Найден механизм образования антител против вируса ВИЧ. Антитела против вич


Когда мы окончательно победим ВИЧ?

Когда в интернете кто-то неправ

В издательстве Corpus вышла книга научно-популярной журналистки Аси Казанцевой «В интернете кто-то неправ!».

kazntseva.jpg  

Автор продолжает бороться с лженаучными мифами и рассказывает о том, могут ли прививки стать причиной аутизма, лечатся ли серьезные болезни гомеопатией, опасны ли ГМО, и о многом другом. Forbes публикует одну из глав новой книги:«Когда мы окончательно победим ВИЧ?»

Пока непонятно. Вряд ли в ближайшие 10 лет. Но прогресс есть.

Перспективных подходов очень много. Исследуются новые схемы антиретровирусной терапии, ориентированные на интенсивное лечение заболевания вскоре после заражения, – есть отрывочные данные о том, что, возможно, в некоторых случаях это позволяет подавить инфекцию до того, как она захватила организм. Ведется поиск препаратов, которые могли бы стимулировать (!) синтез новых вирусных частиц: когда ДНК вируса встроена в геном и при этом неактивна, этот резервуар инфекции практически невозможно обнаружить, а вот с клетками, интенсивно производящими вирус, иммунная система борется. Уже проведены первые испытания генной терапии – нескольким людям ввели их собственные CD4+ лимфоциты с измененным корецептором CCR5 (принцип такой же, как у берлинского пациента, только без пересадки костного мозга), и результаты получились довольно обнадеживающие; по крайней мере, такие клетки нормально выживают в кровяном русле и не подвержены заражению ВИЧ. Еще один возможный подход – поиск хороших, удачных вариантов антител против вируса с их последующим введением пациентам. А самая интересная история, хотя и далекая пока от клинической практики, – это применение нового метода редактирования генов, CRISPR/Сas9 (я о нем еще буду рассказывать в главе про ГМО), для того чтобы вот просто взять и вырезать вирусную ДНК из человеческого генома. Уже показано, что это действительно удается сделать в культуре клеток. Осталось только понять, как сделать то же самое с настоящим пациентом.

Последняя модная тема, о которой принято говорить в связи с ВИЧ, – это перспективы создания вакцины. Прямо скажем, перспективы туманные. Универсальный принцип вакцинации – «ввести ослабленного возбудителя или его фрагменты» – здесь работает плохо. Возбудителя вводить вообще нельзя, слишком опасно. К его фрагментам организм, может быть, и выработает антитела (да и то не все вакцины позволяют достичь такого результата), но это будут антитела только к той конкретной разновидности вируса, которая использовалась для создания вакцины. Как только человек сталкивается с каким-нибудь другим штаммом, он снова уязвим. Похожая история с гриппом, против которого приходится создавать новую вакцину каждый год. Но ВИЧ еще более разнообразен, чем грипп, да и встречается, к счастью, все же не настолько часто, чтобы попытка разработать (и вколоть каждому человеку!) вакцины от всех существующих штаммов оказалась рентабельной.

Приходится придумывать более хитрые подходы. Например, в России сейчас разрабатываются три вакцины. В московском Институте иммунологии сделали «Вичрепол», содержащий самые консервативные, редко изменяющиеся белки ВИЧ (полученные генно-инженерными методами). В петербургском Биомедицинском центре есть вакцина «ДНК-4» – четыре гена ВИЧ в одной плазмиде. По генам в клетках человека строятся белки, к белкам формируются антитела, получается иммунный ответ. Вакцина, созданная в новосибирском ГНЦ вирусологии и иммунологии «Вектор», называется «КомбиВИЧвак». Она содержит сложный и красивый искусственный белок TBI, в который включены фрагменты антигенов ВИЧ, пространственно ориентированные таким образом, чтобы B-лимфоцитам и T-лимфоцитам было удобно с ними знакомиться. Но ни один из этих препаратов еще не прошел клинических испытаний второй и третьей стадии, которые позволили бы оценить эффективность. А именно в этот момент обычно разрушаются все надежды. Иногда выясняется, что новая вакцина, разработчики которой грозились спасти человечество, не то что не снижает, а повышает риск заражения.

