Антитела к скелетным мышцам. Антитела к титину


Антитела к скелетным мышцам: База знаний

Антитела к скелетным мышцам

Выявление в сыворотке крови аутоантител к белкам скелетных (поперечно-полосатых) мышц, используемое для диагностики и прогноза миастении и сочетанной патологии тимуса.

Синонимы русские

Антитела к поперечно-полосатым мышцам.

Синонимы английские

Anti-Skeletal Muscle Antibodies; Anti-Striated Antibody; Striational Antibodies; Striated Muscle Antibodies; Anti-SM.

Метод исследования

Непрямая реакция иммунофлюоресценции.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до сдачи крови.

Общая информация об исследовании

Антитела к скелетным мышцам – гетерогенная группа аутоантител, взаимодействующих с белками скелетных (поперечно-полосатых) мышц. Они служат чувствительным клинико-лабораторным маркером тимомы у пациентов с миастенией, а также миастении с поздним началом. Антигенами для этой группы антител являются актин, миозин, рианодиновый рецептор, коннектин (титин).

Миастения – это аутоиммунное заболевание, при котором вырабатываются аутоантитела к компонентам нервно-мышечного соединения. При разнообразных иммунологических нарушениях при миастении синтезируются антитела к рецептору ацетилхолина, мышечно-специфической киназе и скелетным мышцам. Антитела к скелетным мышцам удается обнаружить в 30 % случаев миастении. Как правило, они выявляются у пациентов с положительным результатом теста на антитела к рецептору ацетилхолина.

Высокая чувствительность исследования означает, что отрицательный результат теста позволяет исключить наличие тимомы, в то время как чувствительность исследования с помощью компьютерной томографии (КТ)  в отношении тимомы составляет около 73 %. У большинства пациентов с положительным результатом анализа на антитела к скелетным мышцам из возрастной группы 20-50 лет впоследствии удается обнаружить тимому. Специфичность теста несколько ниже (50 %) в группе пациентов старше 50 лет. В этой возрастной группе положительный результат исследования также наблюдается у пациентов с атрофией или гиперплазией тимуса. Для сравнения: специфичность исследования с помощью КТ в отношении тимомы составляет около 49%. Для максимально точной диагностики рекомендуется сочетание радиологического исследования и определения концентрации антител к скелетным мышцам.

Обнаружение антител к скелетным мышцам связано с более тяжелым течением миастении. Поэтому такое исследование может быть использовано для прогноза заболевания, в отличие от анализа на антитела к рецептору ацетилхолина.

Антитела к скелетным мышцам также могут быть обнаружены у пациентов с некоторыми другими аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания печени. Таким образом, наличие антител к скелетным мышцам не является строго специфичным признаком ни для миастении, ни для тимомы.

Миастения может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями, в первую очередь патологией щитовидной железы. По этой причине при положительном результате исследования и подтверждении диагноза "миастения" проводят дополнительные лабораторные тесты для исключения сопутствующей патологии.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики и прогноза миастении.
  • Для диагностики тимомы у пациентов с миастенией в возрастной группе 20-50 лет.

Когда назначается исследование?

  • При симптомах миастении: преходящих диплопии, асимметричном птозе, дизартрии, дисфагии, мышечной слабости верхних и нижних конечностей.

Что означают результаты?

Референсные значения: 0 - 20.

Положительный результат:

  • миастения;
  • тимома;
  • гиперплазия тимуса;
  • аутоиммунные заболевания печени;
  • системная красная волчанка;
  • ревматоидный артрит.

Отрицательный результат:

  • отсутствие миастении;
  • отсутствие тимомы;
  • неправильное взятие крови на исследование.

Что может влиять на результат?

Антитела к скелетным мышцам более характерны для пациентов с поздним началом миастении (в возрасте старше 50 лет).

Важные замечания

  • Результат исследования следует интерпретировать с учетом результатов дополнительных клинических, лабораторных и инструментальных исследований.
  • положительный результат анализа у пациента с миастенией не всегда указывает на наличие тимомы.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Невролог, ревматолог, врач общей практики.

Литература

  1. Romi F, Skeie GO, Gilhus NE, Aarli JA. Striational antibodies in myasthenia gravis: reactivity and possible clinical significance. Arch Neurol. 2005 Mar;62(3):442-6.
  2. Yamamoto AM, Gajdos P, Eymard B, Tranchant C, Warter JM, Gomez L, Bourquin C, Bach JF, Garchon HJ. Anti-titin antibodies in myasthenia gravis: tight association with thymoma and heterogeneity of nonthymoma patients. Arch Neurol. 2001 Jun;58(6):885-90.
  3. Fauci et al. Harrison's Principles of Internal Medicine/A. Fauci, D.  Kasper, D. Longo, E. Braunwald, S. Hauser, J. L. Jameson, J. Loscalzo; 17 ed. - The McGraw-Hill Companies, 2008.
  4. Lavini C. Thymus Gland Pathology: Clinical, Diagnostic and Therapeutic Features / C. Lavini, C.A. Moran, U. Morandi, R. Schoenhuber. - Springer, 2008. 

helix.ru

Антитела к скелетным мышцам: исследования в лаборатории KDLmed

Выявление в сыворотке крови аутоантител к белкам скелетных (поперечно-полосатых) мышц, используемое для диагностики и прогноза миастении и сочетанной патологии тимуса.

Синонимы русские

Антитела к поперечно-полосатым мышцам.

Синонимы английские

Anti-Skeletal Muscle Antibodies; Anti-Striated Antibody; Striational Antibodies; Striated Muscle Antibodies; Anti-SM.

Метод исследования

Непрямая реакция иммунофлюоресценции.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до сдачи крови.

Общая информация об исследовании

Антитела к скелетным мышцам – гетерогенная группа аутоантител, взаимодействующих с белками скелетных (поперечно-полосатых) мышц. Они служат чувствительным клинико-лабораторным маркером тимомы у пациентов с миастенией, а также миастении с поздним началом. Антигенами для этой группы антител являются актин, миозин, рианодиновый рецептор, коннектин (титин).

Миастения – это аутоиммунное заболевание, при котором вырабатываются аутоантитела к компонентам нервно-мышечного соединения. При разнообразных иммунологических нарушениях при миастении синтезируются антитела к рецептору ацетилхолина, мышечно-специфической киназе и скелетным мышцам. Антитела к скелетным мышцам удается обнаружить в 30 % случаев миастении. Как правило, они выявляются у пациентов с положительным результатом теста на антитела к рецептору ацетилхолина.

Высокая чувствительность исследования означает, что отрицательный результат теста позволяет исключить наличие тимомы, в то время как чувствительность исследования с помощью компьютерной томографии (КТ)  в отношении тимомы составляет около 73 %. У большинства пациентов с положительным результатом анализа на антитела к скелетным мышцам из возрастной группы 20-50 лет впоследствии удается обнаружить тимому. Специфичность теста несколько ниже (50 %) в группе пациентов старше 50 лет. В этой возрастной группе положительный результат исследования также наблюдается у пациентов с атрофией или гиперплазией тимуса. Для сравнения: специфичность исследования с помощью КТ в отношении тимомы составляет около 49%. Для максимально точной диагностики рекомендуется сочетание радиологического исследования и определения концентрации антител к скелетным мышцам.

Обнаружение антител к скелетным мышцам связано с более тяжелым течением миастении. Поэтому такое исследование может быть использовано для прогноза заболевания, в отличие от анализа на антитела к рецептору ацетилхолина.

Антитела к скелетным мышцам также могут быть обнаружены у пациентов с некоторыми другими аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания печени. Таким образом, наличие антител к скелетным мышцам не является строго специфичным признаком ни для миастении, ни для тимомы.

Миастения может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями, в первую очередь патологией щитовидной железы. По этой причине при положительном результате исследования и подтверждении диагноза «миастения» проводят дополнительные лабораторные тесты для исключения сопутствующей патологии.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики и прогноза миастении.
  • Для диагностики тимомы у пациентов с миастенией в возрастной группе 20-50 лет.

Когда назначается исследование?

  • При симптомах миастении: преходящих диплопии, асимметричном птозе, дизартрии, дисфагии, мышечной слабости верхних и нижних конечностей.

Что означают результаты?

Референсные значения: 0 — 20.

Положительный результат:

  • миастения;
  • тимома;
  • гиперплазия тимуса;
  • аутоиммунные заболевания печени;
  • системная красная волчанка;
  • ревматоидный артрит.

Отрицательный результат:

  • отсутствие миастении;
  • отсутствие тимомы;
  • неправильное взятие крови на исследование.

Что может влиять на результат?

Антитела к скелетным мышцам более характерны для пациентов с поздним началом миастении (в возрасте старше 50 лет).

Важные замечания

  • Результат исследования следует интерпретировать с учетом результатов дополнительных клинических, лабораторных и инструментальных исследований.
  • положительный результат анализа у пациента с миастенией не всегда указывает на наличие тимомы.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Невролог, ревматолог, врач общей практики.

Литература

  1. Romi F, Skeie GO, Gilhus NE, Aarli JA. Striational antibodies in myasthenia gravis: reactivity and possible clinical significance. Arch Neurol. 2005 Mar;62(3):442-6.
  2. Yamamoto AM, Gajdos P, Eymard B, Tranchant C, Warter JM, Gomez L, Bourquin C, Bach JF, Garchon HJ. Anti-titin antibodies in myasthenia gravis: tight association with thymoma and heterogeneity of nonthymoma patients. Arch Neurol. 2001 Jun;58(6):885-90.
  3. Fauci et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine/A. Fauci, D.  Kasper, D. Longo, E. Braunwald, S. Hauser, J. L. Jameson, J. Loscalzo; 17 ed. — The McGraw-Hill Companies, 2008.
  4. Lavini C. Thymus Gland Pathology: Clinical, Diagnostic and Therapeutic Features / C. Lavini, C.A. Moran, U. Morandi, R. Schoenhuber. — Springer, 2008. 

kdlmed.ru

Миастения. Клиника и диагностика миастении.

МИАСТЕНИЯ

Миастения (myasthenia gravis, болезнь Эрба -Гольдфлама) - аутоиммунное заболевание, клинически проявляющееся в виде слабости и патологической мышечной утомляемости, обусловленными образованием аутоантител к различным антигенным мишеням периферического нейромышечного аппарата.

МКБ-I0: G70. Myasthenia gravis и другие нарушения нервно-мышечного синапса.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Миастения - заболевание относительно редкое, хотя существует достаточно оснований считать, что наблюдают его значительно чаще, чем считали ранее (0,5-5 на 100 000 населения). В настоящее время распространённость заболевания составляет 10-24 на 100 000 населения. Миастения может дебютировать в любом возрасте, начиная с раннего детства и заканчивая глубокой старостью. Средний возраст начала болезни у женщин - 26 лет, у мужчин - 31 год. Соотношение мужчин и женщин среди заболевших составляет 1:3.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В нашей стране используют классификацию В.С. Лобзина (1960), А.Г. Панова и соавт. (1965), Б.М. Гехта (1965) . Оссерманом (Osserman K.Е., 1958) была предложена классификация, утверждённая в 1959 г. в Лос-Анджелесе на втором симпозиуме по миастении как международная. Выделяют следующие формы заболевания .

• Генерализованная миастения.- Миастения новорождённых.- врождённая миастения.- Доброкачественная миастения с офтальмопарезом илиофтальмоплегией.- Семейная детская миастения.- Юношеская миастения.- Генерализованная миастения взрослых:         - лёгкая;         - тяжёлая;         - острая молниеносная;         - поздняя тяжёлая;         - с развитием мышечных атрофий.

• Глазная миастения:- юношеская;- взрослая.

Несмотря на ряд недостатков, классификацию Оссермана в настоящее время считают общепринятой. При дифференциации различных форм миастении также используют широкий спектр клинических, электрофизиологических и иммунологических критериев, позволяющих выявить подгруппы (подклассы) заболевания, например, такие, как миастения, сочетающаяся с тимомой, миастения с ранним и поздним началом без тимомы, серонегативная миастения.

ПАТОГЕНЕЗ

При миастении антитела и аутореактивные Т-клетки поражают антигенные мишени полипептидной природы, расположенные на постсинаптической мембране и в мышечной клетке. К ним относятся мышечный ацетилхолиновый рецептор (АХР) , мышечно-специфическая тирозинкиназа (MuSK) , рианодиновый рецептор (RyR) , титин-протеин и др. В последние годы также обнаружены антитела к некоторым цитокинам, ганглиозидам миелина нервной ткани и другим белковым структурам.

Мышечный ацетилхолиновый рецептор - основная мишень аутоантител при миастении. Рецептор состоит из 5 субъединиц - [ (α)2βγδ] . Все субъединицы мышечного ацетилхолинового рецептора гликозилированы. В зависимости от стадии развития в онтогенезе выделяют 2 варианта мышечного ацетилхолинового рецептора: эмбриональный, содержащий γ-субъединицу, и взрослый, в котором γ-субъединица заменена на ε-субъединицу. При генерализованной форме миастении основные регионы для связывания аутоантител расположены на экстрацеллюлярном участке 67-76 α-субъединицы (главный иммуногенный регион MIR), а при миастении с тимомой - на цитоплазматическом участке 371-378 той же субъединицы (очень иммуногенный цитоплазматический эпитоп - VICE-α).

