Что такое LADA-диабет. Подтипы сахарного диабета I типа. Антитела при сахарном диабете 1 типа


Медицинский блог врача скорой помощи

Известно, что в основе сахарного диабета II типа лежит нарастающая инсулинорезистентность (нечувствительность тканей к инсулину) и компенсаторно временно повышенная секреция инсулина с ее последующим истощением и ростом уровня сахара в крови. Однако ученые не могли понять, почему у одних больных СД II типа истощение поджелудочной железы и необходимость инсулинотерапии наступает только через несколько десятилетий, а у других (их число намного меньше) — уже через несколько лет (от 6 месяцев до 6 лет). Стали разбираться в закономерностях СД II типа. К этому времени уже была известна важная роль аутоантител в развитии СД I типа (если не читали, рекомендую ознакомиться).

Австралийские диабетологи в 1993 году опубликовали работу с результатами исследования уровня антител и секреции С-пептида в ответ на стимуляцию глюкагоном, повышающим уровень сахара.

С-пептид — это небольшой белковый остаток, который вырезается ферментами для превращения молекулы проинсулина в инсулин. Уровень С-пептида прямо пропорционален уровню собственного инсулина. По концентрации С-пептида можно оценить секрецию собственного инсулина у пациента на инсулинотерапии.

C-пептид остается при образовании инсулина из проинсулина

C-пептид остается при образовании инсулина из проинсулина.

Поиск аутоантител и определение уровня стимулированного С-пептида у больных СД II типа дали неожиданные результаты. Выяснилось, что пациенты с наличием антител и низкой секрецией С-пептида имеют вовсе не СД II типа (как следует по клиническому течению болезни), а должны быть отнесены к СД I типа (по механизму развития). Позже оказалось, что у них намного раньше по сравнению с остальной группой возникает необходимость введения инсулина. Эти исследования позволили выделить промежуточную форму СД — «диабет 1,5 типа», который более известен под английским сокращением LADA (latent autoimmune diabetes in adults — латентный аутоиммунный диабет у взрослых). Латентный — скрытый, невидимый.

 

Важность диагностики LADA

Казалось бы, какая разница, что придумали ученые? Зачем усложнять себе жизнь дополнительными обследованиями? А разница есть. Если пациенту НЕ поставлен диагноз LADA (латентный аутоиммунный диабет у взрослых), его лечат без инсулина как обычный СД II типа, назначая диету, физкультуру и сахароснижающие таблетки в основном из группы сульфонилмочевины (глибенкламид, гликвидон, гликлазид, глимепирид, глипизид и др.). Эти препараты среди прочих эффектов стимулируют секрецию инсулина и подстегивают бета-клетки, вынуждая их работать на пределе возможностей. А чем выше функциональная активность клеток, тем сильнее они повреждаются при аутоиммунном воспалении. Возникает порочный круг:

  1. аутоиммунное повреждение бета-клеток ?
  2. сниженная секреция инсулина ?
  3. назначение сахароснижающих таблеток ?
  4. повышенная активность оставшихся бета-клеток ?
  5. усиление аутоиммунного воспаления и гибель всех бета-клеток.

Все это в течение 0,5-6 лет (в среднем 1-2 года) заканчивается истощением поджелудочной железы и необходимостью интенсивной инсулинотерапии (высокие дозы инсулина и частый контроль гликемии на фоне строгой диеты). При классическом СД II типа необходимость в инсулине возникает значительно позже.

Чтобы разорвать порочный круг аутоиммунного воспаления, сразу после диагностики LADA-диабета нужно назначить малые дозы инсулина. Ранняя инсулинотерапия имеет несколько целей:

  • дать отдых бета-клеткам. Чем активнее секреция, тем сильнее повреждаются клетки при аутоиммунном процессе;
  • торможение аутоиммунного воспаления в поджелудочной железе путем снижения экспрессии (степени выраженности и количества) аутоантигенов, которые являются «красной тряпкой» для иммунной системы и непосредственно запускают аутоиммунный процесс, сопровождающийся появлением соответствующих антител. В экспериментах показано, что долгосрочное назначение инсулина в большинстве случаев снижает количество аутоантител в крови;
  • поддержание нормального уровня сахара. Давно известно, что чем выше и дольше в крови сохраняется повышенный уровень глюкозы, тем быстрее и тяжелее будут иногочисленные осложнения сахарного диабета.

Ранняя инсулинотерапия на длительное время сбережет собственную остаточную секрецию поджелудочной железы. Сохранение остаточной секреции важно по нескольким причинам:

  • облегчает поддержание целевого уровня сахара в крови благодаря частичной функции поджелудочной железы,
  • снижает риск возникновения гипогликемий,
  • предупреждает раннее развитие осложнений диабета.

В перспективе будут разработаны специфические иммунологические методы лечения аутоиммунного воспаления в поджелудочной железе. Для других аутоимунных заболеваний такие методы уже существуют (см. препарат Инфликсимаб).

 

Как заподозрить LADA?

