов синтеза цитокинов может быть вполне привлекательной тера­певтической перспективой. Тем не менее сложность проблемы состоит в том, что нет «чистых» клеток 1-го и 2-го типа — Т-хелперы 2-го типа частично на­делены эффектами Т-хелперов 1-го типа и могут приводить к демиелинизации или разрушению панкреатических островков. Подобные перекрестные свойст­ва имеют и Т-хелперы 1-го типа.

Клинические испытания эффективности препарата ИЛ-10, который име­ет выраженные антивоспалительные свойства, показали обнадеживающие ре­зультаты при применении его у больных псориазом.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела к ФНО-α который является мощным провоспалительным цитокином, оказались эффективными при ревматоидном артрите и болезни Крона.

Трансплантация стволовых клеток

Наиболее радикальным является полное изменение репертуара иммунокомпетентных клеток, чего стараются достичь при трансплантации аутологических стволовых клеток. Трансплантация стволовых клеток осуществляется у паци­ентов с ревматоидным артритом, псориазом, системной красной волчанкой с переменным успехом.

На этой странице материал по темам:
  • лечение аутоиммуных заболеваний методом биотехнологии

  • лечение аутоимунных заболевани стволовыми клетками

  • лечение иммунноглобулинами аутоиммунных заболеваний

  • моноклональные антитела при аутоиммунных заболеваниях

  • лечение аутоимунных заболеваний моноклональные антитела

wiki-med.com

Альтернативное лечение рака • Просмотр темы

Что такое моноклональные антитела и как их можно использовать в терапии рака

Каким путем возникает иммунитет, т.е. невосприимчивость, например, к инфекциям? Для того, чтобы устранить из организма попавший в него возбудитель инфекции или другие чужеродные агенты (так называемые антигены), специальные клетки иммунной системы (В-лимфоциты) выделяют особые белки – антитела. Антитела соединяются с антигенами и образуют комплекс, который распознают и разрушают другие «эффекторные» клетки иммунитета: цитотоксические Т-лимфоциты, натуральные киллеры (клетки-убийцы) и макрофаги.

Иное дело – раковые клетки. В организме онкологических больных действительно находят характерные для опухоли антигены (так называемые, «опухоле-ассоциированные»), отсутствующие в нормальных тканях. Однако иммунная система больных злокачественными опухолями, к сожалению, не может самостоятельно обнаружить и уничтожить раковые клетки. Но вот, в 1975 году Г.Колер и Г. Милштейн разработали технологию получения особых антител, которые помогают иммунной системе обнаруживать опухолевые клетки и избавиться от них. Это так называемые моноклональные антитела (МКА), которые получили свое название от того, что из одной клетки, производящей антитела к нужному антигену, получают целую колонии таких же клеток (моноклон).

Клетки, которые производят одинаковые антитела к определенной опухоли, назвали «гибридомами». Они представляют собой уникальные природные «фабрики», способные в неограниченном количестве производить моноклональные антитела. Изобретение технологии получения МКА было отмечено в 1980 году Нобелевской премией. Оно, прежде всего, явилось мощным инструментом для научных исследований в области биологии, иммунологии и медицины и открыло широкие перспективы для создания новых диагностических и лечебных средств в онкологии. К настоящему времени получено громадное количество гибридом-продуцентов моноклональных антител к различным, в том числе к опухоле-ассоциированным антигенам.

Наиболее популярными препаратами МКА в настоящее время являются Мабтера и Герцептин (Швейцария): Мабтера применяется для лечения некоторых злокачественных заболеваний крови человека, второй – при раке молочной железы. Эти антитела специфически связываются с антигеном злокачественных клеток, вызывая их гибель в результате каскада иммунологических реакций. Первые клинические результаты применения Мабтера показали, что у 50% пациентов с большими опухолями и рецидивами при неблагоприятном прогнозе заболевания наступает стабилизация процесса.

Герцептин сравнительно недавно вошел в арсенал терапевтических средств, применяемых в онкологии, но уже зарекомендовал себя как эффективный препарат при раке молочной железы, устойчивом к обычному лечению. Использование Герцептина у больных раком молочной железы вместе с химиопрепаратами позволяет повысить эффективность лечения особенно в тех случаях, когда заболевание не поддается обычной химиотерапии. Интенсивные работы по получению новых моноклональных антител и разработке на их основе лекарственных и диагностических средств ведутся и в нашей стране. В лаборатории авторов статьи создан ряд моноклональных антител, без которых уже сегодня немыслима современная диагностика злокачественных заболеваний крови, определение иммунологического статуса пациентов, контроль за эффективностью лечения. Совместно с учеными Московского Научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена нами ведется работа по созданию моноклональных антител для лечения рака яичника и молочной железы.