Антитела к MIR выявляют У 80-90% больных. При глазной форме миастении антитела направлены не к α1-, а к γ-субъединице, локализованной у взрослых людей только в экстраокулярных мышцах. Это обстоятельство позволило разработать иммунологический экспресс-метод дифференциальной диагностики окулярной формы миастении и эндокринной офтальмопатии, а также прогнозировать генерализацию патологического процесса.

Мышечно-специфическая тирозинкиназа - мембранная белковая молекула, принимающая участие в формировании кластеров ацетилхолинового рецептора на постсинаптической мембране при участии агрина и рапсина. Она активирует каскад сигналов, ответственных за все этапы формирования синапса, включая организацию постсинаптической мембраны. Агрин синтезируется мотонейронами и, транспортируясь вниз по моторному аксону, попадает в синаптическую щель.

Далее агрин взаимодействует с MuSK-постсинаптическим мембранным компонентом, который фосфорилирует связанные с рапсином субъединицы ацетилхолинового рецептора. Агрин, мышечно-специфическая тирозинкиназа и рапсин сконцентрированы в нервно-мышечном синапсе. Очевидно, что для формирования нервно-мышечного синапса необходима целостность всех компонентов, что было доказано в экспериментах на животных. В последнее время установлено, что у 70% больных серонегативной миастенией присутствуют антитела к мышечноспецифической тирозинкиназе.

Титин - гигантский мышечный белок с молекулярной массой приблизительно 3000 кДа, который располагается от Z-диска до М-линии саркомера. Титин состоит из соединённых друг с другом иммуноглобулин-подобных областей и уникальной области, богатой пирролидин-α-карбоновой кислотой (Р) , глутаматом (Е) , лизином (К) И валином (V) - так называемая РЕVК -область. Титин выполняет 2 главные функции: управляет расположением саркомера и обеспечивает его эластичность.

Антитела к титину (IgG1 и IgG4, обладающие способностью активировать белки системы комплемента) обнаружены в сыворотках крови 80-90% больных миастений с тимомой. Основная антигенная детерминанта титина (MIR) экспрессирована в опухолевых эпителиоцитах тимом и, вероятно, является первичным антигеном, индуцирующим аутоиммунную реакцию против мышечного титина. Рецепторы кальцийвысвобождающих каналов саркоплазматического ретикулума (RyR) относятся к хемовозбудимым каналам, лигандом которых является алкалоид растительного происхождения рианодин и кофеин. RyR - трансмембранный белок, состоящий из 4 гомологичных субъединиц с молекулярной массой 450 кДа. Внутримембранный фрагмент субъединицы рецептора многократно пересекает мембрану и образовывает канал для ионов кальция. Цитоплазматическая часть молекулы, так называемая ножка, ориентирует направление выхода кальция.

Антитела связываются с главным иммуногенным регионом (799-1 172) RyR. Появление у больных миастенией с тимомой антитела к RyR ряд авторов рассматривают как признак злокачественного течения заболевания, их уровень коррелирует с тяжестью патологического процесса и летальностью.

Поражение описанных выше и некоторых других антигенных мишеней приводит к нарушению нервно-мышечной передачи, проявляющейся мышечной слабостью и патологической утомляемостью. В нормальном нервно-мышечном соединении количество освобождающегося на нервный импульс медиатора (ацетилхолина) значительно превышает необходимое для генерации потенциала концевой пластинки и возникновения потенциала действия мышечного волокна.

Количество ацетилхолиновых рецепторов на постсинаптической мембране также существенно больше, чем необходимо для эффективного взаимодействия возбуждения мышечного волокна ацетилхолином. Подобный запас прочности функционирования нормального нервно-мышечного синапса называют фактором надёжности.

При миастении имеет место не только уменьшение плотности рецепторов на постсинаптической мембране, но и нарушение их функционального состояния, разрушение складок постсинаптической мембраны и изменение формы синаптической щели. Всё это приводит к снижению фактора надёжности.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Для миастении типично хроническое течение с периодическими обострениями и ремиссиями и возможным развитием тяжёлых состояний, называемых кризами. Клинические про явления зависят от формы заболевания и стадии её течения (ремиссия или обострение) . Ведущий клинический симптом при всех формах миастении - слабость и патологическая мышечная утомляемость, усиливающаяся на фоне физических нагрузок и уменьшающаяся после отдыха или приёма антихолинэстеразных препаратов.

• Для миастении с ранним началом характерно частое вовлечение экстраокулярной (80%) , мимической (92%) и бульбарной (65%) мускулатуры, относительно редкое поражение жевательных (40%) и дыхательных (20%) мышц, а также мышц шеи (30% случаев). У большинства больных выявляют слабость мышц туловища и конечностей, причём снижение силы в трёхглавой мышце выражено в большей степени (60%), чем в дельтовидной (35% случаев).

• У больных миастенией, сочетающейся с тимомой, и больных с поздним началом болезни без тимомы существенно чаще поражаются бульбарная и жевательная мускулатура (80%) , мышцы шеи (65%) и дельтовидная мышца (75% случаев) .

• Для серонегативной миастении характерно относительно редкое вовлечение экстраокулярных (10%) и туловищных (35%) мышц, а также более частое поражение бульбарной (90%) и дыхательной ( 65% случаев) мускулатуры.

Внезапные нарушения витальных функций, называемые кризами, наблюдают у 10-15% пациентов. Различают миастенический и холинергический кризы. Сложности их дифференциации обусловлены тем обстоятельством, что чаще всего они развиваются параллельно в виде смешанного криза. Несмотря на сходство клинической картины миастенического и холинергического кризов, патогенетические механизмы их развития различны и, соответственно, лечение этих состояний требует разных подходов.

Миастенический криз связан не только с уменьшением плотности холинорецепторов постсинаптической мембраны вследствие их комплементопосредованного разрушения, но и с изменением функционального состояния оставшихся рецепторов и ионных каналов.

Тяжёлые генерализованные миастенические кризы проявляются различной степенью угнетения сознания, выраженными бульбарными нарушениями, нарастающей дыхательной недостаточностью, резкой слабостью скелетной мускулатуры.

Расстройства дыхания неуклонно прогрессируют на протяжении нескольких часов, а иногда даже минут. Вначале дыхание становится частым, поверхностным, с включением вспомогательных мышц, затем редким, прерывистым. В дальнейшем развивается явление гипоксии с гиперемией лица, сменяющейся цианозом.

Появляются тревога, возбуждение. Развивается двигательное беспокойство, затем полная остановка дыхания, спутанность и утрата сознания. Нарушение сердечнососудистой деятельности в момент криза выражается увеличением ЧСС до 150- 180 в мин и повышением АД до 200 мм рт.ст. В дальнейшем АД понижается, пульс становится вначале напряжённым, затем аритмичным, редким, нитевидным.

Усиливаются вегетативные симптомы - саливация, потоотделение. При крайней степени тяжести потеря сознания сопровождается непроизвольным мочеиспусканием и дефекацией. При тяжёлых генерализованных миастенических кризах развиваются явления гипоксической энцефалопатии с появлением непостоянной пирамидной симптоматики (симметричное повышение сухожильных рефлексов, появление патологических стопных знаков) .

Холинергический криз обусловлен избыточной активацией никотиновых и мускариновых холинорецепторов вследствие передозировки антихолинэстеразных препаратав. При этом типе криза наряду с развитием генерализованной слабости мышц формируется весь комплекс побочных холинергических эффектов.

В основе двигательных и вегетативных расстройств при холинергическом кризе лежат гиперполяризация постсинаптической мембраны и десенситизация холинорецепторов, что связано с выраженной блокадой ацетилхолинэстеразы и вызванным этим избыточным поступлением ацетилхолина к холинорецепторам постсинаптической мембраны.

Холинергические кризы наблюдают довольно редко (у 3% больных), и развиваются они более медленно, чем миастенические. Во всех случаях возникновение их связано с передозировкой антихолинэстеразных препаратов. В течение суток или нескольких дней состояние больных ухудшается, нарастают слабость и утомляемость, больной не выдерживает прежнего интервала между приёмами антихолинэстеразных препаратов, появляются отдельные признаки холинергической интоксикации, затем, после очередной инъекции или пер орального приёма антихолинэстеразных препаратов (на высоте их действия - обычно через 30- 40 мин) , развивается картина криза, симулирующего миастенические расстройства.

Сложность дифференциальной диагностики холинергического криза состоит в том, что во всех его случаях присутствует генерализованная мышечная слабость с бульбарными и дыхательными нарушениями, наблюдаемая и при миастеническом кризе. Помощь при диагностике оказывают различные холинергические проявления, признаки хронической холинергической интоксикации по данным анамнеза. Диагноз холинергического криза основывается на парадоксальном снижении мышечной силы (без предшествующей провокации физическим усилием) в ответ на обычную или увеличенную дозу антихолинэстеразных препаратов.

Смешанный криз в клинической практике наблюдают чаще всего. Трудность его диагностики заключается в том, что он сочетает в себе все клинические черты миастенического и холинергического кризов, описанные выше. Это самый тяжёлый вариант витальных нарушений у больных миастенией. В литературе комбинированный криз называют ломким (brittle) вследствие противоположности механизмов действия, лежащих в его основе. С одной стороны, больной нуждается в немедленном приёме антихолинэстеразных препаратов, а с другой - он не переносит их, и его состояние ухудшается после их введения.

Предвестниками смешанных кризов являются скрытые или явные признаки хронической холинергической интоксикации, описанные выше. В клиническом течении смешанных кризов выделяют 2 фазы: первая - миастеническая - проявляется усугублением бульбарных и дыхательных нарушений, генерализацией двигательных расстройств и адекватной реакцией на приём антихолинэстеразных препаратов; вторая - холинергическая - характеризуется клиническими проявлениями холинергического криза.

Особенность распределения двигательных расстройств в период смешанного криза состоит в том, что при полной функциональной несостоятельности краниобульбарной и дыхательной мускулатуры сила мышц рук и ног может быть снижена незначительно. Кроме того, обращает внимание неодинаковая обратимость двигательных нарушений в различных мышечных группах на фоне приёма антихолинэстеразных препаратов. Так, их введение может существенно уменьшать двигательные нарушения туловищной локализации и практически не влиять на состояние краниобульбарной и дыхательной мускулатуры. Клинический опыт позволяет считать, что холинергические и смешанные кризы развиваются у больных с преимущественно краниобульбарной формой миастении, у которых существенно снижен порог между лечебной и токсической дозой антихолинэстеразных препаратов.

В основе диагностики лежит тщательный клинический анализ, позволяющий выявить первую фазу смешанного криза, а также клиническая и электрофизиологическая оценка эффективности введения антихолинэстеразных препаратов.

Важнейший метод дифференциации кризов при миастении - оценка эффективности пробы с введением адекватной дозы антихолинэстеразного препарата.

• При миастеническом кризе проба позитивная, причём полная компенсация двигательного дефекта отмечается у 12%, неполная - у 88% больных.

• При холинергическом кризе проба негативная, однако у 13% больных возможна частичная компенсация.

• При смешанном характере криза наиболее часто (В 80% случаев) отмечают частичную компенсацию, неполную компенсацию выявляют в 20% случаев.

ДИАГНОСТИКА

Анамнез

В диагностике миастении важное значение имеют данные анамнеза, указывающие на наличие в прошлом кратковременных эпизодов слабости и утомляемости, полностью или частично регрессировавших самопроизвольно или на фоне неспецифического лечения. В 90% случаев в процесс вовлекаются экстраокулярные мышцы, что проявляется диплопией и птозом. Значительно реже отмечают эпизоды бульбарных расстройств или слабости туловищной мускулатуры. Имеет определённое значение и семейный анамнез (наличие у родственников нервномышечных, аутоиммунных и онкологических заболеваний) .

Иногда поводом для обследования в целях диагностики миастении могут быть и выявленные при рентгенографии, КТ или МРТ признаки опухоли переднего средостения. Следует подчеркнуть, что сам факт обнаружения образования в средостении никоим образом не свидетельствует о наличии миастении и не может быть критерием диагностики этого заболевания.

Физикальное обследование

В основе клинической картины миастении лежат различной степени выраженности нарушения функции поперечнополосатой мускулатуры, приводящие к затруднению или невозможности выполнения определённых движений. При лёгкой степени поражения мышц нарушения функции выявляют только при многократных повторных движениях или при длительном статическом напряжении отдельных мышц. При выраженных клинических проявлениях болезни слабость выявляют без предварительной нагрузки. Различная выраженность слабости и мышечной утомляемости может быть причиной того, что врач может не выявить исходного снижения мышечной силы без использования пробы с предварительной динамической или статической нагрузкой. Для мышечной слабости при миастении характерны избирательное (преимущественное) поражение отдельных мышечных групп; несоответствие локализации слабости зоне иннервации отдельных нервов; лабильность клинических проявлений слабости; уменьшение слабости после приёма антихолинэстеразных препаратов.

В клинической практике для оценки степени выраженности двигательных расстройств используют шкалу силы мышц конечностей, предложенную А. Szobor (1976) .