Испытание эффективности вакцины от ВИЧ – это отдельная проблема.

Надо набрать очень большую группу здоровых людей, половине ввести вакцину, половине ввести плацебо, а потом несколько лет ждать, кто из них заразится ВИЧ, а кто нет. Люди, в общем, существа довольно легкомысленные, презервативами пользоваться не любят, и в любой достаточно большой группе, за которой наблюдают достаточно длительное время, обязательно будут зараженные. Останется только сравнить, сколько зараженных в группе, которая получила вакцину, а сколько – в группе, получившей плацебо.

Самая успешная на сегодняшний день вакцина против ВИЧ снижает вероятность заражения на треть. Это лучше, чем ничего, но, увы, все-таки маловато для запуска массовой вакцинации. Она основана на многократном введении двух препаратов. Один из них представляет собой вирусный вектор, доставляющий в клетки три гена ВИЧ. Второй – созданный при помощи генной инженерии вирусный гликопротеин gp120 (шляпку от гриба, если вы еще помните мои попытки описать жизненный цикл вируса с привлечением художественных образов). В испытаниях приняли участие 16 000 человек. Половина из них получила уколы настоящего препарата, половина – плацебо. За три с половиной года наблюдений заразились ВИЧ 56 человек в группе, получившей настоящую вакцину, и 76 человек в группе, которой вводили плацебо. Разницы в количестве вирусных частиц в крови у тех, кто все-таки заразился, в группах с настоящей вакциной и с плацебо зарегистрировано не было.

Совершенно не следует делать из этого вывод, что разработка вакцины против ВИЧ – дело безнадежное. Исследователи активно работают, механизмы иммунного ответа становятся все более понятны, развивается много параллельных направлений, все они вносят вклад в копилку знаний. Возможно, в разработке вакцины против ВИЧ в ближайшие годы и не будет резкого прорыва, но эффективность препаратов будет становиться все выше и рано или поздно достигнет уровня, на котором вакцинация уже становится осмысленной. Только что, в тот момент, когда я уже закончила главу про ВИЧ (на довольно пессимистической ноте) и описывала в четвертой главе влияние акупунктуры на мою трудовую биографию, научный журналист Алексей Торгашев обратил мое внимание (и внимание общественности) на три свежие статьи, посвященные вопросу о том, как бы так вакцинировать людей (точнее, пока животных), чтобы они вырабатывали антитела широкого спектра действия, способные нейтрализовать большое количество штаммов вируса.

Тут нужно опять вспомнить, как вырабатываются антитела – я писала об этом в главе про прививки. Сначала B-лимфоцит связывается с антигеном случайно, просто потому, что его рецептор более или менее подошел. Потом, после получения разрешающего сигнала от T-лимфоцита, B-лимфоцит начинает размножаться и при этом мутировать, чтобы получались разные варианты антител, среди которых можно будет выбрать наиболее подходящие. И вот для того, чтобы получились не просто вообще какие-нибудь антитела к ВИЧ, а антитела определенной структуры, направленные на конкретный фрагмент вируса, должно произойти много-много специфических мутаций, и все в определенном, заданном направлении. То есть надо сначала ввести первый антиген, чтобы в принципе спровоцировать серию мутаций в B-лимфоцитах, которые его распознали. Потом ввести второй антиген, чтобы среди этой новой популяции B-лимфоцитов нашелся кто-нибудь, кто связывается именно с ним, – и тоже начал мутировать с целью еще более качественного связывания. Потом ввести еще один антиген для выбора подходящих B-лимфоцитов для селекции именно среди этих мутантов третьего поколения. И так до тех пор, пока не появятся именно такие антитела, которые смогут эффективно защищать пациента от ВИЧ.

При обычной вакцинации антитела у разных людей получаются разные. Одни ловят вирус, условно, за пятку, другие за фалды сюртука, третьи за безымянный палец.

