Синдром реконструкции иммунной системы у больных ВИЧ-инфекцией. Синдром восстановления иммунитета


Синдром восстановления иммунитета при ВИЧ

Синдром восстановления иммунитета — тяжелая побочная форма, вызванная лечебными препаратами против ВИЧ, с наличием выраженного воспалительного элемента со значительном восстановлении вторичного активного иммунного сопротивления на имеющуюся инфекцию.

ВИЧ

ВИЧ — приобретенный синдром иммунной недостаточности, поражая иммунные клетки, имеющие рецепторы типа СД4: макрофаги, моноциты и другие.

Вирусные клетки постоянно мутируют. Поэтому, изменяя РНК, они быстро приспосабливаются к лечебной терапии, что сильно затрудняет лечение ВИЧ и СПИДа.

ВААРТ

Спустя шесть лет от начала заражения назначаются препараты для антиретровирусной терапии.

Лечение ВИЧ положительных пациентов складывается из пожизненного приема препаратов для замедления прогрессирование вируса и иммуномодуляторов:

  • Ингибиторы ВИЧ-протеазы;
  • Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидного или ненуклеозидного типа;
  • Препараты для поддержки ослабленной иммунной системы.

Положительной стороной их применения является:

  • Снижение концентрации РНК вируса;
  • Развитие состояния иммунодефицита снижает свою активность;
  • Продолжительность полноценной жизни увеличивается;
  • Общий прогноз дальнейшей самостоятельной жизнедеятельности варьируется в положительном аспекте.

Для лечения используются от трех до четырех препаратов, со свойственными принципами действия для обеспечения подавления вируса и предупреждения его мутации. Поэтому ее называют высокоактивной антиретровирусной терапией.

Перед тем как назначаются средства ВААРТ, больной проходит полноценное обследование на наличие и активность инфекций.

Постоянные наблюдения и исследования ВИЧ-инфицированных показали, что непрерывное употребление таких мощных препаратов приводит к:

  • Формированию устойчивости вируса к препаратам для антиретровирусной терапии;
  • Появлению и развитию побочных действий и реакций;
  • Развитию воспалительного синдрома восстановления иммунной системы.

Что такое синдром восстановления иммунитета

Синдром восстановления иммунитета при вич или ВСВИ — это реакция иммунных механизмов на появление или на период обострения хронических болезней как инфекционного, так и неинфекционного характера, при наличии ВИЧ-положительного статуса, а так же ответное воздействие ретровируса на проведение ВААРТ.

По результатам исследований выделили два типа ВСВИ:

  • Первый тип синдрома — это возникновение усугубления и обострений уже имевшихся болезней, которые не нарушали трудоспособное состояние или не распознавались ранее, а больной был лишь носителем инфекции. В данном случае ВААРТ становится толчком для развития синдрома;
  • Второй тип синдрома — парадоксальный, то есть имело место заболевание с острым началом, ярким клиническим выражением, которое было диагностировано и пролечено до назначения ВААРТ.

Частота развития ВСВИ полностью не может быть проанализирована. Это связано с тем, что специфическая картина появления синдрома не имеет четкого выражения. Таким образом, ВСВИ тяжело поддается диагностированию.

Путь развития

Вследствие того, что вирус, вызывающий ВИЧ, способен к постоянной изменчивости, на развитие синдрома восстановления иммунитета влияет:

  • Изменение количества и качества клеток, имеющих рецепторы СД4. Они начинают свое перераспределение по организму, покидая лимфатическую систему, поэтому в анализах обнаруживается повышение уровня лимфоцитов СД4;
  • Дисбаланс между наличием противовоспалительных клеток (их численность снижается) и провоспалительных клеток (активность которых растет), что приводит к появлению выраженного и неконтролируемого иммунного ответа на патогены разного характера;
  • В основном каждый носитель ВИЧ-положительного статуса имеет инфекционные заболевания, передающиеся единым путем, то есть коинфекции. Поэтому возникает вторичный иммунный ответ, на присутствующие в крови антигены инфекционного или неинфекционного характера;
  • Стадия ВИЧ: чем выше ее степень, тем выше риск развития синдрома. Особенно часто данный синдром встречается при форме заболевания, переходящего в СПИД.