• 0 баллов - движения в мышце отсутствуют.• 1 балл - минимальные движения в мышце, но вес конечности пациент не удерживает.• 2 балла - пациент удерживает вес конечности, но сопротивление, оказываемое исследователю, минимально.• 3 балла - пациент оказывает сопротивление усилиям изменить положение конечности, но оно незначительно.• 4 балла - пациент хорошо сопротивляется усилиям изменить положение конечности, но имеется некоторое снижение силы.• 5 баллов - сила мышцы соответствует возрастной и конституциональной норме обследуемого.

Для объективной оценки тяжести клинических проявлений миастении используют количественную шкалу (QMGS), предложенную R.J. Ваrоhn et al. (1998). Она предусматривает оценку выраженности (0, 1, 2, 3) вовлечения в патологический процесс различных мышц (глазодвигательных, бульбарных, мимических, дыхательных, проксимальных и дистальных мышц конечностей, а также мышц шеи) . Для выполнения исследования необходимы секундомер, динамометр, спирометр, а также стакан с водой. Исследование проводят после предварительной отмены антихолинэстеразных препаратов. Определяют следующие показатели.

• Наличие или отсутствие, а также степень выраженности (по времени появления) диплопии при взгляде в сторону.• Птоз при взгляде вверх.• Дизартрию при счёте до 50.• Силу дельтовидной мышцы при отведении вытянутой руки в сторону в положении сидя.• Силу мышц шеи при подъёме головы под углом 450 в положении лёжа на спине.• Силу проксимальных мышц ног при вытягивании прямой ноги под углом 450 в положении лёжа на спине.• Силу мышц кисти (по данным динамометрии).• ЖЁЛ по данным спирометрии (% от нормы).• Силу круговой мышцы глаза .• Функцию глотания (питьё 1/2 стакана воды) .

Полученные данные вносят в соответствующую форму (пример которой приведён в табл. 38-1), причём в числитель вносят показатели (в секундах, килограммах или процентах) , а в знаменатель - соответствующую степень тяжести от 0 до 3.

Таблица 38- 1 . Количественная шкала тяжести клинических проявлений миастении (QMGS)

Показатель Тяжесть (выраженность) симптома Оценка
0 (отсутствует) 1 (умеренная) 2 (средняя) 3 (тяжёлая)
Диплопия при боковом   взгляде влево или вправо, с 61 11-60 1-10 Спонтанная 15/1
Птоз (взгляд верх), с 61 11-60 1-10 Спонтанный 61/0
Мышцы лица (зажмуривание глаза) Нормальное закрытие Полное, слабoe, некоторое сопротивление Полное, без сопротивления Неполное 2
Питьё 1/2 стакана воды Нормальное Минимальное покашливание или прочистка горла Тяжёлый кашель, удушье или носовая  регургитация Не может глотать 1
Разговор после счёта вслух от 1 до 50 (начало дизартрии) Отсутствует На 30-49 На 10-29 На 9 35/1
Вытягивание правой руки (90' в сидячем положении), с 240 90-239 10-89 0-9 50/2
Вытягивание левой руки (90' в сидячем положении), с 240 90-239 10-89 0-9 41/2
ЖЁЛ, % нормы ≥80 65-79 50-64 <50 83/0
Динамометрия справа, кг:- мужчины- женщины ≥45≥30 15-4410-29 5-145-9 0-40-4 12/2
Динамометрия слева, кг:- мужчины- женщины ≥35≥25 15-3410-24 5-145-9 0-40-4 11/2
Подъём головы (в положении лёжа на спине на 45'), с 120 30-119 1-29 0 60/1
Вытягивание правой ноги (в положении лёжа на спине на 45'), с 100 31-99 1-30 0 30/2
Вытягивание левой ноги (в положении лёжа на спине на 45'), с 100 31-99 1-30 0 35/1

Примечание . После обследования в крайнюю по горизонтали ячейку вносят количественный показатель и выраженность симптома, например, диплопия - 9/3 или вытягивание руки в сторону - 1 15/1. Затем суммируется каждый показатель выраженности симптома и подводится окончательный итог. Общий количественный показатель миастении может составлять от О (отсутствие каких-либо глазодвигательных и бульбарных нарушений, а также мышечной слабости - полная ремиссия) до 39 баллов (наибольшая выраженность глазодвигательных и бульбарных нарушений, а также мышечной слабости), в приведённом примере - 17.

Применение этой шкалы позволяет оценить важный клинический симптом - мышечную утомляемость. Безусловно, оценка слабости мимической мускулатуры И нарушений речи не лишена элементов субъективизма, тем не менее в совокупности получаемая клиническая информация достаточно объективна.

Также предложено оценивать тяжесть клинических проявлений миастении по пятибалльной шкале MGFA (Barohn R.J., 1996).

• 1 - изолированная слабость только окулярных мышц, во всех других мышцах сила нормальная.• 2А - преобладание умеренной слабости мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей, либо и того и другого. Также могут быть умеренное вовлечение в процесс бульбарной мускулатуры и слабость окулярных мышц любой степени выраженности.• 2В - преобладание умеренной слабости бульбарной и дыхательной мускулатуры либо и того и другого. Также могут быть умеренное вовлечение мышц туловища либо проксимальных отделов конечностей и слабость окулярных мышц любой степени выраженности.• 3А - преобладание средней степени слабости мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей, либо и того и другого. Также могут быть умеренное вовлечение в процесс бульбарной и дыхательной мускулатуры и слабость окулярных мышц любой степени выраженности.• 3В - преобладание средней степени слабости бульбарной и дыхательной мускулатуры, либо и того и другого. Также возможны умеренное или средней степени тяжести вовлечение мышц туловища либо проксимальных отделов конечностей и слабость окулярных мышц любой степени выраженности.• 4А - преобладание тяжёлой степени слабости мышц туловища, либо проксимальных отделов конечностей, либо и того и другого. Также могут быть умеренное вовлечение в процесс бульбарной и дыхательной мускулатуры и слабость окулярных мышц любой степени выраженности.• 4В - преобладание тяжёлой степени слабости бульбарной и дыхательной мускулатуры. Также возможны умеренное, среднее или тяжёлое вовлечение мышц туловища либо проксимальных отделов конечностей и слабость окулярных мышц любой степени выраженности.• 5 -интубация (с механической вентиляцией или без таковой), кроме случаев обычных послеоперационных вмешательств.

Существенным достоинством шкалы MGFA является возможность анализа выраженности двигательных расстройств с оценкой преимущественности и степени вовлечения в патологический процесс экстраокулярной, бульбарной и туловищной мускулатуры. Использование шкалы существенно облегчает формулировку диагноза [например, миастения (1) - миастения, глазная форма или миастения (3А) - миастения, генерализованная форма средней степени тяжести с преимущественным поражением мышц туловища и конечностей] .

Фармакологический тест

Фармакологический тест с введением антихолинэстеразных препаратов считают одним из наиболее значимых критериев диагностики миастении. Используют неостигмина метилсульфат (прозерин) (при массе тела пациента 50-60 кг - 1,5 мл; 60-80 кг - 2 мл; 80- 100 кг - 2,5 мл 0,05% раствора) или пиридостигмина бромид (калимин) (при массе тела пациента 50-60 кг - 10 мг; 60-80 кг - 20 мг; 80- 100 кг - 30 мг) . У детей доза указанных препаратов составляет 1,0 мл или 5 мг соответственно. При возникновении мускариновых эффектов антихолинэстеразных препаратов после оценки эффективности теста вводят атропин (0,2-0,5 мл 0,1 % раствора) . Оценку результатов теста про водят в интервале от 40 мин до 1,5 ч после введения препарата.

Полную компенсацию двигательных нарушений выявляют у 15% больных миастенией (полная компенсация предполагает восстановление силы мышцы до нормальных значений, то есть 5 баллов независимо от степени её исходного снижения).

У большинства больных миастенией (75%) отмечают неполную реакцию на введение препаратов, то есть увеличение силы мышцы на 2-3 балла, но не до нормы. Частичная компенсация характеризуется увеличением силы на один балл в отдельных мышцах, тогда как в других мышцах она не изменяется. При полной и неполной компенсации двигательных нарушений пробу считают позитивной, при частичной - сомнительной, при отсутствии реакции - негативной.

Лабораторные исследования

У всех больных миастенией необходимо исследование сыворотки крови на уровень аутоантител к мышечному ацетилхолиновому рецептору, который считается одним из основных критериев диагностики заболевания. Важное значение имеет динамика этого показателя для оценки эффективности патогенетической терапии.

Изучение уровня аутоантител к титин-белку наиболее показательно у больных миастенией, сочетающейся с тимомой (повышение этого показателя отмечено в 78% случаев) , а также у больных с поздним началом миастении без тимомы (84%).

При миастении, сочетающейся с тимомой, важным показателем считают и увеличение уровня антител к рианодиновым рецепторам саркоплазматического ретикулума (выявляют в 35% случаев) , свидетельствующее о тяжёлом течении заболевания.

Аутоантитела к мышечно-специфической тирозинкиназе обнаруживают у 40- 50% больных с серонегативной миастенией.

Инструментальные исследования

Один из основных критериев диагностики миастении - нарушение нервно-мышечной передачи, выявляемое посредством ЭМГ (см. гл. «Электромиография » ).

Следует подчеркнуть, что с учётом многообразия клинических форм заболевания и неравномерностью вовлечения в патологический процесс различных мышечных групп понятие «стандартная для исследования мышца» при миастении теряет всякий смысл. Бессмысленно при краниобульбарной форме миастении исследовать клинически не поражённую дельтовидную мышцу. Аналогичным образом по отсутствию нарушений нервно-мышечной передачи в круговой мышце глаза, которая относится к мимическим, а не к экстраокулярным мышцам, нельзя исключить глазную форму миастении. Таким образом, очень важно выбрать для проведения ЭМГ наиболее поражённую клинически мышцу (или мышцы).

Совершенствование метода стимуляционной ЭМГ позволяет в настоящее время изучать состояние нервно-мышечной передачи в мимической, жевательной и дыхательной мускулатуре, а также в дистальных и проксимальных отделах конечностей.

Это обстоятельство является весьма важным, поскольку позволяет объективно оценить степень вовлечения различных мышц в патологический процесс.

Схема проведения диагностических исследований при изучении функционального состояния нервно-мышечной передачи

• Измерение негативной фазы амплитуды (площади) М-ответа в ответ на одиночный супрамаксимальный стимул (в мВ).• Измерение величины декремента амплитуды (площади) М-ответа при стимуляции мышцы частотой 3 Гц в процентах по отношению пятого М -ответа к первому (А5/А1).• Исследование изменения амплитуды М -ответа при стимуляции частотой 3 Гц через 2 с после окончания тетанической серии (посттетаническое облегчение) или максимального произвольного усилия в течение 10 с (постактивационное облегчение) . • Исследование изменения амплитуды М -ответа и величины декремента при стимуляции частотой 3 Гц через 3 мин после окончания тетанической серии (посттетаническое истощение) или максимального произвольного усилия (постактивационное истощение) в процентах по отношению пятого М-ответа к первому и сопоставление величин декремента до и после тетанизации или максимального произвольного усилия.

Наряду с изменениями амплитуды М-ответа при низко- и высокочастотной стимуляции оценивают изменение площади М -ответа, которое в большинстве случаев соответствует степени изменения амплитуды М -ответа.

При ритмической стимуляции мышц здоровых лиц частотой 3 Гц декремента амплитуды М -ответа не выявляют ввиду большого запаса надёжности нервно-мышечной передачи. Поскольку все мышечные волокна вовлекаются в активность, амплитуда суммарного потенциала остаётся стабильной.

При снижении фактора надёжности нервно-мышечной передачи выключение из активности определённой части мышечных волокон приводит к уменьшению амплитуды суммарного М -ответа, что проявляется снижением последующих М-ответов в серии по отношению к первому, то есть декрементом амплитуды и площади М -ответа.

Величина декремента при стимуляции частотой 3 Гц отражает степень снижения фактора надёжности нервно-мышечной передачи и обычно определяется отношением амплитуды пятого М -ответа к первому в процентах. Важным является вопрос о величине декремента, которая достоверно указывала бы на патологическое снижение надёжности нервно-мышечной передачи. Большинство исследователей утверждают, что она составляет более -10%, а некоторые авторы считают за нормальные значения величину декремента до -15%.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Наиболее часто ошибочная постановка диагноза миастении связана с наличием птоза и различной степенью выраженности глазодвигательных расстройств. Необходимо исключение таких заболеваний, как эндокринная офтальмопатия, окулофарингеальная мышечная дистрофия, рассеянный склероз, синдром Фишера, ботулизм, синдром Толосы-Ханта, митохондриальные цитопатии, конгенитальные миастенические синдромы и др.

Бульбарные проявления миастении следует дифференцировать с сосудистыми и опухолевыми поражениями мозга, для которых типичны выраженные общемозговые симптомы, а также отсутствие динамичности нарушений и реакции на введение антихолинэстеразных препаратов. Иногда значительные трудности возникают при дифференциальной диагностике миастении и БАС, при котором в некоторых случаях возможны не только клинические симптомы миастении, но и нарушения нервно-мышечной передачи и реакции на введение антихолинэстеразных препаратов. В таких случаях правильный диагноз можно поставить только после проведения ЭМГ, выявляющей признаки денервации и реиннервации, а также наличие большого количества потенциалов Фасцикуляций, характерных для БАС. Дыхательные расстройства и кризы при миастении следует дифференцировать с СГБ, для которого характерна арефлексия, нарушение состава ликвора, отсутствие нарушений нервно-мышечной передачи и реакции на введение антихолинэстеразных препаратов.