Типичный возраст начала LADA составляет от 25 до 50 лет. Если в этом возрасте у вас заподозрили или поставили диагноз СД II типа, обязательно проверьтесь по остальным критериям LADA. Примерно 2-15% больных СД II типа имеют латентный аутоиммунный диабет у взрослых. Среди больных СД II типа без ожирения LADA имеют около 50%.

Существует «шкала клинического риска LADA», включающая 5 критериев:

  1. Возраст начала диабета меньше 50 лет.
  2. Острое начало (повышенное количество мочи >2 л в сутки, жажда, похудение, слабость и др. в отличие от бессимптомного течения).
  3. Индекс массы тела менее 25 кг/м2 (другими словами, отсутствие избыточной массы тела и ожирения).
  4. Аутоиммунные заболевания сейчас или в прошлом (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и другие ревматические болезни, рассеянный склероз, аутоиммунный тиреоидит Хасимото, диффузный токсический зоб, аутоиммунный гастрит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунные буллезные дерматозы, целиакия, кардиомиопатии, миастения, некоторые васкулиты, пернициозная (В12–фолиеводефицитная) анемия, гнездная алопеция (облысение), витилиго, аутоиммунная тромбоцитопения, парапротеинемии и др.).
  5. Наличие аутоиммунных заболеваний у близких родственников (родители, бабушки и дедушки, дети, братья и сестры).

По данным создателей этой шкалы, если положительных ответов от 0 до 1, вероятность наличия LADA не превышает 1%. Если таких ответов 2 и больше, риск LADA составляет около 90%, в этом случае нужно лабораторное обследование.

 

Как подтвердить диагноз?

Для лабораторной диагностики латентного аутоиммунного диабета у взрослых используется 2 главных анализа.

1) Определение уровня anti-GAD — антител к глутаматдекарбоксилазе. Отрицательный результат (т.е. отсутствие антител к глутаматдекарбоксилазе в крови) позволяет исключить LADA. Положительный результат (особенно при высоком уровне антител) в большинстве (!) случаев говорит в пользу LADA.

Дополнительно только для прогноза прогрессирования LADA можно определить ICA — антитела к островковым клеткам поджелудочной железы. Одновременное наличие anti-GAD и ICA характерно для более тяжелых форм LADA.

2) Определение уровня С-пептида (натощак и после стимуляции). С-пептид является побочным продуктом биосинтеза инсулина и потому его содержание прямо пропорционально уровню эндогенного (собственного) инсулина. Для СД I типа (и для LADA тоже, так как LADA является подтипом СД I типа) характерен сниженный уровень С-пептида.

Для сравнения: при СД II типа вначале наблюдается инсулинорезистентность (нечувствительность тканей к инсулину) и компенсаторная гиперинсулинемия (для снижения уровня глюкозы поджелудочная железа секретирует инсулин активнее, чем в норме), поэтому при СД II типа уровень С-пептида не снижен.

Таким образом, при отсутствии anti-GAD диагноз LADA исключается. При наличии anti-GAD + низкого уровня С-пептида диагноз LADA считается доказанным. Если есть anti-GAD, но С-пептид в норме, нужно дальнейшее наблюдение.

При спорном диагнозе о высокой вероятности LADA говорит обнаружение генетических маркеров диабета I типа (HLA-аллели высокого риска), поскольку при СД II типа этой связи не обнаружено. Чаще отмечалась связь с HLA-антигеном В8 и почти полностью отсутствовала ассоциация с «защитным» антигеном НLA-В7.

 

Другие названия LADA (латентного аутоиммунного диабета у взрослых)

  • Медленно прогрессирующий СД I типа,
  • диабет 1,5 типа.

В 2005 году предложены новые названия:

  • ADA (аутоиммунный диабет у взрослых),
  • ADASP (аутоиммунный диабет у взрослых с медленно прогрессирующим снижением функции бета-клеток).

 

Подтипы СД I типа

Существуют 2 подтипа сахарного диабета I типа:

  • ювенильный диабет (детей и подростков) = подтип 1a,
  • подтип 1b, сюда относится LADA (латентный аутоиммунный диабет у взрослых). Отдельно выделяют идиопатический СД I типа.

Ювенильный диабет (подтип 1a) составляет 80-90% случаев СД I типа. Он обусловлен дефектом противовирусного иммунитета больного. При подтипе 1a ряд вирусов (Коксаки B, оспы, аденовирусы и др.) вызывают вирусное поражение клеток поджелудочной железы. В ответ клетки иммунной системы разрушают пораженные клетки островков поджелудочной железы. В крови в это время циркулируют аутоантитела к островковой ткани поджелудочной железы (ICA) и к инсулину (IAA). Количество антител (титр) в крови постепенно уменьшается (они выявляются у 85% больных в начале диабета и только у 20% через год). Этот подтип возникает через несколько недель после вирусной инфекции у детей и молодых людей до 25 лет. Начало бурное (больные за несколько дней попадают в реанимацию, где им ставят диагноз). Чаще бывают HLA-антигены B15 и DR4.

