Иммунный фактор невынашивания Б. Про ЛИТ, ИГ, АОАТ. Для тех кому интересно! Антиотцовские антитела


Иммунный фактор невынашивания Б. Про ЛИТ, ИГ, АОАТ. Для тех кому интересно!

При иммунной причине невынашивания шанс доносить беременность составляет 30% после 3 выкидышей (БЕЗ ВРАЧЕБНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ), 25% после 4 выкидышей, 5% после 5 выкидышей. При адекватной терапии шанс благополучного исхода беременности составляет 70-85%.

Под адекватной терапией понимается ЛИТ и капельницы ИГ.

ЗНАЧЕНИЕ ПРИСУТСТВИЯ БЛОКИРУЮЩИХ АНТИТЕЛ В СЫВОРОТКЕ :

Блокирующие антитела были впервые обнаружены в in vitro системе по инкубации лимфоцитов с опухолевыми клетками. Опухолевые клетки прекращали разрушаться в присутствии сыворотки, полученной от животных с раковой опухолью; в этой же сыворотке была обнаружена новая фракция IgG (59, 60). Блокирующие антитела к клеткам плода были найдены у беременных животных (61). Недавно блокирующие антитела были обнаружены у женщин с физиологически протекающей беременностью, и зафиксировано отсутствие этих антител у нерожавших и у женщин с выкидышами в анамнезе (40-50). Это привело к формулировке гипотезы блокирующих антител, заключающейся в том, что блокирующие антитела необходимы для благополучного протекания беременности (40, 41). Эта гипотеза была подтверждена многими клиническими исследованиями, как описано выше (48-53).В случае недостатка блокирующих антител трофобласт не способен расти и выживатьИммунотерапия лимфоцитами мужа может оказаться эффективной в лечении привычного невынашивания неясного генеза при сниженной продукции блокирующих антител в течение беременности и при отсутвствии аутоиммунных механизмов невынашивания. Эффективность объясняется сенситизацией продукции блокирующих антител дополнительными антигенами главного комплекса гистосовместимости отцовских лимфоцитов.

К сожалению, первая DQ 4, 4 – беременность активирует киллерные клетки материнского организма и снижает уровень блокирующих антител. В результате вынашивание второй и последующих беременностей становится невозможным без применения лимфоцитоиммунотерапии для повышения уровня защитных антител и внутивенного введения гамма-глобулина для снижения уровня киллерных клеток.

ВОТ ПОЧЕМУ У НЕКОТОРЫХ ЖЕНЩИН ПЕРВАЯ Б ПРОТЕКАЕТ НА УРА, А С ПОСЛЕДУЮЩИМИ МОГУТ ВОЗНИКНУТЬ ПРОБЛЕМЫ.

При совпадении показателей DQ во время беременности назначают гепарин в качестве превентивной меры, даже если тест на антифосфолипидные антитела был отрицательным до беременности. Было показано, что при совпадении генов DQ у родителей, во время беременности может возникнуть резкий всплеск уровня антифосфолипидных антител. Если после 10 недель беременности уровень антител так и остается низким, гепаринотерапию отменяют.

Определение лейкоцитарных антител:

С помощью этого анализа изучают выраженность иммунологической цепной реакции, вызванной совпадением DQ-антигенов. Низкие результаты этого анализа говорят доктору о необходимости назначить иммуноцитотерапию лимфоцитами мужа. Некоторые доктора назначают внутривенное введение гамма-глобулина. Другие предлагают просто подсаживать большее число эмбрионов, чтобы снизить вероятность сохранения именно того эмбриона, у которого произойдет полное совпадение DQ-антигенов. Обычно используют лимфоциты мужа. Однако если антигены DQ альфа у супругов очень близки, то используют лимфоциты донора. Эта терапия дает положительный результат, если уровень антител у женщины к Т– и В– лимфоцитам ее мужа превышает 30%, и положителен тест микроцитотоксичности.

