Эдуард Айламазян, Наталия Павлова - Изоиммунизация при беременности. Антиэритроцитарные антитела при беременности


Алгоритм ведения беременных. Изоиммунизация при беременности

Алгоритм ведения беременных

Обобщение более чем 40-летнего опыта ведения беременности при тяжелых формах изоиммунизации, накопленного в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, позволило разработать и внедрить алгоритм диагностики и лечения пациенток, имеющих беременность в резус-конфликтном браке.

Схема 2. Лечебно-диагностический алгоритм введения беременности при изоиммунизации

Наблюдение беременнных группы риска по развитию изоиммунизации и ее тяжелых форм проводится амбулаторно в условиях специализированного приема врачами акушерами-гинекологами отделения ультразвуковой диагностики на базе научно-поликлинического отделения НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН.

Условная схема лечебно-диагностического алгоритма, используемого при ведении пациенток, беременность которых наступила в иммуноконфликтном браке, представлена на схеме 2.

Основными задачами предложенного нами алгоритма являются следующие. Во-первых, не допущение развития сенсибилизации у несенсибилизированных женщин. Во-вторых, своевременная диагностика и коррекция тяжелого анемического синдрома у плодов сенсибилизированных женщин, обеспечивающая профилактику отечной формы заболевания и хронической гемической гипоксии у плода.

Для решения первой задачи при первичном консультировании резус-отрицательных пациенток следует уточнить, действительно ли брак является резус-конфликтным. Если на этот вопрос пациентка отвечает положительно, то повторно перепроверяется группа и резус-фактор крови матери и отца. Особое внимание уделяется также беременным, имеющим группу крови О (I) и супруга с иной группой крови в связи с возможностью развития у матери изоиммунизации по системе АВО.

При подтверждении наличия иммуноконфликтного брака исследуется кровь матери на наличие антиэритроцитарных антител. Проводится тщательный сбор анамнеза, включая трансфузионный. Подробно анализируются сведения о течении предыдущих беременностей, наличии в прошлом гемолитической болезни плода/новорожденного.

Если беременность наступила у супружеской пары, в которой мать – резус-отрицательна, а отец – резус-положительный, то такой брак до момента родов считают резус-конфликтным, требующим проведения антенатальной профилактики при отсутствии в крови беременной антирезусных антител. Каждой несенсибилизированной женщине, включая планирующих беременность, разъясняется необходимость и сроки проведения профилактики резус-изоиммунизации иммуноглобулином человека Rh0 (D).

При отсутствии антиэритроцитарных антител повторное исследование на их наличие в крови матери выполняется в 28 недель беременности для решения вопроса

о необходимости и возможности проведения первого этапа иммунопрофилактики (см. соответствующую главу).

В случае если до 28-й недели беременности у пациентки появились акушерские осложнения или проводятся операции, способные усилить сенсибилизацию (см. соотвествующие главы), то для решения вопроса о необходимости и возможности проведении дополнительной иммунопрофилактики требуется повторное определение наличия антиэритроцитарных антител. Профилактика проводится только несенсибилизированным беременным.

Если антенатальная иммунопрофилактика проведена, то повторное введение иммуноглобулина зависит от его количества, введенного первый раз, и периода полувыведения конкретного препарата.

После проведения иммунопрофилактики дальнейшее исследование резус-антител не проводится. Решение о необходимости проведения второго этапа иммунопрофилактики принимают после рождения ребенка. Второй этап иммунопрофилактики проводят только при рождении резус-положительного ребенка у резус-отрицательной несенсибилизированной или получившей первый этап иммунопрофилактики матери.

Если в крови беременной при первом визите к врачу обнаружены антиэритроцитарные антитела, то проводят их идентификацию с определением классов и, обязательно, субклассов, а также концентрации иммуноглобулинов.

Группой риска по развитию гемолитической болезни плода/новорожденного считают сенсибилизированных беременных, имеющих циркулирующие в крови агрессивные классы антиэритроцитарных антител. Степень риска зависит от выявленных субклассов и прямо зависит от концентрации и суммарного титра антиэритроцитарных антител.

Получение результатов иммуногематологического обследования дает возможность предварительно оценить агрессивность имеющегося у каждой конкретной беременной аллоиммунного процесса. Это, в свою очередь, позволяет врачу в дальнейшем правильно планировать количество необходимых пациентке визитов к врачу и ультразвуковых исследований.

При выявлении в крови беременной в высоком титре антиэритроцитарных антител агрессивных субклассов (IgG1 и/или IgG3), свидетельствующих о высоком риске развития заболевания у плода, беременной рекомендуется наблюдаться с частотой 1 раз в две недели.

Если данные иммуногематологических исследований матери свидетельствуют о наличии в крови матери неагрессивных субклассов антител (IgG2 и/или IgG4), то пациентке рекомендуют посещать специализированный прием один раз в месяц.