А тут нужно, чтобы антитела у всех пациентов формировались такие, чтобы ловить вирус конкретно за третью пуговицу рубашки.

При этом если ввести сразу только пуговицы от рубашки, то иммунная система их с высокой долей вероятности проигнорирует, они не очень похожи на большого опасного преступника. Надо сначала вводить рубашку, а потом поощрять тех, кто в ней связался именно с пуговицами, а потом тех, кто именно с третьей пуговицей. Звучит по-дурацки, зато возникает иллюзия понимания (по крайней мере у меня). Становится ясно, что в борьбе с ВИЧ используются ужасно сложные и красивые подходы, так что, скорее всего, мы дождемся окончательной победы человечества над вирусом. А пока надо не бояться ВИЧ-инфицированных, не думать, что они немедленно умрут или не смогут работать, спокойно с ними дружить. Когда дружба дойдет до секса – использовать презервативы. Как, собственно, и с любым новым партнером.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru 16.02.2015

www.vechnayamolodost.ru

была ли сенсация? — Троицкий вариант — Наука

В прошлый четверг в журнале Science вышла статья Денниса Бертона и коллег, о которой было раструбилено по всему свету, как о радикальном прорыве на пути к победе над ВИЧ. Найдена «ахиллесова пята» вируса! В этой статье я постараюсь разобраться, где тут прорыв, где нормальный прогресс и что это все означает для работы над вакциной.

Сначала небольшое введение для тех, кто ничего не знает об антителах. Наша иммунная система ежедневно производит огромное количество B-клеток, которые могут синтезировать антитела. Специфичность этих антител случайна и индивидуальна для каждой клетки. B-клетка плавает в крови некоторое время, и если ей не попадается микроорганизм, с которым ее антитело может связаться, то она умирает. Когда в наш организм попадает микроорганизм, то иммунная система начинает перебирать все имеющиеся в организме B-клетки в поиске тех, чьи антитела могут связываться с этим организмом. Такая клетка активируется и начинает, во-первых, делиться, а во-вторых, производить антитела в огромных количествах. Основная роль антител — тривиально цепляться и помечать микроорганизмы (и другие чужеродные субстанции) в организме. Помеченные таким образом микроорганизмы распознаются иммунной системой и уничтожаются. Это основная роль антител, но в отношении вирусов у антител есть еще важный побочный эффект. Поскольку вирусы являются молекулярными машинами, связывание с ними антитела иногда (но не всегда) нарушает функциональность этой машины: вирус теряет свою инфекционность. Антитела, которые своим связыванием выводят вирус из действия, называются нейтрализующими антителами. Нейтрализующие антитела — довольно стандартное явление и их можно найти практически в любом человеке, который был заражен ВИЧ дольше, чем год. Но из-за высокого разнообразия вируса нейтрализующее действие этих антител обычно ограничено конкретным вирусом, который был в этом человеке.

В статье, вышедшей в прошлый четверг, рассказывается о том, как, используя новые технологии, авторы нашли в одном человеке два антитела, обладающих нейтрализующей активностью против широкого спектра вариантов ВИЧ.

Сначала вкратце о плюсах. Находка, безусловно, интересная. За последние 25 лет исследования ВИЧ было найдено всего четыре антитела, имеющих широкий спектр действия. В этой работе, авторы за примерно два года нашли еще два, причем с более высокой активностью и более широким спектром действия, чем предыдущие четыре.

Теперь о минусах. Это исследование подтвердило уже известный факт: нейтрализующие антитела широкого спектра действия чрезвычайно редки. Авторы специально выбрали человека, про которого было известно, что такие антитела у него в крови имеются, но проскринировав 30,000 антител из этого человека и нашли лишь два с широким спектром действия (да и эти два на самом деле оказались лишь вариантами друг друга). Кроме того, прямого применения для разработки вакцины эти антитела не имеют. То есть они будут очень полезны для последующих исследований, но шаг от них до вакцины не тривиален. Если бы он был тривиален, то вакцину сделали бы уже давно, используя найденные ранее четыре антитела с широким спектром нейтрализации.