Диагностирование

Для определения развития синдрома восстановления иммунитета не существует определенных тест-анализов, а используются такие критерии как:

  • Определение ВИЧ-положительного статуса;
  • Качество схематичности и четкость проведения ВААРТ;
  • Черты развития положительного иммунологического (увеличение показателей СД4) или вирусологического (понижение вирус-нагрузки) результата после начала применения терапевтических препаратов;
  • Возникшие острые обострения латентных или пролеченных болезней, которые имели место быть до назначения ВААРТ.

О риске развития ВСВИ говорит наличие таких признаков как:

  • Уровень показателей лимфоцитов типа СД4 менее 200ткл/мкл;
  • Снижение вирусной нагрузки при ВИЧ за три месяца применения антиретровирусной терапии;
  • Незначительный интервал между лечением заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, и началом терапии ретровирусов;
  • Наличие и обострение коинфекций.

Клиническая картина

Для всех ВИЧ положительных пациентов развитие синдрома восстановления иммунитета характерно:

  • Острое манифестное начало;
  • Высокая температура тела;
  • Резкое ухудшение общего состояния здоровья.

При легкой и средней тяжести развития ВСВИ лечение проводится дома. При тяжелом состоянии — госпитализация в отделение интенсивной терапии.

Развитие ВСВИ после начала применения ВРААТ, в зависимости от стадии и отягощенности ВИЧ-инфекции или СПИДа, соответствует:

  • По минимальному сроку — одна неделя;
  • По максимальному сроку — около года.

Лечение

Если возникает риск развития ВСВИ, то для ликвидирования возбудителя оппортунистической болезни проводится обычное симптоматическое лечение, при котором не требуется прерывание ВААРТ. Так же идет постоянный мониторинг состояния пациента, сдаются анализы и посевы для исключения присоединения новой инфекции.

В отягченных случаях врач назначает прием кортикостероидных препаратов.

При исполнении всех рекомендаций врача пациенты улучшают свое состояние,  при не достаточном — состояние может сильно ухудшиться и привести к летальному исходу.

Видео

imunohelp.ru

Воспалительный синдром восстановления иммунной системы

В середине 1997 – начале 1998 гг. у ВИЧ-инфицированных, несколько недель принимавших ВААРТ, впервые были описаны случаи атипичного течения цитомегаловирусного ретинита[1] и абсцедирующей инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare[2]. Несмотря на то, что у этих инфекций были разные возбудители, разный патогенез и разная локализация, были отмечены и общие черты:

  • выраженный воспалительный компонент,
  • развитие инфекции на фоне значительного восстановления иммунной системы.

В связи с этим возникло подозрение, что эти проявления можно объединить в синдром, в основе которого лежит восстановление активного иммунного ответа на существовавшую до начала АРТ скрытую инфекцию.

ВСВИС проявляется не только развитием инфекционных заболеваний. Также описаны случаи, когда восстановление иммунной системы сопровождалось развитием онкологических и других заболеваний.

Международная исследовательская сеть ВИЧ-ассоциированного ВСВИС (InternationalNetwork for the Study ofHIV-associated IRIS, INSHI) разработала следующие консенсусные диагностические критерии ВСВИС:

  1. Вирусологический ответ на АРТ (снижение вирусной нагрузки не менее чем на 1 lg копий/мл).
  2. Клиническое ухудшение состояния, связанное с инфекционным или воспалительным заболеванием, по времени совпадающее с началом АРТ.
  3. Симптомы не соответствуют ожидаемому клиническому течению ранее диагностированной инфекции, по поводу которой пациент получает адекватное эффективное лечение, их также не удается объяснить побочными эффектами или токсичностью препаратов, неудачей проводимой терапии или несоблюдением режима лечения.

Необходимо отличать протекающие субклинически (латентные) инфекции, симптомы которых впервые появляются после начала АРТ («демаскирующий ВСВИС»), и активно протекающие инфекции, клиническое течение которых после начала АРТ парадоксально ухудшается «парадоксальный ВСВИС»).

Во многих публикациях ВСВИС представляется как совокупность странных, иногда совершенно невероятных описаний клинических случаев, у которых только одна общая черта: неожиданно развившаяся инфекция с яркими и необычными клиническими проявлениями, течение которой в корне отличается от течения заболеваний, которые наблюдались до наступления эпохи ВААРТ.