Репродуктивный иммунофенотип (иммунограмма):

Этот анализ проводят для определения уровня есественных киллеров. В большинстве случаев наличие естественных киллерных клеток – хороший признак, поскольку они защищают организм от раковых опухолей. Однако бывают ситуации, когда их количество резко возрастает и убивает эмбрион или нарушает работу эндокринной системы, делая невозможным вынашивание беременности. При высоких уровнях естественных киллеров назначается внутривенное введение иммуноглобулина. Наоборот, при низких уровнях естественных киллеров доктора назначают стероидные гормоны, в частности, преднизолон.

АНТИТЕЛА К ОТЦОВСКИМ ЛЕЙКОЦИТАМ:

При обследовании супружеских пар с привычным невынашиванием изучают степень их совместимости по HLA – чаще всего по локусам В, DR и DQ. Недостаточные различия по этой системе нарушают продукцию аллоантител. У многорожавших женщин обнаруживают циркуляцию APLA и вне беременности, в то время как у женщин с привычным невынашиванием уровень антител низкий или вовсе не определяется Лечение заключается в иммунизации матери концентрированной культурой лимфоцитов мужа, таким образом, что антигенная нагрузка увеличивается в 10000 раз по сравнению с нормой в ранние сроки беременности. Иммунизация лимфоцитами мужа происходит обычно в течение 4 недель. Через 4 недели после второй процедуры измеряют уровень APLA. Если он значительно повышается перед зачатием, успешное вынашивание достигает 80%

Заключение: данные настоящего исследования позволяют предположить, что иммунизация отцовскими лимфоцитами влияет на показатели иммунитета женщин с привычным невынашиванием неясного генеза, изменяя соотношение Т1 к Т2-хелперному типу реактивности в сторону преобладания Т2-типа.

www.baby.ru

Лимфоцитоиммунотерапия - Кемма

ЛимфоцитоиммунотерапияРяд проведенных отечественных и зарубежных исследований свидетельствует, что большинство неудач имплантации обусловлено нарушением иммуннологических взаимоотношений в системе мать-ребенок (слизистая полости матки – зародыш). Одним из вариантов подобных нарушений является иммунологическое отторжение плода из-за нарушения процессов блокирования киллерной активности клеток слизистой полости матки (эндометрия).

Недостаточную продукцию блокирующих факторов и повышенную агрессию NK-клеток эндометрия женщины связывают с особенностями главного комплекса тканевой совместимости (MHC или HLA) родителей. Система HLA (Human leycocyte antigens) или старое название «главный комплекс гистосовместимости» представляет собой группу генов, белки которых служат маркерами идентичности на поверхности различных клеток, с которыми Т-лимфоциты взаимодействуют в иммунной реакции через собственные рецепторы. При совпадении партнеров более, чем по 2м генам системы HLA, наличии определенных генов в генетических наборах партнеров, образуется генетически совместимый эмбрион, происходит «сбой» в иммунной системе матери и плодное яйцо атакуется и уничтожается лимфоцитами-киллерами материнского организма.

Методом, позволяющим избежать атаки плодного яйца материнскими клетками является лимфоцитоиммунотератипия или цитотерапия (ЛИТ, ИЦТ).ЛИТ – введение женщине генетически чужеродных лимфоцитов, приводящее к наработке в ее организме антител, блокирующих лимфоцитарную активность.

Отношение к ЛИТ крайне неоднозначно, но исследователи, занимающиеся проблемами репродукции в клиниках невынашивания беременности и экстракорпорального оплодотворения, отмечают выраженный эффект от применения ЛИТ. Установлено, что данный метод, используемый до 12—14 нед, позволяет доносить беременность у женщин с первичной потерей более 4 беременностей в анамнезе. После проведения второго курса ЛИТ вырабатываются антиидиотипические антитела, маскирующие рецепторы Т-лимфоцитов и предотвращающие иммунный ответ матери на антигены фетального происхождения. Выработка этих антител влияет на последующий благоприятный исход беременности.