В процессе динамического наблюдения на специализированном приеме в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН помимо результатов иммуногематологических исследований мы анализируем ультразвуковые биометрические и допплерометрические маркеры гемолитической болезни плода (см. соответствующие главы), позволяющие выявить наличие и тяжесть гемолитической болезни плода, в том числе анемического синдрома. Последний идентифицируют на основании выявления у плода гипердинамического типа мозгового кровообращения, характеризующегося ростом максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии по методу G. Mari (1995).

Внедрение этого диагностического подхода для диагностики выраженной анемии у плода позволило полностью отказаться от выполнения инвазивных манипуляций (амниоцентез, кордоцентез) с целью диагностики анемического синдрома у плода до 35-й недели беременности. Значение этого факта трудно переоценить, поскольку даже в руках опытного врача после перенесенных инвазивных вмешательств наблюдается 1–3 % акушерских осложнений. Метод G. Mari мы используем и для выбора оптимального срока повторных трансфузий.

Внутриутробные трансфузии осуществляются в условиях стационара. Подготовка и подбор отмытых и фильтрованных эритроцитов донора О (I) Rh (-) для внутриматочных трансфузий, а также необходимые иммуногематологические исследования беременным и донорам проводятся в отделении переливания крови НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН. Сроки пребывания беременной в стационаре после выполнения трансфузии зависят от функционального состояния плода непосредственно после трансфузии и в ближайшие дни после нее.

Срок и способ родоразрешения определяется индивидуально в зависимости от тяжести аллоиммунного процесса, перенесенных внутриутробных трансфузий, функционального состояния плода, наличия у матери акушерских и экстрагенитальных заболеваний.

Особую группу аллоиммунизированных составляют беременные, имеющие конфликт с плодом по редким антигенам эритроцитов. Как правило, подобные женщины уже имеют неблагоприятные перинатальные исходы в анамнезе, причины которых не всегда установлены. При этом гибель плодов часто наблюдается на фоне развития у них отечного синдрома.

В этих случаях стандартное обследование, к сожалению, не приносит результатов, поскольку беременная может иметь положительную резус-принадлежность крови, может отсутствовать также и иммунный конфликт с супругом по группе крови.

Патогенез такого иммунного процесса, устанавливается по результатам углубленного иммуногематологического обследования, включающего расширенную идентификацию антиэритроцитарных антител, определение их субклассов и концентраций.

Срок и способ родоразрешения беременных при изоиммунизации зависит от тяжести аллоиммунного процесса, возможности использования внутриутробных трансфузий и функционального состояния плода.

В первые годы после внедрения за рубежом в клиническую практику внутриутробных интраперитонеальных трансфузий считали, что беременные, плоды которых получали внутриутробное лечение, должны быть родоразрешены не позднее, чем в 32 недели беременности. При этом основными проблемами у новорожденных были гиалиновые мембраны и лечение гипербилирубинемии.

Позднее, когда все чаще стали осуществлять внутриутробные трансфузии внутрисосудистым доступом, сроки родоразрешения отодвинулись практически до доношенных. При этом последнюю трансфузию плоду выполняют, как правило, в 35 недель, а родоразрешают беременных в 37–38 недель. Такой подход позволяет избежать постнатальных проблем, связанных с незрелостью сурфактанта легких и ферментных систем печени плода. При этом решение о сроках и способе родоразрешения во всех случаях должно приниматься индивидуально с учетом возможностей перинатальной службы.

При наличии у плода исходно тяжелой формы гемолитической болезни, в том числе отечной, леченной внутриматочными трансфузиями, родоразрешение проводят, как правило, оперативным путем после 34-й недели беременности. В отдельных случаях при ненарушенном функциональном состоянии плода возможно родоразрешение таких беременных через естественные родовые пути.

При отсутствии возможности проводить внутриутробные трансфузии возможно более раннее родоразрешение, перед которым не позднее, чем за 48 часов до родоразрешения необходимо провести профилактику развития респираторного дистресс-синдрома у плода.

Если у плода отсутствуют симптомы тяжелой анемии, беременность у сенсибилизированных женщин пролонгируют до 37-й недели, и, при отсутствии других осложнений, роды ведут через естественные родовые пути.

Таким образом, для достижения хороших перинатальных исходов, сенсибилизированные женщины должны наблюдаться в динамике беременности в перинатальных центрах, оснащенных иммуногематологическими и ультразвуковыми службами, обеспечивающими лечебно-диагностический алгоритм ведения таких пациенток. К стандартному иммуногематологическому обследованию сенсибилизированных женщин, в сроки 18–24 недели целесообразно добавить идентификацию антиэритроцитарных антител с определением их субклассов и концентрации. С целью своевременного выявления анемического синдрома у плодов и его последующей коррекции, помимо оценки стандартных ультразвуковых биометрических параметров, следует измерять МСС кровотока в СМА плодов до 35-й недели беременности. Учитывая высокую чувствительность и специфичность метода определения анемического синдрома у плода с помощью измерения МСС кровотока в СМА, считать нецелесообразным проведение диагностических амнио– и кордоцентезов до 35-й недели беременности. Поделитесь на страничке