LADA (подтип 1b) бывает в 10-20% случаев СД I типа. Этот подтип диабета является лишь одним из проявлений аутоимунного процесса в организме и потому часто сочетается с другими аутоиммунными болезнями. Бывает чаще у женщин. Аутоантитела циркулируют в крови в течение всего периода болезни, их титр (уровень) постоянен. В основном это anti-GAD — антитела к глутаматдекарбоксилазе, поскольку IA-2 (антитела к тирозинфосфатазе) и IAA (к инсулину) обнаруживаются крайне редко. Этот подтип диабета обусловлен неполноценностью T-супрессоров (разновидность лимфоцитов, которые подавляют иммунный ответ против антигенов собственного организма).

LADA-диабет по механизму возникновения относится к СД I типа, но по своим симптомам больше похож на СД II типа (медленное начало и течение по сравнению с ювенильным диабетом). Поэтому LADA-диабет считается промежуточным между СД I и II типов. Однако определение уровня аутоантител и С-петида не входит в обычный перечень обследований пациента со впервые выявленным диабетом, и выставляется диагноз LADA очень редко. Чаще отмечается связь с HLA-антигенами B8 и DR3.

При идиопатическом сахарном диабете I типа отсутствует аутоиммунное разрушение бета-клеток, но все равно наблюдается снижение их функции с прекращением секреции инсулина. Развивается кетоацидоз. Идиопатический СД встречается в основном у азиатов и африканцев и имеет четкое наследование. Потребность в инсулинотерапии у таких больных может появляться и исчезать с течением времени.

 

Выводы

Из всей статьи полезно запомнить несколько фактов.

  1. LADA-диабет малоизвестен среди врачей (термин появился в 1993 году) и потому диагностируется редко, хотя встречается в 2-15% случаев СД II типа.
  2. Ошибочное лечение сахароснижающими таблетками приводит к быстрому (в среднем 1-2 года) истощению поджелудочной железы и обязательному переводу на инсулин.
  3. Ранняя инсулинотерапия малыми дозами помогает приостановить прогрессирование аутоиммунного процесса и дольше сохранить собственную остаточную секрецию инсулина.
  4. Сохраненная остаточная секреция инсулина смягчает течение диабета и защищает от осложнений.
  5. Если вам выставлен диагноз СД II типа, проверьте себя по 5 критериям LADA-диабета.
  6. Если 2 и более критерия положительны, вероятен LADA-диабет и нужно сдать анализ на С-пептид и антитела к глутаматдекарбоксилазе (anti-GAD).
  7. Если обнаружены anti-GAD и низкий уровень С-пептида (базального и стимулированного), у вас латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA).

Читайте также: MODY — наследственная форма диабета у детей.

Материал был полезен? Поделитесь ссылкой:

www.happydoctor.ru

Медицинский блог врача скорой помощи

Постараюсь собрать воедино всю информацию о диагностике сахарного диабета (СД) 1 типа на разных стадиях, поскольку это всегда вызывает много вопросов. Не у самих пациентов (ведь заболевают в основном дети), а у их родственников. Нервные мамы мучают ребенка бессистемными измерениями уровня глюкозы, хотя известно, что лишний стресс никому здоровья не прибавляет (и даже может стать пусковым фактором развития СД 1 типа, об этом далее). Итак, сегодня вы узнаете про 6 патологических стадий развития СД 1 типа и с помощью каких анализов можно выявить болезнь на каждом этапе.

Я уже писал, но напомню еще раз: ГЛЮКОМЕТРЫ очень неточно определяют уровень сахара, поэтому с их помощью нельзя ставить диагноз. У меня в комментариях спрашивали: при измерении уровня глюкозы двумя глюкометрами получилась разбежка более 1 ммоль/л — какому глюкометру больше верить? Любой диагноз должен основываться на точных, контролируемых (проверяемых) методах измерения, которые имеются в лабораториях. А глюкометры предназначены больным сахарным диабетом для самоконтроля в домашних условиях.

 

Какова вероятность заболеть СД 1 типа, если болеют родственники?

При любом типе сахарного диабета большое значение имеет генетическая предрасположенность (склонность).

При СД 1 типа заболеваемость (по-научному — конкордантность) однояйцевых близнецов (с полностью идентичными генами) равна 30-50%. Это значит, что из 2 однояйцевых близнецов по статистике заболеет лишь один.

При СД 2 типа конкордантность однояйцевых близнецов приближается к 80-100%, то есть при возникновении СД 2 типа у одного из двух однояйцевых близнецов болезнь второго близнеца — только вопрос времени (особенно при наличии ожирения).

  • Общий риск (среди населения) заболеть сахарным диабетом 1 типа равен 0,4%.
  • Если один из родителей болен СД 1 типа, риск заболеть у ребенка равен около 5%.
  • Если больны оба родителя, риск у детей повышается до 21%.

Если болен брат или сестра, риск заболеть у других детей равен от 1% до 15%. Это зависит от набора полученных генов.

 

Стадии развития сахарного диабета 1 типа

1-я стадия — генетической предрасположенности (склонности к диабету). Эта стадия начинается с рождения (вернее, с зачатия). Учеными были обнаружены разновидности генов, при которых СД 1 типа возникает в несколько раз чаще, чем при их отсутствии. Бывает и наоборот — некоторые гены «защищают» от возникновения диабета.