Еще одним важным направлением деятельности лаборатории является конструирование «иммунотоксинов» - иммунных комплексов МКА с токсинами растительного или животного происхождения, губительными для злокачественных клеток. МКА при этом выступают в роли носителя токсинов. Это воплощение идеи «волшебной пули», которая настигает и поражает опухоль даже если ее невозможно определить. Таким иммунотоксином является, например, разработанный в нашей стране препарат Аристатин –5, который избирательно уничтожает злокачественные клетки в костном мозге больных злокачественными заболеваниями крови. Под защитой Аристатина больным можно также пересаживать клетки собственного костного мозга после химиотерапии и защищать, таким образом, систему кроветворения. Сейчас заканчиваются исследования этого препарата на лабораторных животных.

Перспективным является еще одно направление, которые мы развиваем совместно с рядом институтов оборонного комплекса. Это - использование моноклональных антител для создания иммуномагнитного фильтра, «сорбента». Сущность метода состоит в том, что привязанные к ферромагнитным микрочастицам моноклональные антитела, находясь в магнитном поле, могут высоко специфично извлекать клетки, например, из костного мозга или из опухоли. Затем иммуномагнитный сорбент отделяют и остаются только извлеченные клетки. С помощью такого сорбента можно связывать и удалять клетки (например, злокачественные) или получать из костного мозга здоровые клетки – родоначальники кроветворения, которые могут использоваться для введения этому же больному в случае повреждения кроветворения. Применение моноклональных антител у онкологических больных это новый эффективный, специфичный и относительно безопасный метод. Разработка новых моноклональных антител и совершенствование схем терапии злокачественных опухолей с их помощью является одним из наиболее перспективных направлений в онкологии.

А. Барышников, профессор П. Иванов, кандидат медицинских наук

http://antirak-center.ru/index.php?catid=42&page=480

onkologia.maxbb.ru

Лечение моноклональными антителами: безопасно ли?

  • 01 января 1970
  • 1945
Лечение моноклональными антителами: безопасно ли?

Моноклональные антитела представляют собой особые лекарственные препараты, которые избирательно находят патологические клетки во всем организме и уничтожают их. Эти лекарства много лет используются в лечении как злокачественных, так и аутоиммунных заболеваний.

Активация естественной гибели патологических клеток – вот способ действия моноклональных антител. Однако если раньше метод вызывал лишь восторг, то сегодня известны и обратные стороны такой терапии, а именно выявлены серьезные побочные эффекты.

Показания к применению моноклональных антител

На сегодняшний день существуют препараты, одобренные FDA, для лечения следующих разновидностей рака:

Кроме того, иммунотерапия помогает справиться со следующими неонкологическими заболеваниями и патологическими состояниями:

Ремикейд повышает риск развития рака?

Ремикейд (ингибитор факторов некроза опухоли), активно применяющийся в терапии детей с ревматоидным артритом, увеличивает риск развития рака в 3 раза. Это абсолютно достоверные данные, проверенные медицинскими ассоциациями. Однако в это же время препарат позволяет предупредить инвалидизацию пациентов, уйти от гормонов и дать ребенку возможность нормально развиваться даже на фоне ревматоидного артрита.

Поэтому препарат не запрещен, а напротив активно применяется и изучается. Также ведутся исследования, направленные на уменьшение количества побочных эффектов и выявление причин развития рака у детей на фоне приема Ремикейда.

В то же время Ритуксимаб, также применяемый для терапии аутоиммунных заболеваний полностью подтвердил свою безопасность, а эффективность препарата до сих пор не вызывает сомнений.

Авастин увеличивает риск внезапной сердечной смерти?

Следующий популярный и эффективный препарат – Авастин – попал под подозрения ученых как средство, провоцирующее внезапную остановку сердца. Было проведено исследование, на основании которого выявлено, что при использовании Авастина в комбинации с химиотерапией в лечении рака молочной железы увеличивается риск внезапной смерти больных с 1,7% до 2,5%. Также были отмечены и другие побочные эффекты.