Следующая глава >

med.wikireading.ru

Лабораторные методы. Изоиммунизация при беременности

Лабораторные методы

Иммуногематопогические исследования

В 1954 году A. Allen и соавторы обнаружили прямую зависимость тяжести гемолитической болезни у новорожденных и высоты суммарного титра антиэритроцитарных антител в крови матери. Такую же закономерность описали позднее Л. С. Персианинов (1959) и 3. Ф. Васильева (1972). Особенно неблагоприятные перинатальные исходы все авторы наблюдали в тех случаях, когда антитела впервые выявлялись уже в начале беременности. В результате исследований было показано, что не имеется прямой и постоянной связи между высотой суммарного титра анти-эритроцитарных антител, выявляемых в крови беременной женщины, и формой гемолитической болезни, возникающей у плода. Попытка использовать в диагностических целях динамику титра антирезусных антител в течение беременности, привела к более обнадеживающим результатам, однако она также не оказалась решающей в оценке тяжести заболевания у плода.

Вопрос о связи титра антиэритроцитарных антител у матери с тяжестью гемолитической болезни у плода является предметом дискуссии до настоящего времени. По наличию и уровню титра иммунных антител в крови женщины можно установить характер антигенных взаимосвязей матери и плода. Однако однократное исследование его уровня не достаточно точно отражает вероятность наличия гемолитической болезни у плода. Беременная, имеющая титр антиэритроцитарных антител 1:64, в такой же мере может иметь тяжелую степень заболевания плода, если титр будет сохраняться на прежнем уровне, как и беременная с возрастанием титра антител от 1:32 до 1:256 в этом же гестационном сроке.

Исследования, проведенные в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, показали, что у беременных, имевших в анамнезе гемолитическую болезнь плода и новорожденного, суммарный титр антиэритроцитарных антител был достоверно выше, чем у женщин, не имевших такого анамнеза. При этом величина суммарного титра не зависела от перенесенных беременной в прошлом гинекологических и соматических заболеваний, а также акушерских осложнений данной беременности.

Удалось выявить, что высота суммарного титра антиэритроцитарных антител не коррелировала с выраженностью ультразвуковых биометрических маркеров гемолитической болезни плода, выявленных у беременной при ультразвуковом исследовании: толщиной плаценты, количеством околоплодных вод, размерами печени и селезенки плода, наличием отечного синдрома. Однако суммарный титр прямо коррелировал с величиной максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плода, как на протяжении беременности, так и перед родами. Кроме того, была обнаружена прямая корреляционная связь между величиной титра антител в крови матери и частотой выявления тяжелой анемии в крови плодов, полученной при кордоцентезах. Однако тяжесть анемического синдрома, обнаруженного у плода, от суммарного титра антиэритроцитарных антител не зависела. Кроме того, оптическая плотность (при длине волны 450 нм) околоплодных вод, полученных у таких беременных во время амниоцентеза, не зависела от высоты суммарного титра в крови матери.

Кроме того, в наших исследованиях установлено, что чем выше был суммарный титр антиэритроцитарных антител в крови матери, тем тяжелее было общее состояние ее новорожденного. Было обнаружено, что чем выше был суммарный титр антиэритроцитарных антител в крови беременной при первом обращении к врачу, тем раньше она была родоразрешена и тем ниже была оценка новорожденного по шкале Апгар. Число эритроцитов, значения гемоглобина и гематокрита в крови, полученной из пуповины сразу после рождения, от величины суммарного титра антиэритроцитарных антител в крови матери не зависели. Однако их величины прямо коррелировали с содержанием в пуповинной крови билирубина.

Обобщая полученные в научных исследованиях, проведенных в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, данные можно заключить, что при изоиммунизации суммарный титр антиэритроцитарных антител нарастает в динамике беременности, достигая максимальных значений в третьем триместре. На фоне тяжелой аллоиммунизации самое значительное нарастание суммарного титра наблюдается после 28-й недели. При этом тяжесть сенсибилизации у беременных зависит от паритета и наличия отягощенного гемолитической болезнью плода и новорожденного анамнеза у матери. При этом, чем выше суммарный титр антиэритроцитарных антител в крови матери, тем чаще развивается у плода анемический синдром, однако степень его тяжести от высоты титра не зависит. Подобная зависимость не обнаружена у новорожденных этих женщин.

В настоящее время суммарный титр антиэритроцитарных антител принято определять всем резус-отрицательным беременным, имеющим иммуноконфликтный брак, в основном, с целью выявления у них самого факта сенсибилизации.

Всем беременным при первом обращении к врачу определяют группу крови и резус-фактор, даже если в жизни пациентки подобное исследование уже проводилось, и она имеет его заключение. При выявлении у беременной резус – отрицательной крови или О (I), А (II) или В (III) группы крови следует определить группу и резус-принадлежность крови отца для решения вопроса о принципиальной возможности развития иммуноконфликтной беременности.