На первой стадии можно лишь выявить наиболее опасные комбинации генов, чтобы оценить степень риска. Поиск ведут среди генов системы HLA, поэтому сам процесс называется HLA-типирование. Ранее я писал на эту тему отдельную статью.

Читать подробнее: что такое HLA и зачем нужно типирование по HLA.

У половины больных СД 1 типа обнаруживаются HLA-антигены DR4, DQB*0302, и/или DR3, DQB*0201. Их наличие во много раз увеличивает риск развития диабета 1 типа.

2-я стадия — начало аутоиммунного процесса. Иммунная система начинает повреждение и уничтожение собственных клеток поджелудочной железы.

Пусковые факторы для аутоиммунного процесса чаще бывают такими (удается установить лишь у 60% больных):

  • вирусы (Коксаки В, эпидемического паротита, краснухи, цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр),
  • сильный стресс,
  • некоторые лекарственные и химические средства (диазоксид, противоопухолевый препарат стрептозоцин, краситель аллоксан, устаревший противокрысиный препарат вакор),
  • особенности питания (молочные смеси с животными белками, продукты с нитрозаминами).
Нитрозамины образуются в желудочно-кишечном тракте человека из пищи, содержащей нитриты или нитраты, при наличии белка (нужны свободные аминогруппы). Эти условия создаются при употреблении колбасы, т.к. в ней достаточно белка и специально добавляется нитрит натрия для придания розовой окраски (иначе любая колбаса была бы серого цвета, как цвет отварного мяса). Нитрозамины образуются также при копчении мясопродуктов и рыбы, при производстве пивного солода.

Основной токсический эффект нитрозаминов связан с их высокой канцерогенностью (вызывают рак). Около 80% исследованных нитрозаминов оказались канцерогенами и мутагенами, а в опытах на животных выявлено еще тератогенное и эмбриотоксическое действие. Подробнее на http://www.vegglife.ru/beware/nitrite.html.

3-я стадия — развитие иммунологических нарушений.

Вначале аутоиммунный процесс идет медленно: многие бета-клетки повреждаются, но только единичные клетки погибают. Функция бета-клеток начинает нарушаться (в первую очередь страдает первая фаза секреции инсулина), но никаких симптомов СД еще нет.

На этой стадии проводятся 2 анализа:

  1. на 4 вида специфических антител к различным структурам бета-клеток,
  2. внутривенный глюкозотолерантный тест для диагностики утраты первой фазы секреции инсулина.
В норме секреция инсулина имеет пульсирующий характер (в виде волн с интервалом 8-14 минут). Считается, что это помогает бета-клеткам синхронизировать свою секрецию друг с другом. При сахарном диабете пульсирующая секреция инсулина исчезает раньше всего (она становится постоянной) и потому является самым первым признаком будущего диабета.

уровень инсулина после начала внутривенной инфузии у здоровых людей

Схематично уровень инсулина после начала внутривенной инфузии глюкозы у здоровых людей.Хорошо виден пик первой фазы секреции.

У здорового человека различают 2 фазы секреции инсулина. Первая (ранняя, быстрая) фаза длится около 10 минут, в это время в крови наблюдается резкий, но кратковременный скачок уровня инсулина, который подготавливает организм к поступлению глюкозы и других питательных веществ. Далее наступает вторая (поздняя, медленная) фаза. Инсулин секретируется в меньшем количестве, но длительно и более стабильно.

Секреция инсулина в ответ на введение глюкозы у здоровых лиц и больных сахарным диабетом 2 типа

Уже в самом начале развития всех типов сахарного диабета бета-клетки постоянно работают с повышенной нагрузкой, поэтому у них нет в запасе свободного инсулина для экстренного выброса в кровь в первую фазу секреции. Поэтому первая фаза секреции инсулина исчезает (утрачивается). Именно эту утрату первой фазы секреции инсулина (FPIR — first phase insulin response) мы и пробуем найти, проводя внутривенный глюкозотолерантный тест (IVGTT — intravenous glucose tolerance testing). Однако на территории бывшего СССР концентрацию инсулина почти никто не измеряет, поэтому внутривенный глюкозотолерантный тест тоже не проводят, заменяя его на пероральный вариант (прием внутрь), в котором определяют уровень глюкозы. К сожалению, пероральный вариант не позволяет выявить утрату первой фазы секреции инсулина.

4-я стадия — выраженных иммунологических нарушений. На этой стадии вялотекущий аутоиммунный процесс ускоряется, многие бета-клетки погибают или только что погибли.

В этой стадии еще нет клинических симптомов сахарного диабета, но уже определяется нарушенная толерантность к глюкозе.

В анализах крови возможен повышенный уровень глюкозы натощак и обязательно будет повышенный уровень глюкозы через 2 часа при проведении перорального глюкозотолерантного теста.

Антител к различным структурам бета-клеток становится больше, их уровень нарастает. Первая фаза секреции инсулина утрачена уже давно, ее восстановление невозможно.