Показания к проведению ЛИТ неодинаковы в различных странах. Большинство специалистов ориентируются на низкий уровень антиотцовских антител, на повышенный уровень периферических NK-клеток в совокупности с данными анамнеза: бесплодие, наличие 2 и более совпадений в генотипах супругов, не менее 3 последовательных выкидышей от одного и того же партнера или 2 выкидыша, если был доказан нормальный кариотип в каждом случае. Для контроля эффективности проводят определение антиотцовских антител и уровня NK- клеток периферической крови. В нашей стране первые работы по проведению ЛИТ принадлежат В. И. Говалло и В. М. Сидельниковой (г. Москва). В дальнейшем это направление получило развитие в исследованиях, проведенных в отделении профилактики и терапии невынашивания беременности совместно с лабораторией клинической иммунологии ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии под руководством акад. РАМН Г. Т. Сухих, в ГНЦ иммунологии ФМБА под руководством проф. Л. П. Алексеева, в институте геронтологии под руководством проф. Л. Д. Серовой (г. Москва). В Челябинске специалисты ООО МЦ «КЕММА» не один год занимаются изучением проблемы синдрома репродуктивных потерь, связанного с совместимостью супругов по системе HLA. Метод ЛИТ нашел применение не только в системе комплексного лечения привычного невынашивания беременности, в частности при пороках развития матки, недостаточности лютеиновой фазы, HLA-совместимости, но и для профилактики и лечения гестоза, в программе подготовки к ЭКО у женщин с аллоиммунными нарушениями. Однако, следует помнить, что необходим тщательный подбор пациентов для проведения ЛИТ, оптимальный выбор на основании данных анамнеза и иммунологических тестов, когда именно этот метод лечения может дать наилучшие результаты.

Методика иммунизации лимфоцитами проводится супружеской паре. При этом из небольшого количества венозной крови партнера извлекаются лимфоциты специальным способом и вводятся партнерше внутрикожно в предплечье. Иммуноцитотерапия позволяет провести иммунологическую коррекцию и обеспечивает правильное функционирование иммунитета перед зачатием и во время беременности, предотвращая бесплодие и невынашивание.

Противопоказаниями для производства иммунизации служат гепатиты В и С, перенесенные партнером, вирусные заболевания в остром периоде. В подобных ситуациях, если у партнера в крови обнаруживается вирусемия, используются лимфоциты обследованного донора.

Анализ гистосовместимости и иммунизация, проведенные перед экстракорпоральным оплодотворением, повышают процент выношенных беременностей, так как снижают реакцию иммунного отторжения яйцеклетки. Имеются данные, что иммунизация лимфоцитами мужа снижает вероятность возникновения гестоза второй половины беременности или снижает его тяжесть.

Простые процедуры установления высоких степеней совместимости супругов по HLA антигенам и иммунизации женщины мононуклеарными клетками периферической крови партнера привели к рождению большого количества здоровых и желанных детей.

kemmamed.ru

Динамика выработки антилейкоцитарных антител к отцовским антигенам при иммунизации аллогенными клетками женщин с привычным выкидышем

Цель работы. Оценить динамику выработки антиотцовских антилейкоцитарных антител (АОАТ) на фоне иммунизации женщин с привычным выкидышем клетками партнера в период предгестационной подготовки и в первом триместре беременности. Материал и методы. АОАТ определяли у 53 женщин с привычным выкидышем, у 20 фертильных женщин вне беременности и у 7 женщин с физиологически протекающей первой беременностью с помощью проточной цитометрии. Результаты исследования. В контрольной группе первобеременных в течение первого триместра АОАТ не выявлены. Нет различий в уровне АОАТ у женщин с привычным выкидышем до назначения лечения и в группе фертильных женщин. Проведение процедуры иммуноцитотерапии приводит к постепенному значимому повышению уровня АОАТ по сравнению с исходным. У забеременевших пациенток уровень АОАТ сохраняется высоким на протяжении первого триместра. Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о значимости теста АОАТ как отражающего иммуномодулирующее действие процедуры введения аллогенных клеток партнера.