Слабость мышц туловища и конечностей у больных миастенией дифференцируют с различными формами врождённых и приобретённых миопатий.

Миопатический процесс, как правило, характеризуется отличным от миастении характером распределения двигательных расстройств: отсутствием (за редким исключением) признаков поражения экстраокулярной и бульбарной мускулатуры, дыхательных нарушений; чаще сопровождается снижением или отсутствием сухожильных рефлексов, различной степенью выраженности мышечных атрофий.

Клинические симптомы, напоминающие миастению, возможны и при других формах нарушения нервно-мышечной передачи, таких, как синдром Ламберта-Итона и ботулизм. Причём если для синдрома Ламберта-Итона не типичны экстраокулярные, бульбарные и дыхательные нарушения, то именно они составляют основное клиническое ядро ботулизма. Характерные для синдрома Ламберта-Итона слабость и утомляемость мышц туловища и конечностей при ботулизме выявляют относительно редко. Для обеих форм характерна гипо- или арефлексия.

Эффект от введения антихолинэстеразных препаратов при синдроме Ламберта-Итона минимальный, а при ботулизме отсутствует. Нарушения нервно-мышечной передачи характеризуются снижением исходной амплитуды М -ответа и её существенным увеличением в процессе высокочастотной стимуляции (инкремент) или после максимального произвольного усилия. В целом следует подчеркнуть, что главное отличие миастении от других форм патологии - динамичность симптомов и положительная реакция на введение антихолинэстеразных препаратов.

Лечение миастении и кризов >>

www.medsecret.net

Антитела к мышцам (anti-titin-antibody) у больных с поздним началом миастении: клинические и электрофизиологические корреляции

АНТИТЕЛА К МЫШЦАМ (ANTI-TITIN-ANTIBODY) У БОЛЬНЫХ С ПОЗДНИМ НАЧАЛОМ МИАСТЕНИИ: КЛИНИЧЕСКИЕ И ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ А.Г. Санадзе1, Д.В. Сиднев1, Т.В. Давыдова2, Н.И. Щербакова1, Ю.А. Капитонова3, Л.Ф. Касаткина1, Р.Н. Семятицкая1, О.В. Гильванова1, Е.Ю. Мененкова3 *1 Центр нервно-мышечной патологии НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва

2 Лаборатория нейроиммунопатологии НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва

3 Неврологический центр Центральной клинической больницы Министерства путей сообщения, Москва

___________________________________________________________________________

Изучение антител к титину (Anti-Titin-Antibody) в сыворотке крови у 77 больных с миастенией показало, что у 94% больных миастенией старше 60 лет без тимомы и у 79% больных миастенией с тимомой отмечалось повышение уровня антител. Уровень антител был также увеличен у 32% больных миастенией без тимомы в возрасте до 60 лет (контрольная группа). Клинический паттерн обеих групп больных характеризовался преимущественным нарушением функции жевательной и бульбарной мускулатуры, слабостью мышц шеи и дельтовидной мышцы. ЭМГ исследование выявило достоверное увеличение полифазии ПДЕ, выраженности спонтанной активности у больных старшей возрастной группы и больных миастенией с тимомой по сравнению с контрольной группой. Полученные данные могут свидетельствовать об определенном тропизме мышечных антител к тем или иным мышцам, либо мышечным группам, различающимся по своей антигенной структуре. К л ю ч е в ы е с л о в а: миастения, тимома, антитела к титину. Titin antibodies were studied in 77 myasthenic patients. In 79% of myasthenia gravis patients with thymoma and in 94% of patients with myasthenia gravis late onset without thymoma there were antibodies against titin. In 12 of 37 (32%) young myasthenia patients without thymoma titin antibodies also were detected. Myasthenia gravis had the following clinical symptoms in both of the groups: chew and bulbar disturbances, neck and deltoid muscles weakness. EMG showed an increase in motor unit potential polyphasy and in the spontaneous activity, an amplitude decrement in 3 per/s frequency stimulation. Positive titin antibodies were significantly more severe in patients with late onset myasthenia gravis and myasthenia with thymoma, than that in the controls. K e y w o r d s: myasthenia gravis, thymoma, titin antibody

________________________

*Россия, 125315 Москва, ул. Балтийская, 8.

Russia, 125315, Moscow, Baltiyskaya Str., 8.

_________________________________________________

Многообразие вариантов распределения двигательных расстройств у больных с миастенией затрудняет выделение клинического паттерна болезни. В этой связи представляет значительный интерес изучение патогенетических механизмов, определяющих это многообразие. Примерно у 90% больных миастенией, сочетающейся с тимомой, выявляются антитела к скелетной мышце, направленные против различных белков миофибрилл [1, 2, 4]. Другой группой больных с повышенным уровнем антител к мышечной ткани являются больные миастенией пожилого и старческого возраста без тимомы [1, 6]. Возникает вопрос, имеются ли в этих группах больных схожие клинические проявления болезни и есть ли особенности нарушения нервно-мышечной передачи и структуры двигательных единиц скелетных мышц?

Целью настоящего исследования явилось сопоставление клинических и электромиографических (ЭМГ) показателей в зависимости от уровня антител к титину у больных с поздним началом миастении без тимомы и больных миастенией с тимомой.

Материал и методы исследования

Обследовано 77 больных миастенией, из них 16 больных с поздним началом болезни (старше 60 лет) без наличия тимомы и 24 больных миастенией в сочетании с тимомой. В качестве контрольной группы обследовано 37 больных миастенией без тимомы. Из 77 обследованных пациентов было 22 мужчины в возрасте от 13 до 76 лет (средний возраст 47,1  18,4 лет) и 55 женщин в возрасте от 13 до 75 лет (40,6  18,7). Средний возраст больных миастенией с поздним началом болезни составлял 71,5  6,6 лет, контрольной группы - 30,6  12,3 лет. У 20 больных тимома была верифицирована по данным тимэктомии, у 4 больных - по данным КТ.

Диагноз миастении основывался на результатах клинического и ЭМГ исследований, а также данных стандартного фармакологического теста с введением прозерина или калимина-форте. Тяжесть клинических проявлений миастении оценивалась по шестибалльной шкале, где 0 баллов расценивалось как отсутствие симптомов болезни, а 5 баллов - как их максимальная выраженность.

Антитела к титину определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью коммерческой тест-системы (DLD Diagnostica GMBH, Германия). Тестируемые и контрольные сыворотки вносили в лунки планшета по 100 мкл в разведении 1:101. После инкубации в течение 1 часа при комнатной температуре планшеты промывали и обрабатывали мечеными ферментом вторичными антителами против иммуноглобулинов человека. Затем планшеты инкубировали в течение 30 мин. при комнатной температуре, отмывали и вносили в лунки по 100 мкл субстратной смеси. Через 15 мин. инкубации в темноте при комнатной температуре реакцию останавливали и определяли оптическую плотность (ОП) в каждой лунке при длине волны 450 нм с использованием считывающего устройства Mini-reader (DYNATECH). Уровень антител к титину выражали в условных единицах индексом К, представляющим собой отношение ОП тестируемой сыворотки к ОП калибратора, входящего в тест-систему. Повышенным уровнем антител к титину являлось значение К, равное единице (1,0), или ее превышающее.

Оценка нервно-мышечной передачи проводилась на основании анализа стандартного декремент-теста: амплитуды негативной фазы М-ответа, величины декремента – уменьшения амплитуды пятого М-ответа по отношению к первому (в процентах) при низкочастотной (3 имп/с) непрямой супрамаксимальной стимуляции m. deltoideus и величины постактивационного облегчения – увеличения амплитуды первого М-ответа после максимального произвольного усилия в течение 30 с по отношению к первому М-ответу контрольной серии при стимуляции мышцы частотой 3 имп/с (в процентах).

Функциональное состояние двигательных единиц и мышечных волокон оценивали с помощью стандартной игольчатой электромиографии (электромиограф Keypoint (Дания), концентрические игольчатые электроды), на основании изучения длительности, амплитуды и полифазии потенциалов двигательных единиц (ПДЕ), выраженности спонтанной активности мышечных волокон в той же дельтовидной мышце.

Результаты

Результаты исследования уровня антител к титину (Anti-titin-antibody) в сыворотке крови больных миастенией с отсутствием и наличием тимомы представлены на рис. 1.

У 15 из 16 обследованных больных (94%) старше 60 лет без тимомы выявлено увеличение уровня антител от 1.0 до 4.4. У 19 из 24 больных (79%) с миастенией в сочетании с тимомой уровень антител также превышал нормальные значения с разбросом величин от 1.0. до 3.2. Из 37 больных миастенией без тимомы (контрольная группа) увеличение уровня антител к титину более 1.0 отмечалось у 12 пациентов (32%).

Результаты клинического обследования показали, что у больных с поздним началом миастении и больных с сочетанием миастении и тимомы выявлялся одинаковый тип распределения двигательных нарушений. В обеих группах пациентов наиболее часто отмечались нарушения функции жевательной и бульбарной мускулатуры, слабость мышц шеи и дельтовидной мышцы, что достоверно отличало их от контрольной группы (рис. 2). Сопоставление степени выраженности клинических проявлений миастении и уровня антител к титину выявило достоверную прямую корреляцию между ними (рис. 3).

Сравнительный анализ ПДЕ и спонтанной активности мышечных волокон в изученных группах больных также выявил схожий характер изменений параметров ПДЕ и выраженности спонтанной активности (табл. 1). Таблица 1.

Электромиографические (ЭМГ) характеристики состояния потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) и нервно-мышечной передачи

ЭМГ Параметры Больные пожилого возраста с миастенией

1

Больные с миастенией, сочетающейся с тимомой

2

Больные с миастенией без тимомы

(контр. гр.)

3

P

1-3

P

2-3

Средняя длительность ПДЕ (мс) М ± m 10,0  0,3 12,2  1,4 9,2  0,4 - *
Средняя амплитуда ПДЕ (мкВ) М ± m 596,7  74,2 698,4  157,8 663,7  76,5 - -
Число полифазных ПДЕ (%) 75,0  5,3 33,0  4,1 29,4  6,9 ** -
Среднее число потенциалов спонтанной активности М ± m 0 1,8  0,2 0 - **
Амплитуда негативной фазы М-ответа (мВ)

М ± m

7,3  1,6 5,1  0,7 8,7  1,0 - **
Декремент амплитуды при стимуляции 3 имп/с (%)

М ± m

37,3  10,7 67,1  15,8 41,6  5,6 - **
Постактивационное облегчение (%) М ± m 125,6  21,4 174,2  19,3 120,1  9,8 - **
Обозначения: М ± m - среднее значение параметра с отклонением; P - достоверность различий относительно контрольной группы (больных с миастенией без тимомы): * - p Как видно из представленных данных, средние значения амплитуды ПДЕ в дельтовидной мышце были практически одинаковы у больных старшей возрастной группы, пациентов с миастенией, сочетающейся с тимомой, и больных контрольной группы. Средние величины длительности были статистически достоверно выше у больных с миастенией, сочетающейся с тимомой. Группы достоверно отличались по степени выраженности полифазии, которая была максимальна у больных старшей возрастной группы, и спонтанной активности, которая наблюдалась лишь у больных миастенией, сочетающейся с тимомой.

Сопоставление амплитуды М-ответа, величины декремента при низкочастотной стимуляции и выраженности постактивационного облегчения в этой же мышце показало, что при близких значениях величин декремента амплитуда М-ответа в мышцах больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, была достоверно ниже, чем у больных с поздним началом болезни и у больных контрольной группы. Снижение исходной амплитуды М-ответа в мышцах больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, сопровождалось достоверным увеличением постактивационного облегчения в исследуемой мышце.

Обсуждение Полученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о высокой (более 90%) диагностической значимости выявления антител к титину в сыворотке крови больных с поздним началом миастении и миастении, сочетающейся с тимомой, что подтверждается данными, полученными и другими авторами, [1, 2, 6, 9]. Как и большинство авторов, мы выявили достоверную корреляцию между уровнем антител к титину и тяжестью клинического поражения мышц [1, 3, 5].

Вместе с тем, поиск общих клинических признаков болезни показал, что в обеих группах пациентов имеется определенный паттерн распределения двигательных расстройств, проявляющийся преимущественным нарушением функции жевательной и бульбарной мускулатуры, слабостью мышц шеи и дельтовидных мышц. При этом необходимо отметить, что частота выявления этих нарушений достоверно отличалась от контрольной группы больных миастенией.

Результаты ЭМГ исследований показали, что характер изменений ПДЕ и выраженности спонтанной активности мышечных волокон в изученных группах больных также отличался от такового у больных миастенией контрольной группы. У больных с тимомой была больше средняя длительность ПДЕ, имелась тенденция к увеличению средней амплитуды ПДЕ (статистически недостоверная). Спонтанная активность мышечных волокон была выявлена только в этой группе больных. В то же время увеличение числа полифазных ПДЕ было наибольшим у больных миастенией пожилого возраста. С другой стороны, обращает на себя внимание, что по величине амплитуды М-ответа, выраженности декремента и постактивационного облегчения достоверно отличались данные только у больных миастенией, сочетающейся с тимомой, тогда как эти же показатели у пациентов с поздним началом болезни и больных контрольной группы были практически одинаковы. Возможно, что эти различия у больных миастенией, сочетающейся с тимомой, обусловлены наличием других антител, направленных к альфа-3 нейрональным субъединицам холинорецептора [8].