Для исключения ошибок в определении этих показателей всем беременным исследования повторяют в 28–30 недель. При несовпадении результатов первого и повторного исследования кровь направляют на исследование в централизованную лабораторию или на станцию переливания крови.

Первичное определение группы крови проводят моноклональными антителами или стандартными изогемагглютинирующими сыворотками. Подтверждающее исследование проводят в лаборатории перекрестным способом на плоскости или агглютинацией в геле. Заключение о групповой принадлежности делают на основании первичного и подтверждающего исследования.

Резус-принадлежность крови беременных определяют двумя сериями реактивов анти-D-следующими методами: методом в пробирках без подогрева с использованием универсального реагента анти-D, методом агглютинации на плоскости с применением моноклональных антител, методом конглютинации в пробирках с желатином или 33  % полиглюкином, гелевым методом, антиглобулиновым тестом с использованием сыворотки анти-D (реакцией Кумбса).

В трудно диагностируемых случаях определения резус-принадлежности крови проводят непрямой антиглобулиновый тест. Резус-принадлежность крови беременных, имеющих слабый антиген D (по результату, выраженному в крестах), считают положительной.

Одновременно с определением групповой и резус-принадлежности крови проводят исследование антител к антигенам эритроцитов системы Резус и другим клинически значимым системам антигенов эритроцитов. Титрование антител проводят одним из методов: антиглобулиновым тестом, гелевым тестом или методом с применением 10 % желатина. Исследование проводят независимо от резус-принадлежности крови беременной.

Все беременные после первичного исследования на наличие антител распределяются на две группы: сенсибилизированные и несенсибилизированные. Повторные исследования целесообразно проводить в одной лаборатории одним и тем же методом.

Беременным, имеющим D-отрицательную принадлежность крови, у которых при первом обращении в консультацию антитела не были выявлены, повторное их исследование проводят в 28–30 недель для решения вопроса о целесообразности проведения первого этапа иммунопрофилактики. Такой подход оправдан, если на более ранних этапах беременности отсутствуют акушерские или экстрагенитальные факторы риска развития сенсибилизации, требующие досрочного повторного определения наличия антител.

Если скрининг антител дает положительный результат, то величина титра антител, полученная при первом исследовании, рассматривается как базовая. Существенно напомнить, что для оценки тяжести заболевания у плода и прогноза исхода беременности у сенсибилизированной женщины информации о суммарном титре антител, даже в случае его высокой величины, недостаточно.

У сенсибилизированных беременных проводят идентификацию антител с определением субклассов. Сроки исследования антител зависят от специфичности выявленных антител.

Беременным, сенсибилизированным к антигенам системы Резус или имеющим клинически значимые антитела к антигенам других систем, контроль титра антител до 32 недель беременности проводят 1 раз в 4 недели. После 32 недель контроль титра проводят 1 раз в 2 недели.

Контроль титра антител к антигенам эритроцитов системы АВО проводят при первичном обращении и в 36 недель беременности для решения вопроса о необходимости досрочного ее прерывания. Тяжесть гемолитической болезни плода и новорожденного, обусловленной несовместимостью крови матери и плода по системе АВО, не коррелирует с величиной титра антител, поэтому отсутствует необходимость более частого его определения.

Беременным, у которых выявлены антиэритроцитарные антитела, не имеющие клинического значения в патогенезе иммунного конфликта во время беременности, динамику титра антител повторяют в 28–30 недель беременности для выявления клинически значимых антител, которые могут вырабатываться в более поздние сроки беременности.

В исследованиях, проведенных в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, было выявлено, что приблизительно у половины всех сенсибилизированных беременных выявлялись только анти-D-антитела. В остальных случаях они определялись у беременных в сочетании с другими типами антиэритроцитарных антител. При этом анти-Е антитела у пациенток всегда выявлялись в сочетании с анти-С антителами.

Было показано, что у беременных, имеющих в крови анти-С антитела, при ультразвуковом исследовании патологические значения толщины плаценты определяются чаще, по сравнению с теми женщинами, у которых анти-С не выявляются. Кроме того, максимальная систолическая скорость кровотока в средней мозговой артерии плодов была выше у тех получавших внутриутробные трансфузии беременных, которые имели в крови анти-Е антитела, по сравнению с теми, у которых этих антител не было.

Была обнаружена тенденция к наличию прямой корреляционной зависимости между частотой выявления в крови беременных анти-С и анти-Е антител и частотой развития тяжелого анемического синдрома и гепатоспленомегалии у новорожденных. Кроме того, было доказано, что отечный синдром у новорожденных достоверно чаще выявлялся при обнаружении в крови матери анти-Е антител.

Полученные данные позволили заключить, что выявление в крови беременных изолированно или в сочетании анти-D, анти-С и анти-Е антител имеет умеренную прогностическую значимость в отношении развития у плодов и новорожденных тяжелой степени анемической формы аллоиммунного заболевания.