Небольшое отступление об использовавшихся технологиях. Поиск антител с нужными свойствами (не обязательно против вируса) всегда был процессом очень длительным и трудоемким. Каждая B-клетка производит свое собственное антитело. То есть выделенные из крови клетки надо сортировать по одной и потом уже выяснять, что именно они производят. Однако в культуре, отдельно от остальной иммунной системы, B-клетки долго не живут. Для того, чтобы их вырастить и получить антитела, B-клетки сначала «делали бессмертными» путем гибридизации с раковыми клетками. Этот процесс очень сложен, неэффективен и занимает очень много времени. Полученные «бессмертные» клетки уже сортировали по одной и выращивали из них клеточные культуры, которые производили антитела в больших количествах. Только на этой стадии можно было тестировать антитела на нужные свойства (например, на способность нейтрализовать вирус). Весь процесс занимал годы. Две новые технологии позволили его существенно ускорить. Во-первых, технология компании Theraclone позволяет B-клеткам чувствовать себя в клеточной культуре, как в организме: жить достаточно долго и продолжать делиться. Поэтому можно B-клетки выделить из крови и сразу отсортировать по одной в специальной среде, в которой они начинают размножаться и производить антитела. Количество произведенных антител не очень велико (примерно 50 микролитров), но вполне достаточно для очень чувствительного теста. Тут на помощь приходит технология компании Monogram, которая позволяет протестировать эти 50 микролитров на нейтрализацию довольно широкого спектра вирусов ВИЧ. Таким образом элиминируется самый трудоемкий и неэффективный шаг — гибридизация B-клеток с раковыми клетками. Кроме того, большая часть работы может быть роботизирована. Как я уже писал выше, два полученных антитела были добыты примерно за два года и стоили по $100K каждое. Можно ожидать, что в дальнейшем и время, и затраты на поиски таких антител существенно сократятся.

Ну и наконец, несколько вариантов того, какую пользу могут данные антитела принести в исследовании ВИЧ и в разработке вакцины и зачем их вообще стоит искать и выделять:

Изначально поиск нейтрализующих антител с широким спектром действия мотивировался идеей о том, что если мы такие антитела найдем, то потом можно будет узнать, с чем именно на вирусе они связываются (та самая «ахиллесова пята»). Эту «ахиллесову пяту» тогда можно было бы синтезировать в больших количествах и впрыскивать в людей в качестве вакцины, потому что все вырабатываемые против «пяты» антитела будут нейтрализовать вирус. Эта идея уже была протестирована с предыдущими антителами и не сработала — «пятки» вообще не вызывали почти никакого иммунного ответа, не то что нейтрализующего. Причины для этого не совсем понятны, и возможность исследовать новые антитела может помочь нам их понять.

Несколько более общий подход к этому вопросу основывается на понимании того, почему именно некоторые антитела являются нейтрализующими. Мы до сих пор не знаем механизма широкой нейтрализации. Дополнительные антитела с широким спектром нейтрализации позволят исследовать этот вопрос.

Предположительно когда-нибудь в будущем мы будем знать механизмы широкой нейтрализации и тогда мы сможем их как-то использовать в дизайне вакцины.

Недавно также стали подумывать о том, что найденные антитела широкого спектра действия можно прямо экспрессировать в людях (а не пытаться вызвать их появление с помощью вакцины). Этот метод предполагает, например, впрыскивание в мышцу ДНК, кодирующую ген нужного антитела. Эксперименты на макаках и на мышах (с уже известными четырьмя антителами) говорят о том, что в принципе такое работать может — подопытные животные оказываются защищенными от вируса. Но и тут есть несколько проблем. Во-первых, этот подход сработал не во всех подопытных животных; иммунная система некоторых приняла это антитело за патогенный микроорганизм и начала его уничтожать. Во-вторых, пробные эксперименты на уже зараженных людях удивительным образом показали отсутствие эффективности антител в подавлении вируса. Причины этого тоже не совсем понятны. Наконец, на сегодняшний день у нас нет методов доставки, которые бы позволили экспрессировать антитела в достаточных количествах в течение достаточно долгого времени. Через несколько месяцев после инъекции впрыснутая ДНК (или другой вектор) теряет свои свойства и экспрессия антител идет на убыль. Для вакцины это не подходит.