Итак, три правила ВСВИС:

  1. Все возможно.
  2. Все не так, как было до наступления эпохи ВААРТ.
  3. ВСВИС вовсе не означает, что АРТ неэффективна. Более того, у таких пациентов обычно хороший прогноз.

Как часто возникает ВСВИС?

По причине того, что в первые годы применения АРТ не существовало четкого диагностического определения этого синдрома, данные существенно различаются. По нашему опыту, у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 менее 200 мкл–1 он воз- никает с частотой около 5–10%[3]. Важное прогностическое значение в отношении развития ВСВИС имеют очень низкие количественные показатели лимфоцитов CD4, высокая вирусная нагрузка до начала АРТ или быстрое снижение уровня РНК ВИЧ после начала АРТ.

У пациентов, которые на момент начала АРТ инфицированы микобактериями или криптококками, частота ВСВИС достигает 30%[4].

Микобактериальные инфекции как проявление ВСВИС

Необычных случаев свищевого лимфаденита, абсцессов кожи и мышц, остеомиелита, нефрита и менингита, вызванных атипичными микобактериями (Mycobacterium avium-intracellulare), описано так много, что здесь невозможно их даже просто перечислить.

Описано также немало случаев туберкулеза, протекавшего наподобие «парадоксальной реакции» на противотуберкулезное лечение, известной с 50-х гг. У всех таких пациентов на фоне адекватной противотуберкулезной терапии и восстановления иммунитета на фоне АРТ возникало ухудшение состояния. Течение туберкулеза могло осложняться менингитом и выраженной лимфаденопатией с неспецифической гистологической картиной, которые быстро и хорошо поддавались лечению кортикостероидами.

До сих пор неизвестно, учащается ли развитие ВСВИС при раннем или немедленном начале АРТ у ранее не получавших антиретровирусные препараты ВИЧ-инфицированных, больных туберкулезом. По крайней мере в двух крупных рандомизированных исследованиях (STIDE и SAPIT) отмечалось увеличение риска развития ВСВИС у больных туберкулезом ВИЧ-инфицированных пациентов, которым сразу начинали АРТ. Тем не менее, в обоих исследованиях увеличение частоты развития ВСВИС не приводило к повышению смертности пациентов[5][6]. Однако, были получены и противоположные результаты — в одном рандомизированном исследовании с участием пациентов с тубекулезным менингитом было выявлено, что раннее начало АРТ менее желательно для этой категории пациентов[7].

Преднизолон на старте АРТ (40 мг/сут внутрь 2 недели и 20 мг/сут еще 2 недели) может на треть снизить риск развития туберкулеза.[8]

ЦМВ-инфекция как проявление ВСВИС

Описаны многочисленные случаи атипичного течения ЦМВ-инфекций на фоне АРТ. ВСВИС возникал у 38% пациентов с ранее диагностированным ЦМВ-ретинитом[9].

Воспалительный ЦМВ-ретинит с эндофтальмитом (витреитом), который может привести к потере зрения, папиллиту и отеку желтого пятна, сегодня описывается как отдельный синдром, поскольку он существенно отличается от типичного ЦМВ-ретинита, наблюдавшегося до появления АРТ.

Воспалительные проявления ЦМВ-инфекции не ограничивались сетчаткой и затрагивали другие органы.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия как проявление ВСВИС

Прогноз при воспалительном варианте ПМЛ, который развивается на фоне ВСВИС, лучше, чем прогноз при ПМЛ до наступления эпохи ВААРТ. Нередко первые клинические проявления бывают более яркими, а при МРТ выявляется нетипичное для ПМЛ контрастное усиление, которое может со временем исчезнуть. Прогноз при этом лучше, возможно даже полное излечение от ПМЛ.

У некоторого количества пациентов, перенесших воспалительную ПМЛ, впоследствии в течение многих лет нет никаких симптомов этой инфекции, а у некоторых из них нет даже остаточных явлений. Однако сообщалось о смертельных исходах воспалительной ПМЛ.

Накопленный опыт указывает на неэффективность кортикостероидных препаратов, хотя в литературе описаны случаи их успешного применения.