Клиническое значение для развития заболевания у плода и новорожденного имеют иммуноглобулины класса G (IgG). Однако если у беременной в крови выявляются IgM, то следует наблюдать их в динамике беременности, поскольку с увеличением ее срока в крови матери, особенно из группы риска по развитию аллоиммунного заболевания, могут появиться и IgG.

Кроме того, у беременных, имеющих группу крови О (I), А (II), В (III) и супруга с иной группой крови, проводят выявление IgG системы АВО.

В процессе идентификации антител крайне необходимо исследовать принадлежность антител матери к субклассам IgG и определить их концентрацию в крови беременной. В литературе имеются данные о том, что если в сыворотке крови матери присутствуют только IgG, антитела, то интенсивность гемолиза эритроцитов у плода и новорожденного будет прямо зависеть от суммарного титра антител. Если присутствуют только IgG3 антитела, то гемолиз не будет зависеть от титра антител. Кроме того, в литературе имеются указания, что наиболее тяжелая анемия развивается у плода в том случае, если в крови матери выявляются совместно IgG1 и IgG3.

В работах, выполненных в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, было показано, что в 50–70 % случаев у сенсибилизированных беременных, плоды которых нуждались во внутриутробных или постнатальных трансфузиях, встречалось сочетание IgG1 с IgG3 в различных концентрациях или их изолированное выявление в высокой концентрации – 1: 100. Так, IgG1 в титре 1: 100 были обнаружены у 86 % беременных, у плодов которых при рождении была обнаружена тяжелая аллоиммунная анемия. При этом IgG3 в концентрации 1: 100 выявляли во всех случаях, если пациентка имела очень высокий суммарный титр антиэритроцитарных антител (> 1:4096). A IgG3 в концентрации 1: 100 не были выявлены ни разу при уровне антител в крови матери ниже 1: 64.

Сочетание IgG1 и IgG3 было выявлено лишь у трети (39 %) беременных, плоды и новорожденные которых в инвазивном лечении не нуждались. При этом у большей части женщин эти антитела имелись в низкой концентрации. Кроме того, неагрессивные субклассы иммуноглобулинов – IgG2 и IgG4 – выявлялись только у беременных, не потребовавших фетальных операций.

В наших исследованиях не было обнаружено зависимости между каким-либо конкретным субклассом антиэритроцитарных антител, выявленным в крови сенсибилизированных беременных, и ультразвуковыми маркерами гемолитической болезни, обнаруженными у плода.

С целью подтверждения наличия гемолиза эритроцитов после родов в крови новорожденных выполняют непрямую реакцию Кумбса для выявления с помощью антиглобулиновых сывороток неполных эритроцитарных антител. Однако следует помнить, что результат этой реакции не всегда достоверно отражает наличие заболевания у плода.

В некоторых случаях может наблюдаться ложноотрицательный результат реакции Кумбса. С одной стороны, это может объясняться тем, что реакция выполняется с эритроцитами циркулирующей крови, в то время как основная масса эритроцитов, покрытых антителами, накапливается в крови, сконцентрированной в депо. С другой стороны, реакция Кумбса может быть отрицательна у новорожденных, имевших в антенатальном периоде неоднократные внутриутробные трансфузии из-за тяжелого течения аллоиммунного заболевания. В данном случае ложноотрицательная реакция Кумбса, наблюдающаяся у новорожденных, объясняется выраженным подавлением гемопоэза на фоне тяжелого гемолиза эритроцитов и циркуляцией большого объема донорской крови.

На рисунке 4 представлена сравнительная частота различных клинических проявлений гемолитической болезни, выявляющихся у новорожденных, при наличии в крови матери lgGx в различных концентрациях: 1:100 и 1:1.

Рис. 4. Сравнение встречаемости клинических проявлений гемолитической болезни новорожденных при выявлении в крови матери IgG 1 1:100 и 1:1

Как видно из рисунка 4 у новорожденных, имевших в крови матери IgG1 в высокой концентрации (1:100), чаще развивались желтуха, анемия и гепатоспленомегалия, а, следовательно, диагностировалась желтушноанемическая форма заболевания, чем у таковых, матери которых имели в крови антитела этого субкласса в низкой концентрации (1:1).

Таким образом, исследование в крови субклассов антиэритроцитарных антител позволяет сформировать группу риска сенсибилизированных беременных, имеющих риск развития у плода аллоиммунного заболевания, предполагать его тяжесть и форму. Однако по результатам иммуногематологических исследований невозможно установить тяжесть анемического синдрома у плода, а, следовательно, определить сроки проведения внутриутробных трансфузий.

Схема полного иммуногематологического обследования, рекомендованная беременным в методическом письме Минздравсоцразвития (2008) представлена на схеме 1.

Схема 1. Иммуногематологическое обследование беременных

Данные о группе крови, резус-принадлежности и аллоантителах пациентки выносят на лицевую страницу обменной карты беременной или истории родов.