Суммируя все вышесказанное, данная работа определенно является очень большим прогрессом и несет потенциал радикально увеличить наши возможности по исследованию механизмов нейтрализации ВИЧ, но для того, чтобы трансформировать полученные знания в вакцину, работы еще предстоит проделать много.

Егор Воронин ( shvarz.livejournal.com ), сотрудник Global HIV VaccineEnterprise

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Связанные статьи
Оценить:  Загрузка...

trv-science.ru

Найден механизм образования антител против вируса ВИЧ

Вирус ВИЧ Image caption Вирус ВИЧ обладает способностью к бесконечным мутациям

Американские ученые открыли существование естественного механизма противодействия вирусу ВИЧ в человеческом организме, который, как надеются эксперты, может быть использован при создании новых вакцин.

Известно, что этот вирус быстро мутирует при столкновении с иммунной системой человека. Именно поэтому так трудно разработать эффективную вакцину, способную противостоять постоянно меняющемуся возбудителю этой страшной болезни.

Однако у некоторых людей организм производит в высшей степени эффективные антитела, которые способны нейтрализовать широкий набор штаммов вируса ВИЧ.

Группа исследователей из университета Дьюка в штате Северная Каролина проанализировала механизм, который управляет образованием таких антител.

Статья об этом опубликована в научном журнале Nature.

Мутации вируса

Мы сумели составить подробную схему этого противостояния между вирусом и антителомПрофессор Бартон Хейнс, университет Дьюка

При заражении вирусом ВИЧ человеческий организм начинает немедленно вырабатывать антитела для борьбы с инфекцией. В ответ вирус мутирует и не реагирует на антитела.

Эта война может продолжаться около четырех лет, после чего некоторые больные начинают вырабатывать новый тип антител, против которых бессилен целый ряд штаммов вируса.

"Хотя вирус мутирует и существуют буквально миллионы его разновидностей благодаря этим мутациям, у всех них есть уязвимые места, против которых начинает действовать новый тип антител", - говорит профессор Бартон Хейнс.

Обычно к этому времени вирус поражает жизненно важные органы, и поэтому такие антитела не могут спасти организм.

Однако некоторые исследователи считают, что новые вакцины, которые стимулируют образование таких антител широкого действия, могут создавать иммунитет против заболевания.

Новое исследование основано на результатах, полученных при анализе крови пациента в Африке, которому быстро, в течение месяца после заражения, поставили диагноз ВИЧ.

Суперантитело

Ученым удалось выделить из крови этого пациента антитела, получившие обозначение Ch203, которые способны нейтрализовать до 55% разновидностей вируса ВИЧ.

Image caption Борьба антител с вирусом может продолжаться несколько лет

Образование этого антитела стало результатом длительной войны между иммунной системой и вирусом. Ученым удалось разобраться в каждом этапе этой войны, исходом которой стало образование антитела.

"Мы сумели составить подробную схему этого противостояния между вирусом и антителом, - говорит профессор Хейнс. - Эта карта поможет нам в создании эффективной вакцины".

Однако, по его словам, новая вакцина почти наверняка будет иметь компоненты, направленные на различные уязвимые места вирусов. Существующие лекарственные средства для борьбы с вирусом ВИЧ сочетают различные препараты.

Доктор Сара Джозеф, которая занимается клиническими испытаниями вакцин против ВИЧ в Совете медицинских исследований, считает это исследование по-настоящему интересным.

"Некоторые пациенты действительно вырабатывают антитела, которые нейтрализует большие объемы вирусов, но пользы от этого мало, потому что это происходит на финальных этапах заболевания", - говорит она.