Совокупность выявленных клинических и электрофизиологических особенностей, характерных для больных с поздним началом миастении и миастении, сочетающейся с тимомой, имеющих повышенный уровень антител к титину, может свидетельствовать об определенном тропизме мышечных антител к тем или иным мышцам, либо мышечным группам, различающимся по своей антигенной структуре. Представляется маловероятным, что эти особенности определяются изменениями тимуса, поскольку у большинства больных старшей возрастной группы выявлялась атрофия тимуса, тогда как у другой группы – тимома [7, 9].

Таким образом, клинический паттерн распределения двигательных расстройств, ряд особенностей нарушения нервно-мышечной передачи и организации двигательных единиц у больных с поздним началом миастении и больных миастенией, сочетающейся с тимомой, вероятно, в значительной степени обусловлены наличием специфических антител к мышцам. В этой связи, иммунологический тест Anti-Titin-Antibody имеет не только диагностическое значение, но и указывает на особенности патогенетических механизмов формирования болезни у больных миастенией пожилого и старческого возраста и больных миастенией с тимомой. ЛИТЕРАТУРА: 1. Aarli J., Skeie G., Mygland A., Gilhus N. Muscle striation antibodies in myasthenia gravis. Diagnostic and functional significance // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 1998. – Vol. 841. – P. 505-515.

2. Baggi F., Andreetta F., Antozzi C., Simoncini O., Confalonieri P., Labeit S., Cornelio F., Mantegazza R. Anti-titin and antiryanodine receptor antibodies in myasthenia gravis patients with thymoma // Ann. N.Y. Acad Sci. – 1998. – Vol. 841. – P. 538-541.

3. Marx A., Osborne M., Tzartos S., Geuder K., Shalke B., Nix W., Kirchner T., Muller-Hermelink H. A striational muscle antigen and myasthenia gravis- associated thymomas share an acetylcholine receptor epitope // Dev. Immunol. – 1992. – Vol. 2. – P. 77-83.

4. Mohan S., Barohn R.J., Jackson C.E., Krolick K.A. Evaluation of myosin-reactive antibodies from a panel of myasthenia gravis // Clin. Immunol., Immunopath. – 1994. – Vol. 70. – P. 266-273.

5. Muller-Hermelink H., Marx A., Geuder K., Kirchner T. The pathological basis of thymoma-associated myasthenia gravis // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 1994. – Vol. 681. – P. 56-65.

6. Skeie G.O., Mygland A., Aarli J., Gilhus N.E. Titin antibodies in patients with late onset myasthenia gravis: clinical correlations // Autoimmunity – 1995. – Vol. 20. – P. 99-104.

7. Sund K.K., Skeie G.O., Gilhus N.E., Aarli J., Varhaug J.E. Diagnosis of thymoma and thymic atrophy in patients with myasthenia gravis // Tidsskr. Nor. Laegeforen. – 1997. – Vol. 117. – P. 4212-4214.

8. Vernino S., Auger R.G., Emslie-Smith A.M., Harper C.V., Lennon V.A. Myasthenia, thymoma, presynaptic antibodies and a continuum of neuromuscular hyperexcitability // Neurol. – 1999. – Vol. 53. – N.6. – P. 1233-1239.

9. Voltz R., Albrich W., Nagele A., Schumm F., Wick M., Freiburg A., Gautel M., Thaler H., Aarli J., Kirchner T., Hohlfeld R. Paraneoplastic myasthenia gravis: detection of anti-MGT30 (titin) antibodies predicts thymic epithelial tumor // Neurol. – 1997. – Vol. 49. – P. 1454-1457.

Рис. 1

Уровень Anti-Titin-Antibody у обследованных пациентов.

1- пожилые пациенты с миастенией;

2 - пациенты с миастенией, сочетающейся с тимомой;

3- контрольная группа.

Рис. 2.

Распределение двигательных нарушений у обследованных пациентов

1- поражение жевательной мускулатуры

2 - поражение бульбарной мускулатуры

3 - слабость мышц шеи

4 - слабость дельтовидной мышцы

Рис. 3.

Сопоставление степени выраженности клинических проявлений миастении и уровня Anti-Titin-Antibody у обследованных пациентов.

По оси абсцисс – тяжесть двигательных нарушений (в баллах)

По оси ординат – уровень антител к титину (в условных единицах)

flatik.ru

Антитела к мышцам (anti-titin-antibody) у больных с поздним началом миастении: клинические и электрофизиологические корреляции

АНТИТЕЛА К МЫШЦАМ (ANTI-TITIN-ANTIBODY) У БОЛЬНЫХ С ПОЗДНИМ НАЧАЛОМ МИАСТЕНИИ: КЛИНИЧЕСКИЕ И ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИА.Г. Санадзе1, Д.В. Сиднев1, Т.В. Давыдова2, Н.И. Щербакова1, Ю.А. Капитонова3, Л.Ф. Касаткина1, Р.Н. Семятицкая1, О.В. Гильванова1, Е.Ю. Мененкова3*1 Центр нервно-мышечной патологии НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва

2 Лаборатория нейроиммунопатологии НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва

3 Неврологический центр Центральной клинической больницы Министерства путей сообщения, Москва

___________________________________________________________________________

Изучение антител к титину (Anti-Titin-Antibody) в сыворотке крови у 77 больных с миастенией показало, что у 94% больных миастенией старше 60 лет без тимомы и у 79% больных миастенией с тимомой отмечалось повышение уровня антител. Уровень антител был также увеличен у 32% больных миастенией без тимомы в возрасте до 60 лет (контрольная группа). Клинический паттерн обеих групп больных характеризовался преимущественным нарушением функции жевательной и бульбарной мускулатуры, слабостью мышц шеи и дельтовидной мышцы. ЭМГ исследование выявило достоверное увеличение полифазии ПДЕ, выраженности спонтанной активности у больных старшей возрастной группы и больных миастенией с тимомой по сравнению с контрольной группой. Полученные данные могут свидетельствовать об определенном тропизме мышечных антител к тем или иным мышцам, либо мышечным группам, различающимся по своей антигенной структуре.К л ю ч е в ы е с л о в а: миастения, тимома, антитела к титину.Titin antibodies were studied in 77 myasthenic patients. In 79% of myasthenia gravis patients with thymoma and in 94% of patients with myasthenia gravis late onset without thymoma there were antibodies against titin. In 12 of 37 (32%) young myasthenia patients without thymoma titin antibodies also were detected. Myasthenia gravis had the following clinical symptoms in both of the groups: chew and bulbar disturbances, neck and deltoid muscles weakness. EMG showed an increase in motor unit potential polyphasy and in the spontaneous activity, an amplitude decrement in 3 per/s frequency stimulation. Positive titin antibodies were significantly more severe in patients with late onset myasthenia gravis and myasthenia with thymoma, than that in the controls. K e y w o r d s: myasthenia gravis, thymoma, titin antibody

________________________

*Россия, 125315 Москва, ул. Балтийская, 8.

Russia, 125315, Moscow, Baltiyskaya Str., 8.

_________________________________________________

Многообразие вариантов распределения двигательных расстройств у больных с миастенией затрудняет выделение клинического паттерна болезни. В этой связи представляет значительный интерес изучение патогенетических механизмов, определяющих это многообразие. Примерно у 90% больных миастенией, сочетающейся с тимомой, выявляются антитела к скелетной мышце, направленные против различных белков миофибрилл [1, 2, 4]. Другой группой больных с повышенным уровнем антител к мышечной ткани являются больные миастенией пожилого и старческого возраста без тимомы [1, 6]. Возникает вопрос, имеются ли в этих группах больных схожие клинические проявления болезни и есть ли особенности нарушения нервно-мышечной передачи и структуры двигательных единиц скелетных мышц?

Целью настоящего исследования явилось сопоставление клинических и электромиографических (ЭМГ) показателей в зависимости от уровня антител к титину у больных с поздним началом миастении без тимомы и больных миастенией с тимомой.

Материал и методы исследования

Обследовано 77 больных миастенией, из них 16 больных с поздним началом болезни (старше 60 лет) без наличия тимомы и 24 больных миастенией в сочетании с тимомой. В качестве контрольной группы обследовано 37 больных миастенией без тимомы. Из 77 обследованных пациентов было 22 мужчины в возрасте от 13 до 76 лет (средний возраст 47,1  18,4 лет) и 55 женщин в возрасте от 13 до 75 лет (40,6  18,7). Средний возраст больных миастенией с поздним началом болезни составлял 71,5  6,6 лет, контрольной группы - 30,6  12,3 лет. У 20 больных тимома была верифицирована по данным тимэктомии, у 4 больных - по данным КТ.

Диагноз миастении основывался на результатах клинического и ЭМГ исследований, а также данных стандартного фармакологического теста с введением прозерина или калимина-форте. Тяжесть клинических проявлений миастении оценивалась по шестибалльной шкале, где 0 баллов расценивалось как отсутствие симптомов болезни, а 5 баллов - как их максимальная выраженность.

Антитела к титину определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью коммерческой тест-системы (DLD Diagnostica GMBH, Германия). Тестируемые и контрольные сыворотки вносили в лунки планшета по 100 мкл в разведении 1:101. После инкубации в течение 1 часа при комнатной температуре планшеты промывали и обрабатывали мечеными ферментом вторичными антителами против иммуноглобулинов человека. Затем планшеты инкубировали в течение 30 мин. при комнатной температуре, отмывали и вносили в лунки по 100 мкл субстратной смеси. Через 15 мин. инкубации в темноте при комнатной температуре реакцию останавливали и определяли оптическую плотность (ОП) в каждой лунке при длине волны 450 нм с использованием считывающего устройства Mini-reader (DYNATECH). Уровень антител к титину выражали в условных единицах индексом К, представляющим собой отношение ОП тестируемой сыворотки к ОП калибратора, входящего в тест-систему. Повышенным уровнем антител к титину являлось значение К, равное единице (1,0), или ее превышающее.

Оценка нервно-мышечной передачи проводилась на основании анализа стандартного декремент-теста: амплитуды негативной фазы М-ответа, величины декремента – уменьшения амплитуды пятого М-ответа по отношению к первому (в процентах) при низкочастотной (3 имп/с) непрямой супрамаксимальной стимуляции m. deltoideus и величины постактивационного облегчения – увеличения амплитуды первого М-ответа после максимального произвольного усилия в течение 30 с по отношению к первому М-ответу контрольной серии при стимуляции мышцы частотой 3 имп/с (в процентах).

Функциональное состояние двигательных единиц и мышечных волокон оценивали с помощью стандартной игольчатой электромиографии (электромиограф Keypoint (Дания), концентрические игольчатые электроды), на основании изучения длительности, амплитуды и полифазии потенциалов двигательных единиц (ПДЕ), выраженности спонтанной активности мышечных волокон в той же дельтовидной мышце.

Результаты

Результаты исследования уровня антител к титину (Anti-titin-antibody) в сыворотке крови больных миастенией с отсутствием и наличием тимомы представлены на рис. 1.

У 15 из 16 обследованных больных (94%) старше 60 лет без тимомы выявлено увеличение уровня антител от 1.0 до 4.4. У 19 из 24 больных (79%) с миастенией в сочетании с тимомой уровень антител также превышал нормальные значения с разбросом величин от 1.0. до 3.2. Из 37 больных миастенией без тимомы (контрольная группа) увеличение уровня антител к титину более 1.0 отмечалось у 12 пациентов (32%).

Результаты клинического обследования показали, что у больных с поздним началом миастении и больных с сочетанием миастении и тимомы выявлялся одинаковый тип распределения двигательных нарушений. В обеих группах пациентов наиболее часто отмечались нарушения функции жевательной и бульбарной мускулатуры, слабость мышц шеи и дельтовидной мышцы, что достоверно отличало их от контрольной группы (рис. 2). Сопоставление степени выраженности клинических проявлений миастении и уровня антител к титину выявило достоверную прямую корреляцию между ними (рис. 3).

Сравнительный анализ ПДЕ и спонтанной активности мышечных волокон в изученных группах больных также выявил схожий характер изменений параметров ПДЕ и выраженности спонтанной активности (табл. 1). Таблица 1.

Электромиографические (ЭМГ) характеристики состояния потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) и нервно-мышечной передачи

ЭМГ Параметры Больные пожилого возраста с миастенией

1

Больные с миастенией, сочетающейся с тимомой

2

Больные с миастенией без тимомы

(контр. гр.)