Сегодня использование препарата для лечения рака молочной железы запрещено, но Авастин применяется вместе с химиотерапией для лечения колоректального рака и мелкоклеточных опухолей легких. При таких диагнозах эффективность использования иммунотерапии в разы превышает потенциальный риск. А информированность специалистов о возможных побочных эффектах позволяет вовремя выявлять и исключать угрожающие жизни состояния.

Натализумаб в лечении рассеянного склероза

Лечение моноклональными антителами: безопасно ли?

Еще один эффективный и распространенный препарат – Натализумаб – к сожалению, также не является абсолютно безопасным. Лекарство используется для лечения рассеянного склероза и болезни Крона в США, и только для лечения рассеянного склероза в Европе. Ранее были выявлены случаи мультифокальной лейкоэнцефалопатии на фоне его приема, но положительные эффекты во много раз превышают риски. Поэтому подобное осложнение включено в инструкцию, но лекарство не запрещено к использованию.

Запрещенные моноклональные антитела

Может сложиться мнение, что ассоциации по контролю над медицинскими препаратами закрывают свои глаза на побочные эффекты моноклональных антител. Это не так, ведь есть препараты, которые ранее использовались, но были запрещены из-за высокого риска развития опасных осложнений. Одно из таких средств – лекарство Раптива. Ранее оно использовалось для лечения псориаза, но в связи с высоким риском развития мультифокальной лейкоэнцефалопатии было изъято с фармакологического рынка.

К сожалению, сегодня иммунная система является наименее изученной частью организма, поэтому вмешательство в нее несет риски. Однако эти риски вполне оправдывает высокая эффективность лечения. Рассеянный склероз, аутоиммунные заболевания, онкопатологии – все эти заболевания опасны для жизни и инвалидизируют больных.

www.dmu-medical.com

Моноклональные антитела в онкологии - vechnayamolodost.ru

Иммунотерапия рака: моноклональные антитела

Анна Петренко, Медновости

История иммунотерапии рака прошла долгий путь: от первых «чудесных» исцелений до первых вакцин. За последнее время в терапии рака уже появилось множество препаратов этого направления, и ученые предрекают, что их станет еще больше.

Все молекулы организма находятся под надзором иммунной системы. Вещества, которых в здоровом организме быть не должно, обычно вызывают иммунный ответ и по возможности уничтожаются. Иммунный ответ выражается в массовой продукции специальных белков – антител, связывающихся с такими веществами – антигенами. Среди самых известных антигенов части бактерий и вирусов, пыльца, чужеродные молекулы при пересадке трансплантатов и опухолевые антигены, экспрессируемые только раковыми клетками.

К сожалению, иммунная система не всегда способна распознать или уничтожить опухоль. Клетки новообразований к тому же имеют целый список способов маскировки. Кроме того, опухоль не однородна, а гетерогенна, то есть состоит из клеток с разным фенотипом, что еще более затрудняет задачу как для лекарств, так и для систем внутренней защиты организма. Иммунотерапия же помечает раковые клетки и делает их видимыми для иммунных клеток, напрямую убивает переродившиеся клетки либо в целом укрепляет иммунную систему. Некоторые лекарства даже могут предотвратить появления заболевания, заранее научив организм бороться с определенным типом рака.

I. ВИДЫ ИММУНОТЕРАПИИ РАКА

В понятие «иммунотерапия» входят три основные группы препаратов:

  1. Противораковые вакцины вызывают иммунный ответ против конкретной опухоли либо работают превентивно.
  2. Неспецифическая иммунотерапия в целом усиливает иммунную систему и помогает ей бороться с болезнью.
  3. И, наконец, моноклональные антитела (мАт или mAbs) – варианты белков иммунной системы, созданные учеными в лабораториях. Называются они так потому, что их вырабатывают клетки-клоны, полученные от одной-единственной клетки-предшественницы.

II. МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА ДЛЯ ТЕРАПИИ РАКА

Моноклональные антитела различаются не только по своей целевой мишени, но и по способу борьбы с раковыми клетками. Их разделают на две большие группы: конъюгированные и неконъюгированные. Первые действуют сами, вторые таргетно (прицельно) доносят до раковых клеток то, что на них «навесили» ученые, – например, лекарство.