Криптококкоз как проявление ВСВИС

Описано множество случаев воспалительного варианта криптококкоза. Наряду с микобактериальными и цитомегаловирусными инфекциями, криптококковая инфекция в рамках ВСВИС также способна существенно осложнить начало АРТ. За пациентами с тяжелым иммунодефицитом, которые начали АРТ после лечения криптококкоза, в течение нескольких недель или даже месяцев нужно внимательно наблюдать. По данным новых исследований, криптококкоз как проявление ВСВИС развивается у 10–20% пациентов, инфицированных ВИЧ и криптококками. При ВСВИС на МРТ обычно выявляется хориоменингит с выраженным контрастным усилением сосудистых сплетений головного мозга. В СМЖ выявляется криптококковый антиген, но посевы СМЖ отрицательны. Внутричерепное давление часто повышено. Помимо менингита может также развиваться лимфаденит.

Другие инфекции как проявление ВСВИС

Среди опубликованных клинических наблюдений есть случаи лейшманиоза, пенициллиоза, гистоплазмоза, пневмоцистоза и герпетической инфекции (Fox, 1999). На фоне АРТ, особенно в первые недели, возможны обострения опоясывающего лишая и гепатитов B и C.

У пациентов, получающих АРТ, на фоне ВСВИС может существенно ухудшаться течение саркомы Капоши.

Описаны также случаи обострений кожных болезней, в том числе фолликулита. Описаны даже случаи парвовирусной инфекции и проказы.

Другие заболевания как проявление ВСВИС

Оказалось, что ВСВИС может проявляться также обострениями других заболеваний, которые не относятся к оппортунистическим инфекциям.

К ним относятся аутоиммунные заболевания, например, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), системная красная волчанка, синдромы Свита (нейтрофильный острый фебрильный дерматоз) и Рейтера, синдром Гийена-Барре, острая порфирия, подагра и саркоидоз — и это еще далеко не полный перечень.

Сообщалось даже о двух случаях возникновения болезни Пейрони[10]. Подобные сообщения наводят на мысль, что не все эти проявления в действительности обусловлены восстановлением иммунной системы; это могло быть простое совпадение. В первых публикациях содержалось много теоретических рассуждений и мало информации об этиологии этого синдрома, сейчас же оказалось, что в патогенезе ВСВИС помимо активации клеточного иммунного ответа определенную роль играют изменения цитокинового профиля.

Однако, по-видимому, патогенетические механизмы зависят от конкретного заболевания и генетической предрасположенности.

Выводы

Пациенты, начинающие получать АРТ при количестве лимфоцитов CD4 менее 200 мкл–1, особенно если при этом у них обнаруживается высокая вирусная нагрузка, нуждаются в тщательном клиническом наблюдении в течение первых недель.

Особого внимания требуют больные с глубоким иммунодефицитом, которые ранее отказывались от АРТ, но в последнее время почувствовали себя хуже (появились субфебрилитет и общее недомогание) и решили все-таки начать АРТ «после долгих размышлений».

В таких случаях нередко имеются латентные инфекции, которые могут быстро проявиться по мере восстановления иммунной системы. Чем хуже иммунный статус и чем дольше пациент жил с иммунодефицитом, тем выше риск тяжелого ВСВИС.

Обследование таких больных перед началом АРТ должно включать рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и осмотр глазного дна. Врачебный осмотр, которым сейчас нередко пренебрегают, должен выполняться очень тщательно.

Предложение некоторых авторов начинать у больных с тяжелым иммунодефицитом медикаментозную химиопрофилактику инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, еще до начала АРТ, весьма спорно, тем более, что химиопрофилактика не способна предотвратить развитие МАК-инфекции как проявления ВСВИС[11][12].

При ВСВИС, особенно при микобактериальных инфекциях, следует назначать кортикостероидные препараты. Это подтверждено результатами рандомизированного исследования[13].

Нужно быть готовым к атипичным проявлениям, локализации и течению оппортунистических инфекций. Картина может быть совсем не такой, какой она была до появления АРТ. Вообще говоря, прогноз при ВСВИС обычно благоприятный. По данным литературы, показатели смертности пациентов, у которых развился ВСВИС, не превышают показатели смертности пациентов без этого синдрома[14].