3

P

1-3

P

2-3

Средняя длительность ПДЕ (мс) М ± m 10,0  0,3 12,2  1,4 9,2  0,4 - *
Средняя амплитуда ПДЕ (мкВ) М ± m 596,7  74,2 698,4  157,8 663,7  76,5 - -
Число полифазных ПДЕ (%) 75,0  5,3 33,0  4,1 29,4  6,9 ** -
Среднее число потенциалов спонтанной активности М ± m 0 1,8  0,2 0 - **
Амплитуда негативной фазы М-ответа (мВ)

М ± m

7,3  1,6 5,1  0,7 8,7  1,0 - **
Декремент амплитуды при стимуляции 3 имп/с (%)

М ± m

37,3  10,7 67,1  15,8 41,6  5,6 - **
Постактивационное облегчение (%) М ± m 125,6  21,4 174,2  19,3 120,1  9,8 - **
Обозначения: М ± m - среднее значение параметра с отклонением; P - достоверность различий относительно контрольной группы (больных с миастенией без тимомы): * - pКак видно из представленных данных, средние значения амплитуды ПДЕ в дельтовидной мышце были практически одинаковы у больных старшей возрастной группы, пациентов с миастенией, сочетающейся с тимомой, и больных контрольной группы. Средние величины длительности были статистически достоверно выше у больных с миастенией, сочетающейся с тимомой. Группы достоверно отличались по степени выраженности полифазии, которая была максимальна у больных старшей возрастной группы, и спонтанной активности, которая наблюдалась лишь у больных миастенией, сочетающейся с тимомой.

Сопоставление амплитуды М-ответа, величины декремента при низкочастотной стимуляции и выраженности постактивационного облегчения в этой же мышце показало, что при близких значениях величин декремента амплитуда М-ответа в мышцах больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, была достоверно ниже, чем у больных с поздним началом болезни и у больных контрольной группы. Снижение исходной амплитуды М-ответа в мышцах больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, сопровождалось достоверным увеличением постактивационного облегчения в исследуемой мышце.ОбсуждениеПолученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о высокой (более 90%) диагностической значимости выявления антител к титину в сыворотке крови больных с поздним началом миастении и миастении, сочетающейся с тимомой, что подтверждается данными, полученными и другими авторами, [1, 2, 6, 9]. Как и большинство авторов, мы выявили достоверную корреляцию между уровнем антител к титину и тяжестью клинического поражения мышц [1, 3, 5].

Вместе с тем, поиск общих клинических признаков болезни показал, что в обеих группах пациентов имеется определенный паттерн распределения двигательных расстройств, проявляющийся преимущественным нарушением функции жевательной и бульбарной мускулатуры, слабостью мышц шеи и дельтовидных мышц. При этом необходимо отметить, что частота выявления этих нарушений достоверно отличалась от контрольной группы больных миастенией.

Результаты ЭМГ исследований показали, что характер изменений ПДЕ и выраженности спонтанной активности мышечных волокон в изученных группах больных также отличался от такового у больных миастенией контрольной группы. У больных с тимомой была больше средняя длительность ПДЕ, имелась тенденция к увеличению средней амплитуды ПДЕ (статистически недостоверная). Спонтанная активность мышечных волокон была выявлена только в этой группе больных. В то же время увеличение числа полифазных ПДЕ было наибольшим у больных миастенией пожилого возраста. С другой стороны, обращает на себя внимание, что по величине амплитуды М-ответа, выраженности декремента и постактивационного облегчения достоверно отличались данные только у больных миастенией, сочетающейся с тимомой, тогда как эти же показатели у пациентов с поздним началом болезни и больных контрольной группы были практически одинаковы. Возможно, что эти различия у больных миастенией, сочетающейся с тимомой, обусловлены наличием других антител, направленных к альфа-3 нейрональным субъединицам холинорецептора [8].

Совокупность выявленных клинических и электрофизиологических особенностей, характерных для больных с поздним началом миастении и миастении, сочетающейся с тимомой, имеющих повышенный уровень антител к титину, может свидетельствовать об определенном тропизме мышечных антител к тем или иным мышцам, либо мышечным группам, различающимся по своей антигенной структуре. Представляется маловероятным, что эти особенности определяются изменениями тимуса, поскольку у большинства больных старшей возрастной группы выявлялась атрофия тимуса, тогда как у другой группы – тимома [7, 9].

Таким образом, клинический паттерн распределения двигательных расстройств, ряд особенностей нарушения нервно-мышечной передачи и организации двигательных единиц у больных с поздним началом миастении и больных миастенией, сочетающейся с тимомой, вероятно, в значительной степени обусловлены наличием специфических антител к мышцам. В этой связи, иммунологический тест Anti-Titin-Antibody имеет не только диагностическое значение, но и указывает на особенности патогенетических механизмов формирования болезни у больных миастенией пожилого и старческого возраста и больных миастенией с тимомой. ЛИТЕРАТУРА:1. Aarli J., Skeie G., Mygland A., Gilhus N. Muscle striation antibodies in myasthenia gravis. Diagnostic and functional significance // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 1998. – Vol. 841. – P. 505-515.

2. Baggi F., Andreetta F., Antozzi C., Simoncini O., Confalonieri P., Labeit S., Cornelio F., Mantegazza R. Anti-titin and antiryanodine receptor antibodies in myasthenia gravis patients with thymoma // Ann. N.Y. Acad Sci. – 1998. – Vol. 841. – P. 538-541.

3. Marx A., Osborne M., Tzartos S., Geuder K., Shalke B., Nix W., Kirchner T., Muller-Hermelink H. A striational muscle antigen and myasthenia gravis- associated thymomas share an acetylcholine receptor epitope // Dev. Immunol. – 1992. – Vol. 2. – P. 77-83.

4. Mohan S., Barohn R.J., Jackson C.E., Krolick K.A. Evaluation of myosin-reactive antibodies from a panel of myasthenia gravis // Clin. Immunol., Immunopath. – 1994. – Vol. 70. – P. 266-273.

5. Muller-Hermelink H., Marx A., Geuder K., Kirchner T. The pathological basis of thymoma-associated myasthenia gravis // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 1994. – Vol. 681. – P. 56-65.

6. Skeie G.O., Mygland A., Aarli J., Gilhus N.E. Titin antibodies in patients with late onset myasthenia gravis: clinical correlations // Autoimmunity – 1995. – Vol. 20. – P. 99-104.

7. Sund K.K., Skeie G.O., Gilhus N.E., Aarli J., Varhaug J.E. Diagnosis of thymoma and thymic atrophy in patients with myasthenia gravis // Tidsskr. Nor. Laegeforen. – 1997. – Vol. 117. – P. 4212-4214.

8. Vernino S., Auger R.G., Emslie-Smith A.M., Harper C.V., Lennon V.A. Myasthenia, thymoma, presynaptic antibodies and a continuum of neuromuscular hyperexcitability // Neurol. – 1999. – Vol. 53. – N.6. – P. 1233-1239.

9. Voltz R., Albrich W., Nagele A., Schumm F., Wick M., Freiburg A., Gautel M., Thaler H., Aarli J., Kirchner T., Hohlfeld R. Paraneoplastic myasthenia gravis: detection of anti-MGT30 (titin) antibodies predicts thymic epithelial tumor // Neurol. – 1997. – Vol. 49. – P. 1454-1457.

Рис. 1

Уровень Anti-Titin-Antibody у обследованных пациентов.

1- пожилые пациенты с миастенией;

2 - пациенты с миастенией, сочетающейся с тимомой;

3- контрольная группа.

Рис. 2.

Распределение двигательных нарушений у обследованных пациентов

1- поражение жевательной мускулатуры

2 - поражение бульбарной мускулатуры

3 - слабость мышц шеи

4 - слабость дельтовидной мышцы

Рис. 3.

Сопоставление степени выраженности клинических проявлений миастении и уровня Anti-Titin-Antibody у обследованных пациентов.

По оси абсцисс – тяжесть двигательных нарушений (в баллах)

По оси ординат – уровень антител к титину (в условных единицах)

l.120-bal.ru

Антитела к мышцам (anti-titin-antibody) у больных с поздним началом миастении: клинические и электрофизиологические корреляции

с. 1 АНТИТЕЛА К МЫШЦАМ (ANTI-TITIN-ANTIBODY) У БОЛЬНЫХ С ПОЗДНИМ НАЧАЛОМ МИАСТЕНИИ: КЛИНИЧЕСКИЕ И ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ А.Г. Санадзе1, Д.В. Сиднев1, Т.В. Давыдова2, Н.И. Щербакова1, Ю.А. Капитонова3, Л.Ф. Касаткина1, Р.Н. Семятицкая1, О.В. Гильванова1, Е.Ю. Мененкова3 *1 Центр нервно-мышечной патологии НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва

2 Лаборатория нейроиммунопатологии НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва

3 Неврологический центр Центральной клинической больницы Министерства путей сообщения, Москва

___________________________________________________________________________

Изучение антител к титину (Anti-Titin-Antibody) в сыворотке крови у 77 больных с миастенией показало, что у 94% больных миастенией старше 60 лет без тимомы и у 79% больных миастенией с тимомой отмечалось повышение уровня антител. Уровень антител был также увеличен у 32% больных миастенией без тимомы в возрасте до 60 лет (контрольная группа). Клинический паттерн обеих групп больных характеризовался преимущественным нарушением функции жевательной и бульбарной мускулатуры, слабостью мышц шеи и дельтовидной мышцы. ЭМГ исследование выявило достоверное увеличение полифазии ПДЕ, выраженности спонтанной активности у больных старшей возрастной группы и больных миастенией с тимомой по сравнению с контрольной группой. Полученные данные могут свидетельствовать об определенном тропизме мышечных антител к тем или иным мышцам, либо мышечным группам, различающимся по своей антигенной структуре. К л ю ч е в ы е с л о в а: миастения, тимома, антитела к титину. Titin antibodies were studied in 77 myasthenic patients. In 79% of myasthenia gravis patients with thymoma and in 94% of patients with myasthenia gravis late onset without thymoma there were antibodies against titin. In 12 of 37 (32%) young myasthenia patients without thymoma titin antibodies also were detected. Myasthenia gravis had the following clinical symptoms in both of the groups: chew and bulbar disturbances, neck and deltoid muscles weakness. EMG showed an increase in motor unit potential polyphasy and in the spontaneous activity, an amplitude decrement in 3 per/s frequency stimulation. Positive titin antibodies were significantly more severe in patients with late onset myasthenia gravis and myasthenia with thymoma, than that in the controls. K e y w o r d s: myasthenia gravis, thymoma, titin antibody

________________________

*Россия, 125315 Москва, ул. Балтийская, 8.

Russia, 125315, Moscow, Baltiyskaya Str., 8.

_________________________________________________

Многообразие вариантов распределения двигательных расстройств у больных с миастенией затрудняет выделение клинического паттерна болезни. В этой связи представляет значительный интерес изучение патогенетических механизмов, определяющих это многообразие. Примерно у 90% больных миастенией, сочетающейся с тимомой, выявляются антитела к скелетной мышце, направленные против различных белков миофибрилл [1, 2, 4]. Другой группой больных с повышенным уровнем антител к мышечной ткани являются больные миастенией пожилого и старческого возраста без тимомы [1, 6]. Возникает вопрос, имеются ли в этих группах больных схожие клинические проявления болезни и есть ли особенности нарушения нервно-мышечной передачи и структуры двигательных единиц скелетных мышц?

Целью настоящего исследования явилось сопоставление клинических и электромиографических (ЭМГ) показателей в зависимости от уровня антител к титину у больных с поздним началом миастении без тимомы и больных миастенией с тимомой.

Материал и методы исследования

Обследовано 77 больных миастенией, из них 16 больных с поздним началом болезни (старше 60 лет) без наличия тимомы и 24 больных миастенией в сочетании с тимомой. В качестве контрольной группы обследовано 37 больных миастенией без тимомы. Из 77 обследованных пациентов было 22 мужчины в возрасте от 13 до 76 лет (средний возраст 47,1  18,4 лет) и 55 женщин в возрасте от 13 до 75 лет (40,6  18,7). Средний возраст больных миастенией с поздним началом болезни составлял 71,5  6,6 лет, контрольной группы - 30,6  12,3 лет. У 20 больных тимома была верифицирована по данным тимэктомии, у 4 больных - по данным КТ.

Диагноз миастении основывался на результатах клинического и ЭМГ исследований, а также данных стандартного фармакологического теста с введением прозерина или калимина-форте. Тяжесть клинических проявлений миастении оценивалась по шестибалльной шкале, где 0 баллов расценивалось как отсутствие симптомов болезни, а 5 баллов - как их максимальная выраженность.

Антитела к титину определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью коммерческой тест-системы (DLD Diagnostica GMBH, Германия). Тестируемые и контрольные сыворотки вносили в лунки планшета по 100 мкл в разведении 1:101. После инкубации в течение 1 часа при комнатной температуре планшеты промывали и обрабатывали мечеными ферментом вторичными антителами против иммуноглобулинов человека. Затем планшеты инкубировали в течение 30 мин. при комнатной температуре, отмывали и вносили в лунки по 100 мкл субстратной смеси. Через 15 мин. инкубации в темноте при комнатной температуре реакцию останавливали и определяли оптическую плотность (ОП) в каждой лунке при длине волны 450 нм с использованием считывающего устройства Mini-reader (DYNATECH). Уровень антител к титину выражали в условных единицах индексом К, представляющим собой отношение ОП тестируемой сыворотки к ОП калибратора, входящего в тест-систему. Повышенным уровнем антител к титину являлось значение К, равное единице (1,0), или ее превышающее.