Первые моноклональные тела, используемые учеными, были мышиными. Но, поскольку они были чужими для человеческого организма, их введение само могло спровоцировать иммунный ответ. В связи в этим ученые начали заменять те участки животных мАт-белков, которые не связываются с целевым антигеном, на человеческие. Первые подобные разработки получили название «химерных» антител – по аналогии с древнегреческим чудовищем Химерой. Дальнейшие усилия были направлены на сокращение количества мышиных участков антител и, соответственно, увеличение количества человеческих. Следующее поколение препаратов, созданных в результате этого, – гуманизированные мАт, на которые иммунная система реагирует уже слабо. Наконец, сейчас есть и полностью человеческие антитела.

Неконъюгированные моноклональные антитела

Неконъюгированные моноклональные антитела используются чаще всего. В большинстве случаев они прикрепляются к определенному антигену на раковых клетках и «помечают» их для иммунной системы. Например, алемтузумаб (Campath) используется для лечения некоторых пациентов с хроническим лимфолейкозом. Препарат связывается с CD52 на лимфоцитах и привлекает клетки иммунной системы.

Для лечения В-клеточной лимфомы изобрели ритуксимаб (Rituxan). Он нацелен на белок CD20, которые экспрессируется только В-клетками крови. После воздействия препарата снижается общее количество В-клеток: и опухолевых, и здоровых. Организм производит новые здоровые клетки взамен разрушенных, поэтому абсолютное и относительное количество раковых клеток оказывается сниженным.

Другая группа мАт блокирует рецепторы факторов роста. Факторы роста – это сигнальные молекулы нормальных и перерожденных клеток, провоцирующие деление. Гиперэкспрессия их рецепторов или амплификация соответствующего гена позволяет раковым клеткам делиться в разы быстрее, чем здоровым. Цетуксимаб (Эрбитукс), одобренный для лечения рака толстой кишки и рака головы и шеи, нацелен на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) раковых клеток. Трастузумаб (Herceptin) широко используется при HER2+ раке молочной железы и желудка. Эти мАт блокируют ферментационную активность HER2 – рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (human epidermal growth factor receptor).

Еще один механизм действия – ингибирование ангиогенеза – прорастания новых сосудов. Чтобы получать больше питания и кислорода, опухоли выделяют различные факторы, которые вызывают образование новых сосудов в «шаговой доступности» от новообразования. Моноклональные тела, нацеленные на факторы роста сосудов, могут блокировать сигналы от раковых клеток либо разрушить уже имеющуюся сосудистую сетку.

В качестве примера можно привести рамуцирумаб (Cyramza), одобренный FDA в 2014 году в качестве второй линии лечения при распространенном раке желудка. Препарат блокирует рецептор фактора роста эндотелия сосудов-2 (VEGF2) на клетках кровеносных сосудов.

Конъюгированные моноклональные антитела

Конъюгированные моноклональные антитела – это мАт, объединенные с радиоактивными частицами или препаратами химиотерапии. Используя такую сложную конструкцию, врачи могут направить лекарство или излучение напрямую на раковые клетки и одновременно снизить повреждение здоровых тканей. К примеру, препарат ибритумомаб (Зевалин) одобрен для неходжкинской лимфомы. Моноклональное тело помечено иттрием-90 и связывается с CD20 B-клеток. Адо-трастузумаб эмтансин (Kadcyla) одобрен для лечения HER2+ рака молочной железы. После связывания с рецептором клетка захватывает мАт, которое после этого высвобождает химиотерапевтические молекулы.

Еще один тип – это биспецифические мАт. Они состоят из частей двух различных моноклональных антител и, следственно, связываются сразу с двумя антигенами. Например, блинатумомаб (Blincyto) используют для лечения некоторых типов острого лимфобластного лейкоза. Одна часть препарата связывается с CD19 некоторых клеток лейкемии и лимфомы, а другая – с CD3 на Т-клетках иммунной системы. Таким образом, когда мАт связался сразу по обоим сайтам, Т-клетка оказывается сведенной нос к носу с раковой клеткой и может ее атаковать.

III. НОВЫЕ РАЗРАБОТКИ

Ученые сейчас создают и испытывают новые формы мАт: более специфичные, к новым антигенам, конъюгированные с новыми частицами или молекулами, с меньшим количеством побочных эффектов.

Например, в 2013 году создано новое мАт ESK1, нацеленное на онкогенный белок WT1, который находится не на поверхности, а внутри клетки. WT1 гиперэкспрессируется при лейкозах, миеломе, раках молочной железы, яичников, толстой и прямой кишок. Препарат находится на доклинических исследованиях для лечения лейкемии.