По ее мнению, понимание механизма образования таких антител может стать крупным этапом в борьбе с ВИЧ, а ученые даже заговорили о возможности наладить массовое производство таких антител и вводить их в организмы больных людей в большом количестве.

www.bbc.com

Антитела против ВИЧ успешно испытаны на первых добровольцах

Вирусологи впервые успешно подавили ВИЧ в человеке при помощи антител

РИА Новости

Международная группа вирусологов заявила о первом успешном подавлении вируса иммунодефицита в организме человека при помощи моноклональных антител 3BNC117, что открывает дорогу для создания лекарств на базе этого белка для профилактики ВИЧ и борьбы со СПИДом, говорится в статье, опубликованной в журнале Nature (Caskey et al., Viraemia suppressed in HIV-1-infected humans by broadly neutralizing antibody 3BNC117 – ВМ).

«Эти антитела отличаются тем, что они нейтрализуют свыше 80% всех штаммов вируса и в целом являются очень активными. По сравнению с традиционной антиретровирусной терапией, у наших антител есть еще один плюс – они взаимодействуют с иммунными клетками пациента, что еще больше помогает нейтрализовать ВИЧ», – заявила Марина Каски (Marina Caskey) из университета Рокфеллеров в Нью-Йорке (в пресс-релизе Rockefeller University In first human study, new antibody therapy shows promise in suppressing HIV infection – ВМ).

Каски и ее коллеги стали первыми вирусологами, кому удалось успешно протестировать на добровольцах из числа людей препарат на базе искусственно выращенных антител, нейтрализующих большое число разных «версий» вируса ВИЧ.

Когда в наш организм попадает микроб или вирус, особые иммунные клетки – B-лимфоциты – захватывают частицы патогена. Поглотив их, они подбирают особую белковую молекулу-антитело, которая будет присоединяться к поверхности бактерии или вируса и помечать их.

Большая часть из таких антител способна распознавать лишь один тип бактерии или вируса, что делает их крайне неэффективными в борьбе с ВИЧ и другими ретровирусами, структура оболочки которых постоянно меняется. Крайне редко B-клеткам удается создать универсальные антитела, цепляющиеся за жизненно важные участки на поверхности практически всех разновидностей вирусов и микробов.

В середине 70-х годов прошлого века биологи научились извлекать подобные лимфоциты из образцов крови больных и клонировать их, «склеивая» их с раковыми клетками селезенки. Эта технология активно используется сегодня для создания лекарств, способных бороться с неизлечимыми заболеваниями – рассеянным склерозом, псориазом и раком.

Каски и ее коллегам по лаборатории удалось найти в образцах крови больных такое антитело к ВИЧ, которое соединяется с ключевой частью вируса – выростом на его оболочке, который цепляется за «хвосты» на поверхности иммунных клеток и помогает «боевой части» вируса проникать в них.

Эта молекула, получившая имя 3BNC117, была протестирована на нескольких добровольцах, недавно заразившихся ВИЧ. Однократное введение антитела в организм больных снизило концентрацию вируса в их крови в 300 раз, и оставался на крайне низком уровне на протяжении почти двух месяцев, что продемонстрировало крайне высокую эффективность антитела в подавлении ВИЧ.

Как подчеркивают сами ученые, этот успех не означает того, что добровольцы были излечены от инфекции – вирус продолжал оставаться в их организме, так как 3BNC117 нейтрализует не все подвиды ВИЧ. Со временем, вирус выработает устойчивость к антителу, из-за чего лечение при помощи одного лишь 3BNC117 недостаточно – прием антитела нужно сочетать с классическими антиретровирусными препаратами для максимального продления его благотворного действия на организм.