Оценка нервно-мышечной передачи проводилась на основании анализа стандартного декремент-теста: амплитуды негативной фазы М-ответа, величины декремента – уменьшения амплитуды пятого М-ответа по отношению к первому (в процентах) при низкочастотной (3 имп/с) непрямой супрамаксимальной стимуляции m. deltoideus и величины постактивационного облегчения – увеличения амплитуды первого М-ответа после максимального произвольного усилия в течение 30 с по отношению к первому М-ответу контрольной серии при стимуляции мышцы частотой 3 имп/с (в процентах).

Функциональное состояние двигательных единиц и мышечных волокон оценивали с помощью стандартной игольчатой электромиографии (электромиограф Keypoint (Дания), концентрические игольчатые электроды), на основании изучения длительности, амплитуды и полифазии потенциалов двигательных единиц (ПДЕ), выраженности спонтанной активности мышечных волокон в той же дельтовидной мышце.

Результаты

Результаты исследования уровня антител к титину (Anti-titin-antibody) в сыворотке крови больных миастенией с отсутствием и наличием тимомы представлены на рис. 1.

У 15 из 16 обследованных больных (94%) старше 60 лет без тимомы выявлено увеличение уровня антител от 1.0 до 4.4. У 19 из 24 больных (79%) с миастенией в сочетании с тимомой уровень антител также превышал нормальные значения с разбросом величин от 1.0. до 3.2. Из 37 больных миастенией без тимомы (контрольная группа) увеличение уровня антител к титину более 1.0 отмечалось у 12 пациентов (32%).

Результаты клинического обследования показали, что у больных с поздним началом миастении и больных с сочетанием миастении и тимомы выявлялся одинаковый тип распределения двигательных нарушений. В обеих группах пациентов наиболее часто отмечались нарушения функции жевательной и бульбарной мускулатуры, слабость мышц шеи и дельтовидной мышцы, что достоверно отличало их от контрольной группы (рис. 2). Сопоставление степени выраженности клинических проявлений миастении и уровня антител к титину выявило достоверную прямую корреляцию между ними (рис. 3).

Сравнительный анализ ПДЕ и спонтанной активности мышечных волокон в изученных группах больных также выявил схожий характер изменений параметров ПДЕ и выраженности спонтанной активности (табл. 1). Таблица 1.

Электромиографические (ЭМГ) характеристики состояния потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) и нервно-мышечной передачи

ЭМГ Параметры Больные пожилого возраста с миастенией

1

Больные с миастенией, сочетающейся с тимомой

2

Больные с миастенией без тимомы

(контр. гр.)

3

P

1-3

P

2-3

Средняя длительность ПДЕ (мс) М ± m 10,0  0,3 12,2  1,4 9,2  0,4 - *
Средняя амплитуда ПДЕ (мкВ) М ± m 596,7  74,2 698,4  157,8 663,7  76,5 - -
Число полифазных ПДЕ (%) 75,0  5,3 33,0  4,1 29,4  6,9 ** -
Среднее число потенциалов спонтанной активности М ± m 0 1,8  0,2 0 - **
Амплитуда негативной фазы М-ответа (мВ)

М ± m

7,3  1,6 5,1  0,7 8,7  1,0 - **
Декремент амплитуды при стимуляции 3 имп/с (%)

М ± m

37,3  10,7 67,1  15,8 41,6  5,6 - **
Постактивационное облегчение (%) М ± m 125,6  21,4 174,2  19,3 120,1  9,8 - **
Обозначения: М ± m - среднее значение параметра с отклонением; P - достоверность различий относительно контрольной группы (больных с миастенией без тимомы): * - p Как видно из представленных данных, средние значения амплитуды ПДЕ в дельтовидной мышце были практически одинаковы у больных старшей возрастной группы, пациентов с миастенией, сочетающейся с тимомой, и больных контрольной группы. Средние величины длительности были статистически достоверно выше у больных с миастенией, сочетающейся с тимомой. Группы достоверно отличались по степени выраженности полифазии, которая была максимальна у больных старшей возрастной группы, и спонтанной активности, которая наблюдалась лишь у больных миастенией, сочетающейся с тимомой.

Сопоставление амплитуды М-ответа, величины декремента при низкочастотной стимуляции и выраженности постактивационного облегчения в этой же мышце показало, что при близких значениях величин декремента амплитуда М-ответа в мышцах больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, была достоверно ниже, чем у больных с поздним началом болезни и у больных контрольной группы. Снижение исходной амплитуды М-ответа в мышцах больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, сопровождалось достоверным увеличением постактивационного облегчения в исследуемой мышце.

Обсуждение Полученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о высокой (более 90%) диагностической значимости выявления антител к титину в сыворотке крови больных с поздним началом миастении и миастении, сочетающейся с тимомой, что подтверждается данными, полученными и другими авторами, [1, 2, 6, 9]. Как и большинство авторов, мы выявили достоверную корреляцию между уровнем антител к титину и тяжестью клинического поражения мышц [1, 3, 5].

Вместе с тем, поиск общих клинических признаков болезни показал, что в обеих группах пациентов имеется определенный паттерн распределения двигательных расстройств, проявляющийся преимущественным нарушением функции жевательной и бульбарной мускулатуры, слабостью мышц шеи и дельтовидных мышц. При этом необходимо отметить, что частота выявления этих нарушений достоверно отличалась от контрольной группы больных миастенией.

Результаты ЭМГ исследований показали, что характер изменений ПДЕ и выраженности спонтанной активности мышечных волокон в изученных группах больных также отличался от такового у больных миастенией контрольной группы. У больных с тимомой была больше средняя длительность ПДЕ, имелась тенденция к увеличению средней амплитуды ПДЕ (статистически недостоверная). Спонтанная активность мышечных волокон была выявлена только в этой группе больных. В то же время увеличение числа полифазных ПДЕ было наибольшим у больных миастенией пожилого возраста. С другой стороны, обращает на себя внимание, что по величине амплитуды М-ответа, выраженности декремента и постактивационного облегчения достоверно отличались данные только у больных миастенией, сочетающейся с тимомой, тогда как эти же показатели у пациентов с поздним началом болезни и больных контрольной группы были практически одинаковы. Возможно, что эти различия у больных миастенией, сочетающейся с тимомой, обусловлены наличием других антител, направленных к альфа-3 нейрональным субъединицам холинорецептора [8].

Совокупность выявленных клинических и электрофизиологических особенностей, характерных для больных с поздним началом миастении и миастении, сочетающейся с тимомой, имеющих повышенный уровень антител к титину, может свидетельствовать об определенном тропизме мышечных антител к тем или иным мышцам, либо мышечным группам, различающимся по своей антигенной структуре. Представляется маловероятным, что эти особенности определяются изменениями тимуса, поскольку у большинства больных старшей возрастной группы выявлялась атрофия тимуса, тогда как у другой группы – тимома [7, 9].

Таким образом, клинический паттерн распределения двигательных расстройств, ряд особенностей нарушения нервно-мышечной передачи и организации двигательных единиц у больных с поздним началом миастении и больных миастенией, сочетающейся с тимомой, вероятно, в значительной степени обусловлены наличием специфических антител к мышцам. В этой связи, иммунологический тест Anti-Titin-Antibody имеет не только диагностическое значение, но и указывает на особенности патогенетических механизмов формирования болезни у больных миастенией пожилого и старческого возраста и больных миастенией с тимомой. ЛИТЕРАТУРА: 1. Aarli J., Skeie G., Mygland A., Gilhus N. Muscle striation antibodies in myasthenia gravis. Diagnostic and functional significance // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 1998. – Vol. 841. – P. 505-515.

2. Baggi F., Andreetta F., Antozzi C., Simoncini O., Confalonieri P., Labeit S., Cornelio F., Mantegazza R. Anti-titin and antiryanodine receptor antibodies in myasthenia gravis patients with thymoma // Ann. N.Y. Acad Sci. – 1998. – Vol. 841. – P. 538-541.

3. Marx A., Osborne M., Tzartos S., Geuder K., Shalke B., Nix W., Kirchner T., Muller-Hermelink H. A striational muscle antigen and myasthenia gravis- associated thymomas share an acetylcholine receptor epitope // Dev. Immunol. – 1992. – Vol. 2. – P. 77-83.

4. Mohan S., Barohn R.J., Jackson C.E., Krolick K.A. Evaluation of myosin-reactive antibodies from a panel of myasthenia gravis // Clin. Immunol., Immunopath. – 1994. – Vol. 70. – P. 266-273.

5. Muller-Hermelink H., Marx A., Geuder K., Kirchner T. The pathological basis of thymoma-associated myasthenia gravis // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 1994. – Vol. 681. – P. 56-65.

6. Skeie G.O., Mygland A., Aarli J., Gilhus N.E. Titin antibodies in patients with late onset myasthenia gravis: clinical correlations // Autoimmunity – 1995. – Vol. 20. – P. 99-104.

7. Sund K.K., Skeie G.O., Gilhus N.E., Aarli J., Varhaug J.E. Diagnosis of thymoma and thymic atrophy in patients with myasthenia gravis // Tidsskr. Nor. Laegeforen. – 1997. – Vol. 117. – P. 4212-4214.

8. Vernino S., Auger R.G., Emslie-Smith A.M., Harper C.V., Lennon V.A. Myasthenia, thymoma, presynaptic antibodies and a continuum of neuromuscular hyperexcitability // Neurol. – 1999. – Vol. 53. – N.6. – P. 1233-1239.

9. Voltz R., Albrich W., Nagele A., Schumm F., Wick M., Freiburg A., Gautel M., Thaler H., Aarli J., Kirchner T., Hohlfeld R. Paraneoplastic myasthenia gravis: detection of anti-MGT30 (titin) antibodies predicts thymic epithelial tumor // Neurol. – 1997. – Vol. 49. – P. 1454-1457.

Рис. 1

Уровень Anti-Titin-Antibody у обследованных пациентов.

1- пожилые пациенты с миастенией;

2 - пациенты с миастенией, сочетающейся с тимомой;

3- контрольная группа.

Рис. 2.

Распределение двигательных нарушений у обследованных пациентов

1- поражение жевательной мускулатуры

2 - поражение бульбарной мускулатуры

3 - слабость мышц шеи

4 - слабость дельтовидной мышцы

Рис. 3.

Сопоставление степени выраженности клинических проявлений миастении и уровня Anti-Titin-Antibody у обследованных пациентов.

По оси абсцисс – тяжесть двигательных нарушений (в баллах)

По оси ординат – уровень антител к титину (в условных единицах)с. 1

www.migroz.ru

Антитела к мышцам (anti-titin-antibody) у больных с поздним началом миастении: клинические и электрофизиологические корреляции

с. 1 АНТИТЕЛА К МЫШЦАМ (ANTI-TITIN-ANTIBODY) У БОЛЬНЫХ С ПОЗДНИМ НАЧАЛОМ МИАСТЕНИИ: КЛИНИЧЕСКИЕ И ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ А.Г. Санадзе1, Д.В. Сиднев1, Т.В. Давыдова2, Н.И. Щербакова1, Ю.А. Капитонова3, Л.Ф. Касаткина1, Р.Н. Семятицкая1, О.В. Гильванова1, Е.Ю. Мененкова3 *1 Центр нервно-мышечной патологии НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва

2 Лаборатория нейроиммунопатологии НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва

3 Неврологический центр Центральной клинической больницы Министерства путей сообщения, Москва

___________________________________________________________________________

Изучение антител к титину (Anti-Titin-Antibody) в сыворотке крови у 77 больных с миастенией показало, что у 94% больных миастенией старше 60 лет без тимомы и у 79% больных миастенией с тимомой отмечалось повышение уровня антител. Уровень антител был также увеличен у 32% больных миастенией без тимомы в возрасте до 60 лет (контрольная группа). Клинический паттерн обеих групп больных характеризовался преимущественным нарушением функции жевательной и бульбарной мускулатуры, слабостью мышц шеи и дельтовидной мышцы. ЭМГ исследование выявило достоверное увеличение полифазии ПДЕ, выраженности спонтанной активности у больных старшей возрастной группы и больных миастенией с тимомой по сравнению с контрольной группой. Полученные данные могут свидетельствовать об определенном тропизме мышечных антител к тем или иным мышцам, либо мышечным группам, различающимся по своей антигенной структуре. К л ю ч е в ы е с л о в а: миастения, тимома, антитела к титину. Titin antibodies were studied in 77 myasthenic patients. In 79% of myasthenia gravis patients with thymoma and in 94% of patients with myasthenia gravis late onset without thymoma there were antibodies against titin. In 12 of 37 (32%) young myasthenia patients without thymoma titin antibodies also were detected. Myasthenia gravis had the following clinical symptoms in both of the groups: chew and bulbar disturbances, neck and deltoid muscles weakness. EMG showed an increase in motor unit potential polyphasy and in the spontaneous activity, an amplitude decrement in 3 per/s frequency stimulation. Positive titin antibodies were significantly more severe in patients with late onset myasthenia gravis and myasthenia with thymoma, than that in the controls. K e y w o r d s: myasthenia gravis, thymoma, titin antibody

________________________

*Россия, 125315 Москва, ул. Балтийская, 8.

Russia, 125315, Moscow, Baltiyskaya Str., 8.