Исследователи из Университета Калифорнии (University of California) в том же году заявили о гуманизированном мАт, непосредственно убивающем клетки хронического лимфолейкоза. Клетки этого типа опухолей экспрессируют на поверхности высокий уровень CD44, на которую и нацелен препарат. Как говорят ученые, влияние на нормальные В-клетки мало.

Конъюгация мАт с селеном повышает эффективность лечения у пациентов с резистентностью к химиотерапии, как показал Техасский технологический университет (Texas Tech University) в 2014 году.

Некоторые пациенты не отвечают на лечение мАт, или у них развивается устойчивость к такой терапии. Но ученые борются и с этим. Исследователи из Университета Саутгемптона (University of Southampton) и шведской биотехнологической компании BioInvent в этом году показали один из механизмов такой резистентности: некоторые раковые клетки могут поглотить мАт и таким способом избежать столкновения с иммунной системой. Новое антитело BI-1206 не дает этого сделать, а эффективность препарата повышается зачет связывания с рецептором Fc-gamma-RIIB. Перспективность разработки уже показана на доклинических моделях и ожидается проверка лекарства в клинических испытаниях.

Не обошло лечение мАт и братьев наших меньших. Существуют данные, что почти у каждой второй собаки старше 10 лет развивается рак. Поэтому ученые из Вены в прошлом году впервые применили антитела для лечения онкологических заболеваний у собак.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru13.05.2015

www.vechnayamolodost.ru

МАТЕРИАЛЫ КОНГРЕССОВ И КОНФЕРЕНЦИЙ: VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

VI РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

НОВЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ

А.Ю. Барышников, М.Р. Личиницер, Е.В. Степанова

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии открыл огромные возможности для развития новых подходов к лечению больных онкологическими заболеваниями. Достижения в области генной инженерии моноклональных антител позволили создать новые перспективные гуманизированные антитела, которые активно изучаются в онкологической практике. Эти достижения имеют большое значение для лечения больных злокачественными новообразованиями, и их важность для создания новых специфических препаратов будет только возрастать.

Сенсацией в клинической онкологии явилось высокоэффективное использование моноклональных антител - Герцептина и Мабтеры. Именно эти лекарства отрыли новый раздел в современном лечении злокачественных опухолей - направленную биотерапию. Использование моноклональных антител позволяет целенаправленно уничтожать опухолевые клетки.

В табл. 1 представлены новые эффективные препараты, созданные на основе моноклональных антител, которые используются или изучаются в онкологии. На сегодняшний день одобрены для клинического применения 4 моноклональных антитела. В клинических исследованиях находятся около 10 различных антител для лечения гематологических и солидных опухолей. В предклинических исследованиях находятся еще несколько антител. Кроме того, идет создание различных иммунотоксинов (с использованием А цепи рицина или дифтерийного токсина) и радиоактивных токсинов на основе уже существующих моноклональных препаратов.

Высокая эффективность моноклональной терапии связана с механизмами действия антител. Среди основных механизмов цитотоксического действия антител, взаимодействующих с антигенами опухолевых клеток, активация компонентов комплемента, индукция антитело-зависимой цитотоксичности, индукция апоптоза, блокада рецепторов и прерывание внутриклеточных сигнальных цепей, блокада биоактивных молекул, важных для реализации злокачественного фенотипа, индукция идиотип-антиидиотипического ответа.

Трастузумаб (Герцептин) - рекомбинантное моноклональное антитело, которое связывается с рецептором HER2/neu на поверхности опухолевых клеток многих солидных опухолей. Герцептин высокоэффективен при самостоятельном применении в I линии лечения запущенного рака молочной железы. Среди 114 больных с гиперэкспрессией HER2 (HER2+++ или HER2++ FISH- или FISH+) значительная регрессия опухоли достигнута при HER2+++ - у 35% больных, при HER2++ FISH+ - у 34% больных. В то же время у HER2++ FISH- больных лечебный эффект не был достигнут ни в одном случае. При продолжении лечения Герцептином не имели прогрессирования через 12 мес. после начала терапии 57% (17 из 30) больных с полной или частичной ремиссией и 51% (22 из 43) больных с длительной стабилизацией (более 6 месяцев).