С другой стороны, 3BNC117 и его будущие аналоги можно в принципе использовать для того, чтобы «научить» иммунную систему здорового человека распознавать частицы ВИЧ. Этого может оказаться достаточно для того, чтобы защитить его от заражения, заключают ученые.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru09.04.2015

www.vechnayamolodost.ru

Обнаружено почти универсальное антитело к ВИЧ

Место связывания N6 (желтый цвет) с различными вариантами gp120

Jinghe Huang et al., Immunity, 2016

Американские ученые выделили из крови пациента с ВИЧ антитело, способное нейтрализовать почти все известные разновидности вируса и в определенной степени защищенное от развития его устойчивости. Результаты работы опубликованы в журнале Immunity.

Современное лечение ВИЧ-инфекции (высокоактивная антиретровирусная терапия) подразумевает постоянный прием набора синтетических противовирусных препаратов, которые сдерживают развитие заболевания, но не избавляют человека от вируса. Эти лекарства дороги, имеют значительные побочные эффекты, и к ним может развиваться устойчивость возбудителя. Поэтому многие научные коллективы занимаются поиском терапевтических и профилактических антител и вакцин против ВИЧ-инфекции, однако эту работу затрудняет высокая изменчивость вируса. Наиболее действенное из обнаруженных на сегодняшний день антител — VRC01 — способно нейтрализовать до 90 процентов известных штаммов ВИЧ-1 и сейчас проходит клинические испытания. Однако поиски более эффективного биопрепарата продолжаются.

Сотрудники Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID) с коллегами из других научных центров страны, проводя скрининг сывороток пациентов с ВИЧ, обнаружили в одной из них антитело с широким спектром нейтрализующего действия. В экспериментах со 181 псевдовирусом это антитело, названное N6, нейтрализовало 98 процентов из них в концентрации менее 50 микрограммов на миллилитр, включая 16 из 20 штаммов, устойчивых к тому же классу антител. При снижении концентрации до микрограмма на миллилитр оно сохраняло способность к нейтрализации 96 процентов штаммов. В испытаниях на дополнительном наборе из 173 псевдовирусов подтипа С антитело также продемонстрировало 98-процентную эффективность в концентрации менее 50 микрограммов на миллилитр.

Как и у VRC01, мишенью N6 оказался CD4-связывающий участок (CD4bs) оболочечного гликопротеина (Env) вируса. Это связывание имело общие с другими представителями VRC01-класса антител принципы (все они распознают определенный участок gp120-субъединицы CD4bs), но обнаружилось и несколько отличий. Так, особенности конформации N6 усилили его связь с петлей D gp120, мало подверженной изменчивости, и ослабили связь с петлей V5, высокая изменчивость которой часто становится причиной устойчивости вируса к антителам. Мощность и широкий спектр действия N6 оказались связаны с множественными участками его молекулы, которые обеспечивали связывание вне зависимости от утраты единичных контактов с вирусным гликопротеином.

Как пишут ученые, выявленные свойства N6 делают его оптимальным кандидатом на клиническое применение в качестве профилактики и лечения ВИЧ-инфекции. В отличие от VRC01, вводимого внутривенно, N6, которое в 5–10 раз сильнее (имеется в виду эффективная концентрация), можно попробовать вводить подкожно. Редкое возникновение мутаций, обеспечивающих устойчивость к этому антителу, указывает на то, что они снижают жизнеспособность вируса, препятствуя селекции таких мутантов. Обнаруженные особенности связывания N6 с антигеном могут помочь в создании модифицированных антител против ВИЧ и других изменчивых вирусов, отмечают авторы работы.

Ранее в эксперименте однократное введение обезьянам одного из трех антител VRC01-класса эффективно предохранило их от заражения аналогом ВИЧ на протяжении полугода.

Помимо использования антител перспективным направлением в лечении ВИЧ-инфекции является удаление генов вируса с помощью системы редактирования генома CRISPR/Cas9, которая продемонстрировала эффективность в экспериментах на культурах человеческих Т-лимфоцитов и грызунах.