Примечания и сноски

  1. ↑ Jacobson MA, Zegans M, Pavan PR, et al. Cytomegalovirus retinitis after initiation of HAART. Lancet 1997, 349: 1443–1445.
  2. ↑ Race EM, Adelson-Mitty J, Kriegel GR, et al. Focal mycobacterial lymphadenitis following initiation of protease-inhibitor therapy in patients with advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351: 252–255.
  3. ↑ Лечение ВИЧ-инфекции. Хоффман, Рокшро, 2011
  4. ↑ Müller M, Wandel S, Colebunders R, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2010, 10: 251–261.
  5. ↑ Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med 2010,362: 697–706.
  6. ↑ Havlir D, Ive P, Kendall M, et al. International Randomized Trial of Immediate vs Early ART in HIV+ Patients Treated for TB: ACTG 5221 STRIDE Study. Abstract 38, 18th CROI 2011, Boston.
  7. ↑ Torok ME, Yen NTB, Chau TTH, et al. Randomised controlled trial of immediate versus deferred antiretroviral therapy in HIV-associated tuberculosis meningitis. Abstract H-1224, 49th ICAAC 2009, San Francisco.
  8. ↑ Meintjes G, Stek С, Blumenthal L. и др. «Randomised controlled trial of prednisone for the prevention of paradoxical TB-IRIS» Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, 2017. 81LB.
  9. ↑ Müller M, Wandel S, Colebunders R, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in patients starting antiretroviral therapy for HIV infection: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2010, 10: 251–261.
  10. ↑ Rogers GD, French MA. Peyronie’s disease in men with HIV responding to highly active antiretroviral therapy. HIV Med 2004, 5: 185–186.
  11. ↑ Phillips P, Bonner S, Gataric N, et al. Nontuberculous mycobacterial immune reconstitution syndrome in HIV-infected patients: spectrum of disease and long-term follow-up. Clin Infect Dis 2005, 41: 1483–1497.
  12. ↑ Phillips P, Chan K, Hogg R, et al. Azithromycin prophylaxis for Mycobacterium avium complex during the era of HAART: evaluation of a provincial program. Clin Infect Dis 2002, 34: 371–378.
  13. ↑ Meintjes G, Wilkinson RJ, Morroni C, et al. Randomized placebo-controlled trial of prednisone for paradoxical tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome. AIDS 2010, 24: 2381–2390.
  14. ↑ Park WB, Choe PG, Jo JH, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome in the first year after HAART: influence on long-term clinical outcome. AIDS 2006, 20: 2390–2392.

spidolog.ru

Воспалительный синдром восстановления иммунитета.

В середине 1997 – начале 1998 гг. у ВИЧ-инфицированных, несколько недель применявших ВААРТ, впервые были описаны случаи атипичного течения цитомегаловирусного ретинита и абсцедирующей инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare. Несмотря на различие возбудителей, патогенеза и локализации инфекции, во всех этих случаях имелся выраженный воспалительный компонент и значительное восстановление иммунитета у больных. В связи с этим возникло подозрение, что эти проявления могут составлять синдром, в основе которого лежит восстановление активного иммунного ответа на существовавшую до начала АРТ латентную инфекцию.

Со временем установился термин «воспалительный синдром  восстановления иммунитета» (ВСВИ), который стали использовать применительно к проявлениям множества болезней. По большей части эти проявления существенно отличались от наблюдавшихся до появления ВААРТ. Атипичность клинических или рентгенологических симптомов перестала удивлять: общее правило для ВСВИ – возможно все.

По нашим данным, у  больных с числом лимфоцитов СД4 меннее 200 кл/мкл частота развития ВСВИ составляет около 5-10%. По-видимому, наиболее важным прогностическим фактором является высокая вирусная нагрузка перед началом лечения. Некоторые авторы приводят частоту ВСВИ в 25%.

Микобактериальные инфекции и ВСВИ. Описано много случаев свищевого лимфаденита, абсцессов кожи и мышц, остеомиелита, нефрита и менингита, вызванных атипичными микобактериями

Описано немало случаев туберкулеза, протекавшего по типу «парадоксальной реакции» на противотуберкулезное лечение, известной с 50-х гг. Во всех этих случаях в начале правильной противотуберкулезной терапии у больных с восстановлением иммунитета на фоне ВААРТ возникало резкое ухудшение состояния. Описаны менингит и выраженная лимфаденопатия с неспецифической гистологической картиной, которые быстро и хорошо поддавались лечению глюкокортикоидами.