В качестве одной из причин, приводящих к развитию такой патологии раннего гестационного периода, как привычный выкидыш, рассматривается слабая аллогенная стимуляция иммунной системы матери антигенами плода отцовского происхождения. В частности, наличие у супругов совпадающих аллелей генов системы гистосовместимости человека HLA, уменьшающее взаимную аллогенную стимуляцию, обсуждалось как аллоиммунный фактор, приводящий к нарушению нормального протекания беременности [1, 2].

Для усиления специфического ответа лимфоцитов женщины на аллоантигены партнера в период предгестационной подготовки в супружеских парах с привычным выкидышем, используется процедура иммунизации женщин лимфоцитами полового партнера [3, 4]. Эта процедура проводится как в парах с совместимостью по HLA-антигенам, так и при привычном выкидыше неясного генеза при исключении других причин и подтверждении аллоиммунного фактора. Один из показателей формирования ответа иммунной системы женщины на введение аллогенных клеток – появление в сыворотке крови антител к HLA-антигенам лейкоцитов: антиотцовских антител (АОАТ). Однако мнения о возможности использования АОАТ в качестве маркера эффективности иммунотерапии привычного невынашивания беременности противоречивы [1, 4]. Возможно, одной из причин противоречивых представлений о значимости АОАТ является отсутствие единого метода их определения [5]. Кроме того, продукция антител при использовании последовательных иммунизаций является динамичным процессом, развивающимся в течение нескольких месяцев при предгестационной подготовке и, возможно, при наступлении беременности. Поэтому выбор оптимального срока тестирования также может быть ключевым фактором при прогнозировании эффективности иммуноцитотерапии (ИЦТ) с помощью выявления уровня АОАТ. До сих пор динамика продукции антител при аллоиммунизации до беременности не изучалась.

Выявление аллогенных антител в сыворотке реципиента, способных связываться с поверхностными антигенами лимфоцитов, с помощью проточной цитофлуорометрии широко используется в трансплантологии для выявления предсуществующих антител, являющихся фактором риска при пересадке органов [6]. Метод определения АОАТ с помощью проточной цитофлуорометрии заключается в определении связывания флуоресцентно-меченых антител к иммуноглобулину G женщины с антителами на поверхности лимфоцитов партнера. Развитие многоцветной флуорометрии привело к усовершенствованию метода, и определило возможность выявления антител на определенных субпопуляциях иммунокомпетентных клеток [7]. Об использовании этих подходов для выявления АОАТ сообщалось лишь в единичных работах [8].

Целью настоящей работы было оценить динамику выработки АОАТ-антител на фоне иммунизации женщин с привычным выкидышем клетками полового партнера как в период предгестационной подготовки, так и в первом триместре наступившей беременности, с помощью современных подходов, используемых в трансплантологии.

Материал и методы исследования

Группу исследования составили 53 женщины с двумя и более потерями беременности в анамнезе, происходившими в первом триместре.

В контрольной группе было обследовано вне беременности 20 фертильных женщин без соматических заболеваний с неотягощенным акушерским анамнезом, имеющих последнего ребенка не старше 2 лет, а также 7 женщин с физиологическим течением первой беременности.

Критериями включения в исследование были: подписание формы информированного согласия на участие в исследовании, возраст женщины от 20 до 40 лет, самопроизвольное наступление беременности, нормозооспермия у партнера, отсутствие у женщин аутоиммунных, гормональных нарушений, тяжелых экстрагенитальных заболеваний, отсутствие ИЦТ в анамнезе.

Критериями включения в группу пациенток с привычным выкидышем были: наличие не менее 2 выкидышей ранних сроков от одного и того же партнера (если в каждом случае был подтвержден нормальный кариотип абортуса), нормальный кариотип партнеров, отсутствие анатомических и эндокринологических факторов потерь беременности.

В качестве подготовки к беременности женщинам с привычным выкидышем была назначена процедура ИЦТ – иммунизация женщин...