При лечении 336 больных полная или частичная ремиссия получены в I и II линиях терапии рака молочной железы у 26% и 22% больных соответственно. Частота лечебного эффекта также зависела от степени гиперэкспрессии HER2. При гиперэкспрессии HER2+++ или FISH+ частота эффекта составила 41%, хотя в общей группе (HER2+++ или HER2++) - только 26%.

Интенсивно изучается совместное применение Герцептина и химиотерапии при метастазах рака молочной железы.

Проведено сравнение эффективности Таксола в комбинации с Герцептином (группа I, 92 больных) и самостоятельно (группа II, 96 больных). Все больные до этого в адъювантном режиме получали антрациклины. Полная ремиссия установлена в двух группах в 49% и 17% случаях, соответственно. Среднее время до прогрессирования составило 7 и 3 мес., а средняя продолжительность жизни - 25 и 18 мес. соответственно. Совершенно очевидно, что Герцептин значительно повышал противоопухолевую активность Таксола.

Высокая активность комбинации Таксола с Герцептином при метастазах рака молочной железы стала основанием для его изучения при неоадъювантном лечении. Таксол (175 мг/м2 каждые 3 недели) в комбинации с еженедельным введением Герцептина применялся при неоадъювантной химиотерапии больных раком молочной железы II-III стадии. Число проведенных курсов составило 4. Среди 40 оперированных больных достигнуто полное исчезновение опухоли по данные морфологического исследования в 25% случаев (полная + частичная клиническая ремиссия - 64% случаев).

В настоящее время при раке молочной железы Герцептин изучается в комбинации с различными цитостатическими препаратами, а также с тамоксифеном и ингибиторами ароматазы. Идут несколько программ по адъювантному применению Герцептина в течение 1-2 лет после завершения адъювантной химиотерапии.

Ритуксимаб (Ритуксан, Мабтера) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против CD20+ лимфомы.

Механизм действия Ритуксана связан с развитием опосредованной антитело-зависимой клеточной и комплемент зависимой цитотоксичности, что вызывает апоптоз в клетках лимфомы и нормальных лимфоцитах, положительных по CD20. Происходит снижение уровня циркулирующих CD20+ В-лимфоцитов как лимфомных, так и нормальных. Период низкого уровня нормальных В-лимфоцитов продолжается 3-6 мес. При этом не замечено повышения риска инфекционных осложнений, возможно, это связано с тем, что уровень иммуноглобулинов в сыворотке не меняется.

Мабтера используется в режиме 375 мг/м2 внутривенно еженедельно (4 дозы). Мабтера имеет высокую самостоятельную (без химиотерапии) активность в I линии лечения CD20-положительной В-клеточной неходжкинской лимфомы.

При варианте фолликулярной лимфомы частота ответа оставляет 70-75%, при лимфоме мантийной зоны - 35-40%. Между тем, частота полного эффекта составляет 10-40%.

С учетом реальной нетоксичности лечения Мабтера самостоятельно часто применяется у больных в плохом общем состоянии.

В остальных случаях наиболее рациональным применением является сочетание Мабтеры и химиотерапии. Рациональные режимы такого сочетания иммуно- и химиотерапии продолжают изучаться.

Высокий результат получен в специально проведенном исследовании при лимфоме мантийной зоны. Ритуксан вводили два дня до каждого из 6 курсов СНОР. Объективный эффект - 96% (полная ремиссия - 48% случаев). При поражении костного мозга полная ремиссия была достигнута у 21 из 31 больных (68% случаев). В костном мозге и периферической крови "молекулярно-доказанная ремиссия" отмечена у 48% больных. Важно заметить, что "молекулярная ремиссия" прежде не регистрировалась при стандартной и высокодозной химиотерапии, даже при полной клеточно-морфологической ремиссии.

Показаниями для назначения Мабтеры является CD20+ неходжкинская лимфома высокой или низкой степени дифференцировки, рефрактерная и рецидивирующая. Мабтера может применяться вместо химиотерапии (у тяжелых больных) или для поддержания ремиссии после успешной химиотерапии.

Несмотря на значительный самостоятельный успех Мабтеры, существует проблема ограниченной эффективности терапии у больных с агрессивными формами лимфомы. Как уже говорилось выше, половина больных с рецидивирующими лимфомами и 2/3 больных с рецидивирующими агрессивными лимфомами не достигают значительной ремиссии при использовании Мабтеры. Новые возможности открывает использование радиоиммунотоксинов на основе анти-CD20 антител. Два препарата на основе моноклональных антител к CD20 антигену, меченные радиоактивными изотопами, разрешены к клиническому применению при неходжкинской лимфоме.