Поделитесь на страничке

Следующая глава >

med.wikireading.ru

Иммунные реакции при несовместимости матери и плода по эритроцитарным антигенам

       Одной из причин развития иммунного конфликта при беременности может явиться несовместимость матери и плода по резус-фактору и антигенам группы крови системы АВО.

       На эритроцитах человека экспрессировано множество антигенов. Все они объединены в 14 систем групп крови. Наибольшую значимость среди них имеют антигены системы АВО и резус-фактор. С ними связаны многие осложнения, наблюдаемые при переливании крови, и ряд иммунных конфликтов при беременности.

       Групповые антигены А и В впервые были выявлены на эритроцитах человека Ландштейнером в 1901 году. Чешский ученый Янский с учетом этих антигенов предложил классификацию крови на четыре группы: 0(I), A(II), B(III), AB(IV). В дальнейшем было обнаружено, что антигены А и В содержатся также на лейкоцитах, тромбоцитах и клетках различных тканей, а также находятся в растворенном состоянии в слюне, сперме, слезах, моче. В сыворотке людей в норме содержатся естественные антитела-изоагглютинины &#945 и &#946, способные агглютинировать соответственно эритроциты, несущие антигены А и В. У лиц с 1 группой крови в сыворотке содержатся изогемагглютинины &#945 и &#946, у лиц со второй группой крови — изогемагглютинины &#946, у лиц с 3 группой крови — изогемагглютинины &#945, у лиц с 4 группой крови изогемагглютинины отсутствуют. Изогемагглютинины относятся к иммуноглобулинам класса М, они не способны в норме преодолевать плацентарный барьер и, вследствие этого, не способны агглютинировать и гемолизировать эритроциты плода. Групповые антигены являются мукополисахаридами. Их специфичность определяется углеводным компонентом.

       Резус-фактор открыт Ландштейнером и Винером в 1940 г. Они установили, что сыворотка кроликов, иммунизированных эритроцитами обезьяны Macacus Rhesus, агглютинируют эритроциты человека. Из этого было сделано заключение, что эритроциты обезьяны и человека содержат общий антиген, который был назван Rh-фактор. Rh-антигены представляют собой комплексный антиген, состоящий из 6 отдельных антигенов. По номенклатуре Фишера-Ройса их обозначают D, C, E, d, c, e. Основным из них является антиген D, так как к нему в основном вырабатываются антитела, способные лизировать эритроциты. Этот антиген присутствует на эритроцитах у 85% всех людей. Считается, что лица, содержащие антиген D, являются Rh+, а не содержащие – Rh-, хотя их эритроциты несут другие антигены системы резус. В норме у здоровых лиц антирезусных антител не существует.

       Иммунные реакции при резус-конфликте развиваются, когда мать резус-отрицательная, а плод резус-положительный, и от него в кровоток матери попадают резус-положительные эритроциты. В этом случае у матери в ответ на изоиммунизацию происходит образование антиэритроцитарных антител. Обычно сенсибилизация матери резус-антигеном происходит во время родов или в результате родовой травмы, поэтому при первой беременности создается только готовность к образованию антител. Как правило, у первого ребенка гемолитическая болезнь не возникает (за исключением только 8-10% первых несовместимых беременностей). При повторных сенсибилизированных беременностях организм матери реагирует более обильным образованием антител (по вторичному типу), способных проходить плаценту и разрушать эритроциты плода.

       Антирезусные антитела в основном относятся к IgG, обладают выраженным цитотоксическим действием. Часть антирезусных антител представлена неполными микромолекулярными гамма-глобулинами, что облегчает их прохождение через плаценту в кровоток плода. Они являются блокирующими и не способны к цитолизу эритроцитов.

       В результате попадания антирезусных антител в кровоток плода возможен выкидыш, рождение мертвого плода или живого с врожденной гемолитической анемией.

       О резус-иммунном конфликте при беременности свидетельствует появление в крови матери антирезусных антител (анти-D-антител). Для их выявления используется реакция гемагглютинации с резус-положительными эритроцитами 0(I) группы. Титр 1:16 считается диагностически значимым. Неполные антиэритроцитарные антитела выявляются в реакции Кумбса (антиглобулиновом тесте).

       Специфическая профилактика резус-конфликта осуществляется человеческим антирезусным IgG. Этот метод применяется в клинике с 1963 года. Суть его в том, что не более, чем через 3 суток после родов резус-отрицательной матери вводится человеческий анти-D IgG. Механизм профилактики заключается в присоединении этих антител к резус-положительным эритроцитам плода, попавшим в кровоток резус-отрицательной матери, и последующей их элиминации из организма, вследствие чего иммунизации матери не происходит, которая могла бы стать причиной гемолитической болезни ноорожденного при следующей беременности. Эффективность этого метода профилактики составляет 95%.