Олег Лищук

nplus1.ru

Обнаружены природные антитела против ВИЧ - Общество, Здоровье

Новый случай избавления от ВИЧ

12.07.2010 в 14:27, просмотров: 3823

Вы не можете победить то, что вы не можете идентифицировать. Это часть проблемы человеческого тела, зараженного ВИЧ, который бесконечно мутирует. Большинство антител способны выявить, отловить и нейтрализовать лишь некоторые варианты этого вируса. Или вообще ни одного. Однако два новых исследования, опубликованные в Science, указывают на 2 антитела, которые практически безотказно поражают свои цели - они нейтрализуют около 90 процентов наиболее распространенных штаммов ВИЧ.

Обнаружены природные антитела против ВИЧ

Ученые надеются, в конечном счете, использовать свои знания об этих антителах при разработке вакцины. Хотя это не простая задача.

“Путь вперед не столь же ясен, как нам бы того хотелось, но, я уверен, что совершен важный рывок”, говорит Дэвид Монтефайори, вирусный иммунолог в Медицинском центре университета Дьюка, штат Северная Каролина, Дарем: он не был вовлечен в данное исследование.

А теперь давайте узнаем, как они смогли найти эти чудесные антитела.

Шаг 1: Урок выжившего

Исследователи из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний исследовали кровь 60-летнего афроамериканца, который живет с ВИЧ вот уже целых 20 лет.

Антитела против ВИЧ были обнаружены в клетках 60-летнего афро-американского гея, известного в научной литературе в качестве Донора 45 (Donor 45), тело которого продуцирует такие антитела естественным путем.... Антитела Донора 45 не защитили его от непосредственного заражения ВИЧ. Это случилось, скорее всего, потому, что вирус завладел его телом до выработки антител. В настоящее время он продолжает жить, и живет с ВИЧ уже два десятка лет.

Теперь кое-что об антителах Донора 45, которые препятствуют ВИЧ связываться с определенными лейкоцитами, чтобы заражать и уничтожать их.

Шаг 2: Ловля антител

Исследователи подозревали, что антитела управляли частью вируса, который оставался относительно тем же самым, несмотря на полное изменение формы вируса. Главными подозреваемыми были тонкие "щупальцы", которыми вирсу цеплялся к белым кровяным тельцам.

Для того, чтобы установить, какие антитела они могли "намотать", исследователи использовали "зонд", который был одним из этих "щупалец".

В поисках тех, которые контактировали с их зондом, команда просеяла 25 млн антителообразующих белых кровяных клеток, называемых Б-клетками, взятыми у 15 человек, инфицированных ВИЧ-1 (наиболее распространенным штаммом вируса). Только 29 клеток отвечали всем требованиям. Среди них исследователи изолировали три нейтрализующих антитела широкого спектра действия.

Наконец из последних два могли нейтрализовать 90 процентов мутаций ВИЧ-1.

Шаг 3: Антитела для всех

Донор 45 сдерживает ВИЧ, поскольку его тело производило антитела после того, как гей был уже заражен. Но что, если бы он был вооружен антителами, прежде, чем коварный вирус совершит на него нападение? Может быть, тогда бы он смог предотвратить инфицирование полностью. Это было бы идеальным случаем для вакцины.

"В данный момент я более оптимистичен в отношении вакцины против СПИДа, чем в прошлое десятилетие, - говорит доктор Гэри Набеле из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, который руководил одним из исследований. - Антитела, которые развились после свершившегося факта, - часть проблемы, которую мы имеем борясь с ВИЧ. Ведь как только человек заражается, вирус всегда опережает иммунную систему", сказал Набеле. "То, что мы пытаемся сделать с вакциной - это именно опередить вирус".

Идти дальше не легко. В первую, очередь, эти удивительные антитела, кажется, не работают в тот момент, когда Б-клетки начинают их производить. Для того, чтобы стать эффективным вирус-блокатором, они должны мутировать и созреть. Эти нейтрализующие антитела широкого спектра действия имеют невероятно большое число мутаций.

“Антитела похожи на людей: каждое необычно по-своему, - говорит Питер Куонг, структурный биолог в Исследовательском центре вакцин. - Эти антитела - настоящие чудеса природы!”.

www.mk.ru


Смотрите также