  1. Nielsen H.S., Witvliet M.D., Steffensen R., Haasnoot G.W., Goulmy E., Christiansen O.B., Claas F. The presence of HLA-antibodies in recurrent miscarriage patients is associated with a reduced chance of a live birth. J. Reprod. Immunol. 2010; 87(1-2): 67-73.
  2. Ober C., Hyslop T., Elias S., Weitkamp L.R., Hauck W.W. Human leukocyte antigen matching and fetal loss: results of a 10 year prospective study. Hum. Reprod. 1998; 13(1): 33-8.
  3. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием. Методические пособия и клинические рекомендации. М.: МЕДпресс-информ; 2013. 224 с.
  4. Bartel G., Walch K., Wahrmann M., Pils S., Küssel L., Polterauer S. et al. Prevalence and qualitative properties of circulating anti-human leukocyte antigen alloantibodies after pregnancy: no association with unexplained recurrent miscarriage. Hum. Immunol. 2011; 72(2): 187-92.
  5. Lashley E.E., Meuleman T., Claas F.H. Beneficial or harmful effect of antipaternal human leukocyte antibodies on pregnancy outcome? A systematic review and meta-analysis. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 70(2): 87-103.
  6. Garovoy M.R., Rheinschmidt M.A., Bigos M., Perkins H., Colombe B., Feduska N., Salvatierra O. Flow cytometry analysis: a high technology crossmatch technique facilitating transplantation. Transplant. Proc. 1983; 15: 1939-44.
  7. Cook D.J., Terasaki P.I., Iwaki Y., Terashita G., Takeda A., Fujikawa J. et al. The flow cytometry crossmatch in kidney transplantation. Clin. Transplant. 1987; 409-14.
  8. Maruyama T., Makino T., Sugi T., Iwasaki K., Ozawa N., Matsubayashi H., Nozawa S. Flow cytometric crossmatch and early pregnancy loss in women with a history of recurrent spontaneous abortions who underwent paternal leukocyte immunotherapy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1993; 168(5): 1528-36.
  9. Ormerod M.G., ed. Flow cytometry: a practical approach. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press; 2000. 276 p.
  10. Chaouat G., Petitbarat M., Dubanchet S., Rahmati M., Ledée N.Tolerance to the foetal allograft? Am. J. Reprod. Immunol. 2010; 63(6): 624-36.
  11. Regan L., Braude P.R., Hill D.P. A prospective study of the incidence, time of appearance and significance of anti-paternal lymphocytotoxic antibodies in human pregnancy. Hum. Reprod. 1991; 6(2): 294-8.
  12. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. Руководство для практикующих врачей. М.: МИА; 2011. 516 с.
  13. Gutierrez G., Gentile T., Miranda S., Margni R.A. Asymmetric antibodies: a protective arm in pregnancy. Chem. Immunol. Allergy. 2005; 89:158-68.
  14. Mor G., Cardenas I., Abrahams V., Guller S. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2011; 1221: 80-7.
  15. Carp Howard J.A., ed. Reccurent pregnancy loss: causes, controversies and treatment. 2nd ed. CRC Press; 2014. 456 p.
Кречетова Любовь Валентиновна, к.м.н., с.н.с., зав. лабораторией клинической иммунологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: [email protected] Хачатрян Нелли Артуровна, аспирант, 2-е отделение акушерское патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-14-77. E-mail: [email protected] Тетруашвили Нана Картлосовна, д.м.н., профессор, зав. 2-м отделением акушерским патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: [email protected] Вторушина Валентина Валентиновна, к.м.н., врач клинической лабораторной диагностики ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: [email protected] Степанова Елена Олеговна, м.н.с. лаборатории клинической иммунологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4. Телефон: 8 (962) 954-44-21. Е-mail: [email protected] Голубева Елена Львовна, к.м.н., врач-лаборант лаборатории клинической иммунологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: [email protected] Николаева Марина Аркадьевна, д.б.н., в.н.с. лаборатории клинической иммунологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: [email protected] Сухих Геннадий Тихонович, академик РАН, д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, директор ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-18-00. E-mail: [email protected]

lib.medvestnik.ru


Смотрите также