Ибритумомаб (Зевалин)является коньюгатом Мабтеры с радиоактивным изотопом иттрия-90 (Y90).

При лечении 54 больных с рецидивирующими неходжкинскими лимфомами (из которых 95% составила фолликулярная лимфома), резистентных к химиотерапии и Мабтере, получен эффект в 74% случаев (полная ремиссия в 15%). Среднее время до прогрессирования составило 6,8 мес.

При сравнении эффективности Зевалина (73 больных) и Мабтеры (70 больных) оказалось, что полная и частичная ремиссии имели место у 80% (полная ремиссия - 34%) и 56% (полная ремиссия - 20%) больных соответственно. Время до прогрессирования составило 11,2 мес. и 10,1 мес. соответственно.

Показаниями к использованию Зевалина является рецидивирующия и рефрактерная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности, в том числе и при прогрессировании после Мабтеры.

Бексар (J131Tositumomab, Bexxar) - конъюгат мышиного моноклонального антитела против CD20 антигена с радиоактивным изотопом йода J131.

При рефрактерной неходжкинской В-клеточной CD20+ лимфоме низкой степени злокачественности (47 случаев) частота эффекта составила 57% (полная ремиссия - в 32% случаев). Лечебный эффект наступал быстро, уже через 3 мес. после лечения. Ремиссии были длительными, необходимость повторения лечения возникала в среднем через 20 мес. Повторное использование Бексара у этих больных дало хорошие результаты. Частота эффекта составила 67% (полная ремиссия - 37%), среднее время до прогрессирования после повторного лечения составило 10,6 мес.

Показана высокая эффективность Бексара в I линии лечения при неходжкинской CD20+ лимфоме. Ремиссия достигнута в 97% случаев (полная ремиссия - в 63%).

К настоящему времени, несмотря на значительный эффект, считается неэтичным применение радиоизотопных препаратов в I линии. Аргументом является отсутствие достаточного преимущества в длительности ремиссии по сравнению с неизотопными лекарствами, риск инфекционных и геморрагических осложнений при нейтропениях и тромбоцитопениях IV степени, а также повышенный риск развития других злокачественных опухолей.

Бексар и Зевалин активно изучаются и при других заболеваниях (множественной миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема, волосатоклеточном лейкозе, идиопатической пурпуре, ревматическом артрите, криоглобулинемии и др.).

Активно исследуются отечественные препараты на основе моноклональных антител: Имунотеран (анти-MUC1, ICO25) и АТЭМА (анти CD3, ICO90).

Успешные испытания препаратов направленного действия на основе моноклональных антител и их в большинстве случаев низкая токсичность позволяют надеяться на скорое появление в клинической практике высокоэффективных препаратов, способных не только увеличить эффективность лечения и продолжительность жизни, но и улучшить качество жизни больных злокачественными новообразованиями.

Таблица 1.Моноклональные антитела в клинической практике.

Препарат Описание
Препараты, разрешенные к клиническому использованию
Ритуксимаб (Ритуксан, Мабтера) Гуманизированное моноклональное антитело против CD20 антигена на поверхности В-лимфоцитов.
Бексар Мышиное моноклональное антитело против CD20, коньюгированное с J131.
Ибритумомаб (Зевалин) Гуманизированное моноклональное антитело против CD20 антигена на поверхности В-лимфоцитов, коньюгированное с Y90.
Препараты, находящиеся в III фазе клинических испытаний
Алемптузумаб (Кампат) Гуманизированное моноклональное антитело против CD52 антигена
Цетуксимаб (С225) Моноклональное антитело против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR, HER1).
Бевацизумаб (Авастин) Гуманизированное моноклональное антитело против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
РЭАвак Моноклональное антитело против РЭА.
Линтузумаб (Lintuzumab, Zamyl, HuM195) Моноклональное антитело против CD33 антигена.
Препараты, находящиеся в I-II фазах клинических испытаний
Епратузумаб Гуманизированное моноклональное антитело против CD22 антигена.
Hu1D10 Гуманизированное моноклональное антитело к антигену гистосовместимости HLA-DR.
Hu1D10-J131 Гуманизированное моноклональное антитело к антигену гистосовместимости HLA-DR, меченное радиоактивным йодом J131.
Витаксин Моноклональное антитело к aub3 интегрину

rosoncoweb.ru


Смотрите также