       В случае несовместимости матери и плода по антигенам системы АВО происходит продукция антигрупповых антител класса G, которые проходят через плаценту и вызывают гемолитическую болезнь плода и новорожденного. Этот вид иммунного конфликта развивается довольно редко, наблюдается, как правило, в ситуации, когда мать имеет первую группу крови, а плод – вторую группу. Это объясняется тем, что среди групповых антигенов А и В иммуногенностью обладает только аллотип А1, а антигену В это свойство присуще слабо.

       Развитие межгруппового конфликта возможно не ранее 8-10 недели беременности, когда на эритроцитах плода появятся антигены А и В. Конфликт может привести к прерыванию беременности и выкидышу.

       Практика показывает, что при этом виде конфликта только первая несовместимая беременность является угрожающей для плода, вторая и последующие не несут риска, так как включаются защитные механизмы, блокирующие иммунизацию и продукцию специфических антител.

immuninfo.ru

Эдуард Айламазян, Наталия Павлова - Изоиммунизация при беременности

Всем беременным при первом обращении к врачу определяют группу крови и резус-фактор, даже если в жизни пациентки подобное исследование уже проводилось, и она имеет его заключение. При выявлении у беременной резус – отрицательной крови или О (I), А (II) или В (III) группы крови следует определить группу и резус-принадлежность крови отца для решения вопроса о принципиальной возможности развития иммуноконфликтной беременности.

Для исключения ошибок в определении этих показателей всем беременным исследования повторяют в 28–30 недель. При несовпадении результатов первого и повторного исследования кровь направляют на исследование в централизованную лабораторию или на станцию переливания крови.

Первичное определение группы крови проводят моноклональными антителами или стандартными изогемагглютинирующими сыворотками. Подтверждающее исследование проводят в лаборатории перекрестным способом на плоскости или агглютинацией в геле. Заключение о групповой принадлежности делают на основании первичного и подтверждающего исследования.

Резус-принадлежность крови беременных определяют двумя сериями реактивов анти-D-следующими методами: методом в пробирках без подогрева с использованием универсального реагента анти-D, методом агглютинации на плоскости с применением моноклональных антител, методом конглютинации в пробирках с желатином или 33 % полиглюкином, гелевым методом, антиглобулиновым тестом с использованием сыворотки анти-D (реакцией Кумбса).

В трудно диагностируемых случаях определения резус-принадлежности крови проводят непрямой антиглобулиновый тест. Резус-принадлежность крови беременных, имеющих слабый антиген D (по результату, выраженному в крестах), считают положительной.

Одновременно с определением групповой и резус-принадлежности крови проводят исследование антител к антигенам эритроцитов системы Резус и другим клинически значимым системам антигенов эритроцитов. Титрование антител проводят одним из методов: антиглобулиновым тестом, гелевым тестом или методом с применением 10 % желатина. Исследование проводят независимо от резус-принадлежности крови беременной.

Все беременные после первичного исследования на наличие антител распределяются на две группы: сенсибилизированные и несенсибилизированные. Повторные исследования целесообразно проводить в одной лаборатории одним и тем же методом.

Беременным, имеющим D-отрицательную принадлежность крови, у которых при первом обращении в консультацию антитела не были выявлены, повторное их исследование проводят в 28–30 недель для решения вопроса о целесообразности проведения первого этапа иммунопрофилактики. Такой подход оправдан, если на более ранних этапах беременности отсутствуют акушерские или экстрагенитальные факторы риска развития сенсибилизации, требующие досрочного повторного определения наличия антител.

Если скрининг антител дает положительный результат, то величина титра антител, полученная при первом исследовании, рассматривается как базовая. Существенно напомнить, что для оценки тяжести заболевания у плода и прогноза исхода беременности у сенсибилизированной женщины информации о суммарном титре антител, даже в случае его высокой величины, недостаточно.

У сенсибилизированных беременных проводят идентификацию антител с определением субклассов. Сроки исследования антител зависят от специфичности выявленных антител.

Беременным, сенсибилизированным к антигенам системы Резус или имеющим клинически значимые антитела к антигенам других систем, контроль титра антител до 32 недель беременности проводят 1 раз в 4 недели. После 32 недель контроль титра проводят 1 раз в 2 недели.

Контроль титра антител к антигенам эритроцитов системы АВО проводят при первичном обращении и в 36 недель беременности для решения вопроса о необходимости досрочного ее прерывания. Тяжесть гемолитической болезни плода и новорожденного, обусловленной несовместимостью крови матери и плода по системе АВО, не коррелирует с величиной титра антител, поэтому отсутствует необходимость более частого его определения.

Беременным, у которых выявлены антиэритроцитарные антитела, не имеющие клинического значения в патогенезе иммунного конфликта во время беременности, динамику титра антител повторяют в 28–30 недель беременности для выявления клинически значимых антител, которые могут вырабатываться в более поздние сроки беременности.

В исследованиях, проведенных в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, было выявлено, что приблизительно у половины всех сенсибилизированных беременных выявлялись только анти-D-антитела. В остальных случаях они определялись у беременных в сочетании с другими типами антиэритроцитарных антител. При этом анти-Е антитела у пациенток всегда выявлялись в сочетании с анти-С антителами.