5-я стадия — клинической манифестации (появления первых симптомов).

На этой стадии 80-90% бета-клеток уже погибли. Клинические проявления болезни отражают степень дефицита инсулина (чем меньше инсулина, тем сильнее выражены симптомы). В этом периоде еще сохраняется остаточная секреция С-пептида, которая свидетельствует о небольшой собственной секреции инсулина организмом.

Подробнее: первые признаки сахарного диабета у детей.

С-петид является «лишней» частью молекулы проинсулина и отбрасывается в процессе образования инсулина. С-петид фармакологически не активен. Вместе с инсулином он выделяется в кровь в равных количествах (по числу молекул), однако С-пептид распадается медленнее и потому уровень С-пептида в крови гораздо более стабилен, чем быстро меняющийся уровень инсулина. По уровню С-петида можно определить уровень собственной секреции инсулина у пациента на инсулинотерапии, потому что лекарственные препараты инсулина не содержат С-пептид. Его уровень измеряют в сложных случаях диагностики сахарного диабета и преддиабета.

На 5-й стадии уровень и разнообразие антител находится на максимальном уровне (но на данной стадии их определяют только для уточнения диагноза, например, в целях диагностики LADA-диабета). В крови натощак обязательно будет повышенный уровень глюкозы. Глюкозотолерантный тест на этой и следующей стадии не проводится, ибо не имеет смысла.

В моче определяют уровень кетоновых тел (их три: ацетон, ацетоуксусная кислота, бета-гидроксимасляная кислота), которые появляются при кетоацидозе.

Взаимосвязь массы бета-клеток и стадий СД 1 типа в зависимости от времени.Триггер — спусковой фактор (от англ. trigger — спусковой крючок).

6-я стадия — уменьшения числа и полной потери активности бета-клеток (стадия «тотального» диабета).

Эта фаза является последней и продолжается весь остаток жизни пациента. Без лечения инсулином пациент может умереть от диабетической (гипергликемической) комы, которая имеет три разновидности по механизму развития:

  • кетоацидотическая,
  • гиперлактацидемическая,
  • гиперосмолярная.

Уровень С-пептида очень низок и может снижаться вплоть до нуля (в таком случае СД имеет очень тяжелое течение и нуждается в постоянном контроле и интенсивной инсулинотерапии).

На этой стадии подавляющее большинство бета-клеток уже погибло, больше разрушать нечего, поэтому аутоиммунное воспаление ослабевает, что сопровождается уменьшением видов и количества антител. С годами антитела могут и вовсе исчезнуть из крови. Определять антитела на этой стадии уже не имеет практического смысла.

 

Дополнительные анализы при сахарном диабете

Гликированный (гликозилированный) гемоглобин (HbA1c) представляет собой соединение молекулы гемоглобина с молекулой глюкозы. Этот процесс происходит без участия ферментов и потому уровень HbA1c отражает средний уровень глюкозы крови за последние 2-3 месяца (наиболее значим последний месяц перед измерением HbA1c, он дает 50% всего показателя). В норме уровень гликированного гемоглобина составляет от 4% до 5,9% и повышается при сахарном диабете. Больным СД рекомендуется измерять уровень HbA1c каждые 3 месяца. Прирост HbA1c на 1% соответствует приросту среднего уровня гликемии на 1,6-1,7 ммоль/л.

HbA1c повышается также при железодефицитной анемии и после спленэктомии (удаления селезенки). Уменьшение гликированного гемоглобина бывает после кровотечений и гемолиза (массового разрушения эритроцитов).

Определение уровня HbA1c выполняется разными методами и поэтому имеет разную точность. Для более точных результатов лаборатории должны иметь оборудование, производители которого сертифированны NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program). Это позволяет минимизировать искажения (интерференции), обусловленные присутствием патологических фракций гемоглобина, например:

  1. HbF — фетальный (у плода),
  2. HbS — гемоглобин при серповидно-клеточной анемии,
  3. карбамилированный (у пациентов с уремией при ХПН).

Фруктозамины — продукты неферментативного соединения глюкозы со свободными аминогруппами аминокислот в белках. В отличие от гликированного гемоглобина, уровень фруктозаминов отражает средний уровень гликемии только за последние 1-3 недели.

При сахарном диабете проводят обследование почек для выяснения микроальбуминурии (разновидность протеинурии) и скорости клубочковой фильтрации, но это уже относится к поиску осложнений сахарного диабета.

Если информации в статье вам показалось недостаточно, заходите на популярный русскоязычный форум по сахарному диабету в тему Предсказать и предотвратить СД1: возможно ли?

Читайте также:

Материал был полезен? Поделитесь ссылкой:

www.happydoctor.ru

Аутоиммунный сахарный диабет (1 типа)

Сахарный диабет 1 типа является следствием аутоиммунной деструкции (3-клеток поджелудоч­ной железы, причем этот процесс развивается года­ми. Нарушение толерантности к глюкозе и клини­ческие проявления болезни возникают при разру­шении большинства (3-клеток. Об аутоиммунном процессе свидетельствует появление в сыворотке антител к (3-клеткам поджелудочной железы и мас­сивная лимфоидная инфильтрация островков Лангерганса. После исчезновения (3-клеток исчезают и лимфоциты. Несмотря на возможность замести­тельной терапии инсулином, сахарный диабет 1 типа остается хроническим заболеванием, пора­жающим главным образом молодых людей, что имеет большое социально-экономическое значе­ние. Выяснение молекулярных механизмов дест­рукции (3-клеток поджелудочной железы и разработка методов профилактики аутоиммунной атаки должны в конечном счете обеспечить возможность излечения этого заболевания.