_________________________________________________

Многообразие вариантов распределения двигательных расстройств у больных с миастенией затрудняет выделение клинического паттерна болезни. В этой связи представляет значительный интерес изучение патогенетических механизмов, определяющих это многообразие. Примерно у 90% больных миастенией, сочетающейся с тимомой, выявляются антитела к скелетной мышце, направленные против различных белков миофибрилл [1, 2, 4]. Другой группой больных с повышенным уровнем антител к мышечной ткани являются больные миастенией пожилого и старческого возраста без тимомы [1, 6]. Возникает вопрос, имеются ли в этих группах больных схожие клинические проявления болезни и есть ли особенности нарушения нервно-мышечной передачи и структуры двигательных единиц скелетных мышц?

Целью настоящего исследования явилось сопоставление клинических и электромиографических (ЭМГ) показателей в зависимости от уровня антител к титину у больных с поздним началом миастении без тимомы и больных миастенией с тимомой.

Материал и методы исследования

Обследовано 77 больных миастенией, из них 16 больных с поздним началом болезни (старше 60 лет) без наличия тимомы и 24 больных миастенией в сочетании с тимомой. В качестве контрольной группы обследовано 37 больных миастенией без тимомы. Из 77 обследованных пациентов было 22 мужчины в возрасте от 13 до 76 лет (средний возраст 47,1  18,4 лет) и 55 женщин в возрасте от 13 до 75 лет (40,6  18,7). Средний возраст больных миастенией с поздним началом болезни составлял 71,5  6,6 лет, контрольной группы - 30,6  12,3 лет. У 20 больных тимома была верифицирована по данным тимэктомии, у 4 больных - по данным КТ.

Диагноз миастении основывался на результатах клинического и ЭМГ исследований, а также данных стандартного фармакологического теста с введением прозерина или калимина-форте. Тяжесть клинических проявлений миастении оценивалась по шестибалльной шкале, где 0 баллов расценивалось как отсутствие симптомов болезни, а 5 баллов - как их максимальная выраженность.

Антитела к титину определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью коммерческой тест-системы (DLD Diagnostica GMBH, Германия). Тестируемые и контрольные сыворотки вносили в лунки планшета по 100 мкл в разведении 1:101. После инкубации в течение 1 часа при комнатной температуре планшеты промывали и обрабатывали мечеными ферментом вторичными антителами против иммуноглобулинов человека. Затем планшеты инкубировали в течение 30 мин. при комнатной температуре, отмывали и вносили в лунки по 100 мкл субстратной смеси. Через 15 мин. инкубации в темноте при комнатной температуре реакцию останавливали и определяли оптическую плотность (ОП) в каждой лунке при длине волны 450 нм с использованием считывающего устройства Mini-reader (DYNATECH). Уровень антител к титину выражали в условных единицах индексом К, представляющим собой отношение ОП тестируемой сыворотки к ОП калибратора, входящего в тест-систему. Повышенным уровнем антител к титину являлось значение К, равное единице (1,0), или ее превышающее.

Оценка нервно-мышечной передачи проводилась на основании анализа стандартного декремент-теста: амплитуды негативной фазы М-ответа, величины декремента – уменьшения амплитуды пятого М-ответа по отношению к первому (в процентах) при низкочастотной (3 имп/с) непрямой супрамаксимальной стимуляции m. deltoideus и величины постактивационного облегчения – увеличения амплитуды первого М-ответа после максимального произвольного усилия в течение 30 с по отношению к первому М-ответу контрольной серии при стимуляции мышцы частотой 3 имп/с (в процентах).

Функциональное состояние двигательных единиц и мышечных волокон оценивали с помощью стандартной игольчатой электромиографии (электромиограф Keypoint (Дания), концентрические игольчатые электроды), на основании изучения длительности, амплитуды и полифазии потенциалов двигательных единиц (ПДЕ), выраженности спонтанной активности мышечных волокон в той же дельтовидной мышце.

Результаты

Результаты исследования уровня антител к титину (Anti-titin-antibody) в сыворотке крови больных миастенией с отсутствием и наличием тимомы представлены на рис. 1.

У 15 из 16 обследованных больных (94%) старше 60 лет без тимомы выявлено увеличение уровня антител от 1.0 до 4.4. У 19 из 24 больных (79%) с миастенией в сочетании с тимомой уровень антител также превышал нормальные значения с разбросом величин от 1.0. до 3.2. Из 37 больных миастенией без тимомы (контрольная группа) увеличение уровня антител к титину более 1.0 отмечалось у 12 пациентов (32%).

Результаты клинического обследования показали, что у больных с поздним началом миастении и больных с сочетанием миастении и тимомы выявлялся одинаковый тип распределения двигательных нарушений. В обеих группах пациентов наиболее часто отмечались нарушения функции жевательной и бульбарной мускулатуры, слабость мышц шеи и дельтовидной мышцы, что достоверно отличало их от контрольной группы (рис. 2). Сопоставление степени выраженности клинических проявлений миастении и уровня антител к титину выявило достоверную прямую корреляцию между ними (рис. 3).

Сравнительный анализ ПДЕ и спонтанной активности мышечных волокон в изученных группах больных также выявил схожий характер изменений параметров ПДЕ и выраженности спонтанной активности (табл. 1). Таблица 1.

Электромиографические (ЭМГ) характеристики состояния потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) и нервно-мышечной передачи

ЭМГ Параметры Больные пожилого возраста с миастенией

1

Больные с миастенией, сочетающейся с тимомой

2

Больные с миастенией без тимомы

(контр. гр.)

3

P

1-3

P

2-3

Средняя длительность ПДЕ (мс) М ± m 10,0  0,3 12,2  1,4 9,2  0,4 - *
Средняя амплитуда ПДЕ (мкВ) М ± m 596,7  74,2 698,4  157,8 663,7  76,5 - -
Число полифазных ПДЕ (%) 75,0  5,3 33,0  4,1 29,4  6,9 ** -
Среднее число потенциалов спонтанной активности М ± m 0 1,8  0,2 0 - **
Амплитуда негативной фазы М-ответа (мВ)

М ± m

7,3  1,6 5,1  0,7 8,7  1,0 - **
Декремент амплитуды при стимуляции 3 имп/с (%)

М ± m

37,3  10,7 67,1  15,8 41,6  5,6 - **
Постактивационное облегчение (%) М ± m 125,6  21,4 174,2  19,3 120,1  9,8 - **
Обозначения: М ± m - среднее значение параметра с отклонением; P - достоверность различий относительно контрольной группы (больных с миастенией без тимомы): * - p Как видно из представленных данных, средние значения амплитуды ПДЕ в дельтовидной мышце были практически одинаковы у больных старшей возрастной группы, пациентов с миастенией, сочетающейся с тимомой, и больных контрольной группы. Средние величины длительности были статистически достоверно выше у больных с миастенией, сочетающейся с тимомой. Группы достоверно отличались по степени выраженности полифазии, которая была максимальна у больных старшей возрастной группы, и спонтанной активности, которая наблюдалась лишь у больных миастенией, сочетающейся с тимомой.

Сопоставление амплитуды М-ответа, величины декремента при низкочастотной стимуляции и выраженности постактивационного облегчения в этой же мышце показало, что при близких значениях величин декремента амплитуда М-ответа в мышцах больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, была достоверно ниже, чем у больных с поздним началом болезни и у больных контрольной группы. Снижение исходной амплитуды М-ответа в мышцах больных с миастенией, сочетающейся с тимомой, сопровождалось достоверным увеличением постактивационного облегчения в исследуемой мышце.

Обсуждение Полученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о высокой (более 90%) диагностической значимости выявления антител к титину в сыворотке крови больных с поздним началом миастении и миастении, сочетающейся с тимомой, что подтверждается данными, полученными и другими авторами, [1, 2, 6, 9]. Как и большинство авторов, мы выявили достоверную корреляцию между уровнем антител к титину и тяжестью клинического поражения мышц [1, 3, 5].

Вместе с тем, поиск общих клинических признаков болезни показал, что в обеих группах пациентов имеется определенный паттерн распределения двигательных расстройств, проявляющийся преимущественным нарушением функции жевательной и бульбарной мускулатуры, слабостью мышц шеи и дельтовидных мышц. При этом необходимо отметить, что частота выявления этих нарушений достоверно отличалась от контрольной группы больных миастенией.

Результаты ЭМГ исследований показали, что характер изменений ПДЕ и выраженности спонтанной активности мышечных волокон в изученных группах больных также отличался от такового у больных миастенией контрольной группы. У больных с тимомой была больше средняя длительность ПДЕ, имелась тенденция к увеличению средней амплитуды ПДЕ (статистически недостоверная). Спонтанная активность мышечных волокон была выявлена только в этой группе больных. В то же время увеличение числа полифазных ПДЕ было наибольшим у больных миастенией пожилого возраста. С другой стороны, обращает на себя внимание, что по величине амплитуды М-ответа, выраженности декремента и постактивационного облегчения достоверно отличались данные только у больных миастенией, сочетающейся с тимомой, тогда как эти же показатели у пациентов с поздним началом болезни и больных контрольной группы были практически одинаковы. Возможно, что эти различия у больных миастенией, сочетающейся с тимомой, обусловлены наличием других антител, направленных к альфа-3 нейрональным субъединицам холинорецептора [8].

Совокупность выявленных клинических и электрофизиологических особенностей, характерных для больных с поздним началом миастении и миастении, сочетающейся с тимомой, имеющих повышенный уровень антител к титину, может свидетельствовать об определенном тропизме мышечных антител к тем или иным мышцам, либо мышечным группам, различающимся по своей антигенной структуре. Представляется маловероятным, что эти особенности определяются изменениями тимуса, поскольку у большинства больных старшей возрастной группы выявлялась атрофия тимуса, тогда как у другой группы – тимома [7, 9].

Таким образом, клинический паттерн распределения двигательных расстройств, ряд особенностей нарушения нервно-мышечной передачи и организации двигательных единиц у больных с поздним началом миастении и больных миастенией, сочетающейся с тимомой, вероятно, в значительной степени обусловлены наличием специфических антител к мышцам. В этой связи, иммунологический тест Anti-Titin-Antibody имеет не только диагностическое значение, но и указывает на особенности патогенетических механизмов формирования болезни у больных миастенией пожилого и старческого возраста и больных миастенией с тимомой. ЛИТЕРАТУРА: 1. Aarli J., Skeie G., Mygland A., Gilhus N. Muscle striation antibodies in myasthenia gravis. Diagnostic and functional significance // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 1998. – Vol. 841. – P. 505-515.

2. Baggi F., Andreetta F., Antozzi C., Simoncini O., Confalonieri P., Labeit S., Cornelio F., Mantegazza R. Anti-titin and antiryanodine receptor antibodies in myasthenia gravis patients with thymoma // Ann. N.Y. Acad Sci. – 1998. – Vol. 841. – P. 538-541.

3. Marx A., Osborne M., Tzartos S., Geuder K., Shalke B., Nix W., Kirchner T., Muller-Hermelink H. A striational muscle antigen and myasthenia gravis- associated thymomas share an acetylcholine receptor epitope // Dev. Immunol. – 1992. – Vol. 2. – P. 77-83.

4. Mohan S., Barohn R.J., Jackson C.E., Krolick K.A. Evaluation of myosin-reactive antibodies from a panel of myasthenia gravis // Clin. Immunol., Immunopath. – 1994. – Vol. 70. – P. 266-273.

5. Muller-Hermelink H., Marx A., Geuder K., Kirchner T. The pathological basis of thymoma-associated myasthenia gravis // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 1994. – Vol. 681. – P. 56-65.

6. Skeie G.O., Mygland A., Aarli J., Gilhus N.E. Titin antibodies in patients with late onset myasthenia gravis: clinical correlations // Autoimmunity – 1995. – Vol. 20. – P. 99-104.

7. Sund K.K., Skeie G.O., Gilhus N.E., Aarli J., Varhaug J.E. Diagnosis of thymoma and thymic atrophy in patients with myasthenia gravis // Tidsskr. Nor. Laegeforen. – 1997. – Vol. 117. – P. 4212-4214.

8. Vernino S., Auger R.G., Emslie-Smith A.M., Harper C.V., Lennon V.A. Myasthenia, thymoma, presynaptic antibodies and a continuum of neuromuscular hyperexcitability // Neurol. – 1999. – Vol. 53. – N.6. – P. 1233-1239.

9. Voltz R., Albrich W., Nagele A., Schumm F., Wick M., Freiburg A., Gautel M., Thaler H., Aarli J., Kirchner T., Hohlfeld R. Paraneoplastic myasthenia gravis: detection of anti-MGT30 (titin) antibodies predicts thymic epithelial tumor // Neurol. – 1997. – Vol. 49. – P. 1454-1457.

Рис. 1

Уровень Anti-Titin-Antibody у обследованных пациентов.

1- пожилые пациенты с миастенией;

2 - пациенты с миастенией, сочетающейся с тимомой;

3- контрольная группа.

Рис. 2.

Распределение двигательных нарушений у обследованных пациентов

1- поражение жевательной мускулатуры

2 - поражение бульбарной мускулатуры

3 - слабость мышц шеи

4 - слабость дельтовидной мышцы

Рис. 3.

Сопоставление степени выраженности клинических проявлений миастении и уровня Anti-Titin-Antibody у обследованных пациентов.

По оси абсцисс – тяжесть двигательных нарушений (в баллах)

По оси ординат – уровень антител к титину (в условных единицах)с. 1

migroz.ru


Смотрите также