Было показано, что у беременных, имеющих в крови анти-С антитела, при ультразвуковом исследовании патологические значения толщины плаценты определяются чаще, по сравнению с теми женщинами, у которых анти-С не выявляются. Кроме того, максимальная систолическая скорость кровотока в средней мозговой артерии плодов была выше у тех получавших внутриутробные трансфузии беременных, которые имели в крови анти-Е антитела, по сравнению с теми, у которых этих антител не было.

Была обнаружена тенденция к наличию прямой корреляционной зависимости между частотой выявления в крови беременных анти-С и анти-Е антител и частотой развития тяжелого анемического синдрома и гепатоспленомегалии у новорожденных. Кроме того, было доказано, что отечный синдром у новорожденных достоверно чаще выявлялся при обнаружении в крови матери анти-Е антител.

Полученные данные позволили заключить, что выявление в крови беременных изолированно или в сочетании анти-D, анти-С и анти-Е антител имеет умеренную прогностическую значимость в отношении развития у плодов и новорожденных тяжелой степени анемической формы аллоиммунного заболевания.

Клиническое значение для развития заболевания у плода и новорожденного имеют иммуноглобулины класса G (IgG). Однако если у беременной в крови выявляются IgM, то следует наблюдать их в динамике беременности, поскольку с увеличением ее срока в крови матери, особенно из группы риска по развитию аллоиммунного заболевания, могут появиться и IgG.

Кроме того, у беременных, имеющих группу крови О (I), А (II), В (III) и супруга с иной группой крови, проводят выявление IgG системы АВО.

В процессе идентификации антител крайне необходимо исследовать принадлежность антител матери к субклассам IgG и определить их концентрацию в крови беременной. В литературе имеются данные о том, что если в сыворотке крови матери присутствуют только IgG, антитела, то интенсивность гемолиза эритроцитов у плода и новорожденного будет прямо зависеть от суммарного титра антител. Если присутствуют только IgG3 антитела, то гемолиз не будет зависеть от титра антител. Кроме того, в литературе имеются указания, что наиболее тяжелая анемия развивается у плода в том случае, если в крови матери выявляются совместно IgG1 и IgG3.

В работах, выполненных в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, было показано, что в 50–70 % случаев у сенсибилизированных беременных, плоды которых нуждались во внутриутробных или постнатальных трансфузиях, встречалось сочетание IgG1 с IgG3 в различных концентрациях или их изолированное выявление в высокой концентрации – 1: 100. Так, IgG1 в титре 1: 100 были обнаружены у 86 % беременных, у плодов которых при рождении была обнаружена тяжелая аллоиммунная анемия. При этом IgG3 в концентрации 1: 100 выявляли во всех случаях, если пациентка имела очень высокий суммарный титр антиэритроцитарных антител (> 1:4096). A IgG3 в концентрации 1: 100 не были выявлены ни разу при уровне антител в крови матери ниже 1: 64.

Сочетание IgG1 и IgG3 было выявлено лишь у трети (39 %) беременных, плоды и новорожденные которых в инвазивном лечении не нуждались. При этом у большей части женщин эти антитела имелись в низкой концентрации. Кроме того, неагрессивные субклассы иммуноглобулинов – IgG2 и IgG4 – выявлялись только у беременных, не потребовавших фетальных операций.

В наших исследованиях не было обнаружено зависимости между каким-либо конкретным субклассом антиэритроцитарных антител, выявленным в крови сенсибилизированных беременных, и ультразвуковыми маркерами гемолитической болезни, обнаруженными у плода.

С целью подтверждения наличия гемолиза эритроцитов после родов в крови новорожденных выполняют непрямую реакцию Кумбса для выявления с помощью антиглобулиновых сывороток неполных эритроцитарных антител. Однако следует помнить, что результат этой реакции не всегда достоверно отражает наличие заболевания у плода.

В некоторых случаях может наблюдаться ложноотрицательный результат реакции Кумбса. С одной стороны, это может объясняться тем, что реакция выполняется с эритроцитами циркулирующей крови, в то время как основная масса эритроцитов, покрытых антителами, накапливается в крови, сконцентрированной в депо. С другой стороны, реакция Кумбса может быть отрицательна у новорожденных, имевших в антенатальном периоде неоднократные внутриутробные трансфузии из-за тяжелого течения аллоиммунного заболевания. В данном случае ложноотрицательная реакция Кумбса, наблюдающаяся у новорожденных, объясняется выраженным подавлением гемопоэза на фоне тяжелого гемолиза эритроцитов и циркуляцией большого объема донорской крови.

На рисунке 4 представлена сравнительная частота различных клинических проявлений гемолитической болезни, выявляющихся у новорожденных, при наличии в крови матери lgGx в различных концентрациях: 1:100 и 1:1.

profilib.net


Смотрите также