Гены и внешняя среда

Предрасположенность к развитию сахарного диабета 1 типа (как и ко многим другим аутоим­мунным заболеваниям) ассоциируется с некоторы­ми аллелями локуса МНС класса II. Согласно последним данным, у лиц белой расы сахарный диабет 1 типа наиболее тесно ассоциирован с гаплотипами HLA-DR3, DQ2 (DQB1*0201) и HLA-DR4 (DRB1*0401), DQ8 (DQB1*0302). В азиатской популяции таким гаплотипом являет­ся DRB 1*0405. Напротив, гаплотип DR2, DQ6 (DQB 1*0602) обнаруживает отрицательную ассо­циацию с этим заболеванием. Более важно, однако, что предрасположенность к сахарному диабету 1 типа связана с отсутствием аспарагиновой кисло­ты в положении 57 (Асп 7) аминокислотной после­довательности обеих HLA-DQP-цепей. При иссле­довании разных популяций выяснилась прямая за­висимость распространенности этого заболевания от частоты отсутствия Асп57 в цепях HLA-DQP у гомозигот.

Помимо генов HLA, к генам-кандидатам, ассо­циированным с сахарным диабетом 1 типа, относят­ся ген инсулина [тот его участок, который содержит вариабельное число тандемных повторов (VNTR)] и ген CTLA-4 (CD152). Участки VNTR сосед­ствуют с регуляторными последовательностями, влияющими на экспрессию гена инсулина. С имму­нологической точки зрения, особый интерес пред­ставляет постоянная ассоциация заболевания с геном CTLA-4 (см. далее).

Роль факторов внешней среды (таких, как вирус Коксаки В4, вирус эпидемического паротита, вирус краснухи, крысиный вирус Килхема, или смеси для детского питания на основе коровьего молока) в развитии сахарного диабета 1 типа требует даль­нейших исследований.

Аутоиммунные реакции

Аутоантитела к (5-клеткам поджелудочной желе­зы появляются в сыворотке за 7 и более лет до кли­нического проявления сахарного диабета 1 типа и, таким образом, служат надежным маркером риска этого заболевания. Кроме того, с их помощью можно идентифицировать аутоантигены р-клеток челове­ка. В 1990 г. Беккесков (Baekkeskov) с сотр. обнару­жили в островковых клетках 64-кДа белок, являю­щийся меньшей изоформой фермента глутаматде- карбоксилазы (ГАД 65), которая участвует в синтезе у-аминомасляной кислоты (ГАМК). С этим антиге­ном реагируют сыворотки 70-80% лиц с предиабе- том и недавно диагностированным диабетом 1 типа. Второй компонент 64-кДа антигена, представляю­щий собой, по-видимому, тирозинфосфатазу, полу­чил название IA-2. С ним реагируют сыворотки 60-70% таких больных. Антитела к ГАД 65, IA-2 или обеим антигенам присутствуют более, чем у 90% больных с развивающимся сахарным диабетом 1 типа, и определяя эти антитела, можно идентифи­цировать группу лиц с высоким риском данного за­болевания.

Определение антител к ГАД 65 сопряжено с ме­тодическими трудностями, но убедительно показа­но, что у мышей линии NOD именно этот белок представляет собой аутоантиген, распознаваемый Т-клетками. Индукция толерантности к нему пре­дотвращает заболевание у мышей. Индукция же толерантности к другим потенциальным аутоанти­генам (карбоксипептидазе Н и белку теплового шока 60) не дает такого эффекта. У мышей линии NOD не появляются аутоантитела к молекуле IA-2, что отличат эту модель от заболевания человека (см. далее).

Третьим известным аутоантигеном при сахар­ном диабете 1 типа является инсулин. Антитела к инсулину обнаруживаются примерно у 50% детей с недавно выявленным заболеванием. Путем адоп­тивного переноса специфичных по отношению к инсулину клонов Т-клеток можно воспроизвести эту болезнь у мышей линии NOD. Кроме того, ин­дукция толерантности к инсулину путем введения целого гормона, его В-цепи или пептидного эпито­па защищает таких мышей от заболевания. По­скольку в отличие от животных, толерантных к ГАД 65, у мышей, толерантных к инсулину или к его В-цепи сохраняется инсулит (воспаление ост­ровков поджелудочной железы), предполагается, что антиинсулиновые аутоантитела появляется на более поздних стадиях заболевания. Мишенями аутоантител при сахарном диабете 1 типа у челове­ка являются и другие белки, но они охарактеризо­ваны хуже.

Хотя аутоантитела служат надежными маркера­ми заболевания, они, вероятно, лишь косвенно участ­вуют в деструкции [3-клеток поджелудочной железы. Возможность адоптивного переноса сахарного диа­бета мышам линии NOD, лишенным В-клеток (NOD-SCID), свидетельствует о роли именно Т-кле­ток. Однако не исключено, что В-лимфоциты функ­ционируют в панкреатических островках в качестве АПК, представляющих Т-клеткам антигены, присут­ствующие в небольших количествах (ГАД 65 и IA-2). Тем самым В-клетки способствуют хронизации ауто­иммунного процесса.

Важный вопрос заключается в том, являются ли и у человека ГАД 65, IA-2 и инсулин основными ан­тигенами, реакция Т-клеток против которых при­водит к деструкции р-клеток и последующему раз­витию сахарного диабета 1 типа. Тц-клетки, выде­ленные из периферической крови больных с недавно диагностированным диабетом 1 типа, при контакте с ГАД 65 пролиферируют, но мишени этих клеток остаются неизвестными. Индукция то­лерантности к ГАД 65 у новорожденных мышей ли­нии NOD предотвращает у них развитие диабета. О роли IA-2 в аутоиммунной деструкции Р-клеток у человека свидетельствует высокая прогностиче­ская значимость антител к этому антигену. Как ГАД 65, так и IA-2 экспрессируются не только в р-клетках, но и в головном мозге. При синдроме мышечной скованности (очень редком неврологи­ческом заболевании, обычно сопровождающимся сахарным диабетом) титр антител к ГАД 65 на не­сколько порядков выше, чем при диабете 1 типа. Предполагается, что повреждение ГАМКергиче- ских нейронов при этом синдроме обусловлено ау­тоантителами к ГАД 65, а развитие сахарного диа­бета 1 типа — клеточной реакцией против ГАД 65. Синдром мышечной скованности наблюдается лишь у одного из 104 больных диабетом 1 типа, то­гда как последним страдает 40% больных с этим синдромом. По-видимому, гематоэнцефалический барьер и отсутствие антигенов МНС класса II на нормальных ГАМКергических нейронах защи­щают их от аутореактивных лимфоцитов. Заболе­вания ЦНС с участием антител к IA-2 не описаны.

Деструкция панкреатических (3-клеток у мышей линии NOD происходит лишь в присутствии CD4+ Тх- и CD8+ Тц-клеток. Если Тх-клетки необходимы для развития аутоиммунной реакции против ост­ровков Лангерганса и инсулита, то Тц-клетки, веро­ятно, являются эффекторами, разрушающими ост- ровковые (3-клетки. Кроме того, имеются данные, что для развития диабета у мышей NOD необходи­мо присутствие CD4+ ТХ1 -клеток. ИЛ-12 индуци­рует секрецию ИФН-у и ИЛ-2 этими клетками, то­гда как секретируемый Тх2-клетками цитокин ИЛ-4 оказывает доминантно негативное влияние на раз­витие диабета у таких мышей. Низкие титры ауто­антител при сахарном диабете 1 типа у человека и высокие их титры у носителей защитного гаплотипа (DR2) указывают на то, что сильный ответ Тх2-клеток препятствует разрушению (3-клеток.

Экспериментальные модели аутоиммунного сахарного диабета

Мыши линии NOD являются уникальной моде­лью, на которой можно изучать молекулярные ме­ханизмы разрушения панкреатических (3-клеток и развития диабета. Однако от заболевания челове­ка эту модель отличает ряд особенностей. У самок мышей NOD диабет развивается в 2-3 раза чаще, чем у самцов, тогда как у человека сахарный диабет 1 типа, напротив, несколько чаще наблюдается у лиц мужского пола. Кроме того, у человека орга­носпецифические аутоиммунные заболевания про­воцируются патогенными агентами, а у мышей NOD диабет часто развивается, даже при их содер­жании в стерильных условиях. Больше того, вирусная инфекция или инъекция полного адъю­ванта Фрейнда препятствуют развитию диабета у таких мышей. К настоящему времени известно более 125 факторов, предотвращающих или замедляющих развитие диабета у мышей NOD, но не у человека.

У крыс определенных линий развивается спон­танный Т-клеточно-опосредованный диабет. Он отличается от сахарного диабета 1 типа у человека присутствием аутоантител к лимфоцитам и выра­женной лимфопенией, которые являются необхо­димым условием аутоиммунной деструкции р-клеток и развития диабета в данной модели.

Экспериментальные модели сахарного диабета пытались улучшить, используя для этой цели «гу­манизированных» трансгенных мышей (экспрес­сирующих предрасполагающие к диабету челове­ческие молекулы МНС класса II). Поскольку у этих животных спонтанный диабет не развивал­ся, их скрещивали с мышами линии NOD, но у по­томков диабет опять-таки не развивался. В других экспериментальных моделях использовали живот­ных — носителей предрасполагающих к диабеу че­ловеческих генов МНС класса II, помещая эти гены под контроль промотора гена инсулина крысы. В ряде случаев развитие диабета у таких животных требовало их иммунизации пептидами инсулина или вирусом лимфоцитарного хориоменингита. Однако ни одна из моделей не воспроизводила пол­ностью заболевания человека, поскольку иммун­ная атака возникала против аутоантигенов р-кле- ток в комплексе с молекулами МНС II класса чело­века. У человека же специфическая иммунная атака (приводящая к развитию инсулита и диабе­та) не требует экспрессии чужеродных белков на (3-клетках.

Некоторые из созданных моделей весьма полез­ны для изучения основных аутоиммунных меха­низмов поражения р-клеток, но для оценки мето­дов иммунопрофилактики и иммунотерапии са­харного диабета 1 типа у человека нужны другие экспериментальные модели этого заболевания.

Поделитесь ссылкой:
  • < Назад
  • Вперёд >
Добавить комментарий

med-slovar.ru

Вероятные причины развития сахарного диабета 1 типа

Сахарный диабет 1 типа относится к группе заболеваний, известных как аутоиммунные, при которых организм ошибочно воспринимает собственные клетки в качестве чужеродных, вырабатывая против них антитела. При сахарном диабете 1 типа это бета-клетки поджелудочной железы, которые в норме синтезируют инсулин.

 

Ученые не оставляют попытки обнаружить, что именно заставляет иммунную систему действовать таким образом, но, на сегодняшний день, существует лишь несколько теорий, никаких точных доказательств.

 

Генетическая предрасположенность

 

Ученые обнаружили на хромосомах ряд генетических локусов, которые тесно связаны с риском развития сахарного диабета 1 типа, каждый из которых обозначается именем, таким как IDDM1. Около 18 различных генетических локусов отвечают также за повышенную восприимчивость к другим аутоиммунным заболеваниям, например, ревматоидный артрит и целиакия.

 

Хотя генетика и находит подсказки относительно того, почему некоторые люди более восприимчивы к сахарному диабету 1 типа, она не объясняет, почему у некоторых людей с такими генами заболевание развивается, а у других нет.

Например, имея близнеца с сахарным диабетом 1 типа, человек подвержен статистически более высокому риску заболевания, но это не обязательно означает, что болезнь тоже у него разовьется. Генетика также не объясняет, почему диабет 1 типа развивается в разном возрасте (болезнь чаще всего диагностируют в 10-14-лет, но она может возникнуть в любом возрасте).

 

Пусковые факторы развития сахарного диабета 1 типа

 

Исследователи предполагают, что, при условии генетической предрасположенности к сахарному диабету 1типа, вероятно, должен быть фактор окружающей среды, который спровоцирует его развитие.

Некоторые из предложенных и возможных факторов: вирусная инфекция, вакцинация, низкий уровень витамина D, употребление коровьего молока, повышенная потребность в инсулине.

 

Вирусная инфекция

 

Была найдена взаимосвязь между развитием сахарного диабета 1 типа и воздействием различных вирусов. Из них,наибольший интерес исследователей привлекли энтеровирусы. Исследования показали, что у беременных женщин, чьи дети впоследствии заболели диабетом 1 типа, были найдены антитела к энтеровирусам в повышенном титре. Более высокий уровень энтеровирусных антител также был обнаружен у детей с диабетом 1 типа по сравнению с их братьями и сестрами, которые не переносили таких инфекций.

 

Вакцинация

 

Другая теория гласит о том, что вакцинация, проводимая в детском возрасте, может увеличить риск развития диабета 1 типа, однако исследований, однозначно подтверждающих этот факт до сих пор не было опубликовано.

 

Интересные данные получены о вакцине против туберкулеза, также известной как вакцина БЦЖ, рассматривается вероятность ее применения в качестве прививки против диабета 1 типа.

 

Витамин D

 

Внимание ученых было обращено на связь между недостатком витамина D и развитием диабета 1 типа, они отметили, что страны с высокими показателями заболеваемости диабетом – Великобритания, Канада, Австралия и страны Скандинавии, расположены дальше от экватора. Ряд исследований также продемонстрировали положительное влияние витамина D на риск развития заболевания.

 

Употребление коровьего молока

 

Существует теория о том, что коровье молоко, и его раннее введение в рацион, может быть фактором, связанным с развитием сахарного диабета 1 типа. 

 

Исследование финских ученых, опубликованное в 2012 году, показало, что употребление коровьего молока, очищенного от инсулина, привело к уменьшению титра аутоантител у детей до 3 лет, что свидетельствует о снижении риска развития диабета 1 типа.

 

Повышение потребности в инсулине

 

Повышение потребности в инсулине также было рассмотрено в качестве провоцирующего фактора. Исследование, проведенное в Университете Колорадо и опубликованное в 2008 году, показало, что употребление продуктов с высоким гликемическим индексом может способствовать прогрессированию сахарного диабета 1 типау детей с проявлениями аутоиммунного воздействия на островковые клетки. Период активного роста, который происходит в подростковом возрасте, сопряжен с большей продукцией инсулина и дополнительной нагрузкой на бета-клетки, что может повышать риск атаки иммунной системы против инсулин-продуцирующих клеток.

rule15s.com


Смотрите также