ЦМВ-инфекция и ВСВИ. Описано немало случаев атипичного течения ЦМВ-инфекций на фоне ВААРТ. Воспалительный ЦМВ-ретинит с эндофтальмитом, который может привести к потере зрения, папиллит и отек желтого пятна сегодня считаются отдельными синдромами, которые существенно отличаются от типичного ЦМВ-ретинита, описанного до появления ВААРТ. Как и при микобактериальных инфекциях исследования in vitroпоказали, что у больных с эндофтальмитом произошло существенное усиление специфического клеточного иммунитета. Воспалительные проявления ЦМВ-инфекции не ограничивались сетчаткой и затрагивали другие органы.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) и ВСВИ. Прогноз при воспалительном варианте ПМЛ, который развиваеися при ВСВИ, лучше, чем прогноз ПМЛ до появления ВААРТ. Нередко первые клинические проявления бывают более яркими, а при МРТ выявляется нетипичное для ПМЛ усиление контраста, которое может со временем исчезнуть. Прогноз при этом лучше, иногда ПМЛ полностью проходит. Однако летальные случаи воспалительного ПМЛ сегодня также встречаются.

Криптококкоз и ВСВИ.Описано множество случаев воспалительного варианта криптококкоза. Больных, которые начали ВААРТ после лечения криптококкоза, в течении нескольких недель нужно внимательно наблюдать. При ВСВИ на МРТ обычно выявляется хориоменингит с существенным накоплением контраста в сосудистых сплетениях головного мозга. В СМЖ выявляется криптококковых антиген, но посевы СМЖ отрицательные.

Другие инфекции. Среди опубликованных клинических наблюдений есть случаи лейшманиоза, пневмоцистоза, церебрального токсоплазмоза, герпеса, гепатитов В и С и других инфекций.

Выводы. Больные, начинающие ВААРТ с числом лимфоцитов СД4 менее 200 кл/мкл (в особенности с высокой вирусной нагрузкой) нуждаются в тщательном киническом наблюдении в течение первых недель. Особого внимания требуют больные с глубоким иммунодефицитом, которые ранее отказывались от АРТ, но в последнее время почувствовали себя хуже (субфебрильная температура) и решили начать ВААРТ «после долгих размышлений». В таких случаях нередко имеются латентные инфекции, которые могут быстро проявиться по мере восстановления иммунитета. Чем хуже иммунный статус и давнее иммунодефицит, тем выше риск ВСВИ.

Перед началом лечения обследование таких больных должно включать рентгенографию грудной клетки, УЗИ живота и осмотр глазного дна. Осмотр и физикальное исследование, важность которых сегодня нередко недооценивается, должны проводиться самым подробным образом.

При ВСВИ следует назначать глюкокортикоиды. Нужно быть готовыми к атипичным проявлениям, локализации и течению оппортунистических инфекций. Картина может быть совсем не такой, какой она была до появления ВААРТ. ВСВИ не служит критерием неэффективности ВААРТ.

www.helpme.com.ua

Летальный синдром восстановления иммунитета у больного скрытым туберкулезом, проявившийся облитерируюшим бронхиолитом с организующейся пневмонией: роль макрофагов

На антиретровирусную терапию была направлена 27-летняя ВИЧ-инфицированная жительница поселка в Южной Африке, которая двумя годами ранее прошла успешный курс лечения туберкулеза легких.

Перед началом терапии пациентка жалоб не предъявляла, при осмотре единственным отклонением от нормы была небольшая степень истощения. Число лимфоцитов CD4 составляло 58/мкл, вирусная нагрузка в плазме — 113 375 копий/мл, определялась легкая нормохромная анемия. Пациентке были назначены зидовудин, ламивудин и невирапин, кроме того, она продолжала профилактическое лечение триметопримом/ сульфаметоксазолом. Больная строго выполняла все предписания; при осмотре спустя 4 нед. жалобы отсутствовали, пациентка отмечала, что ощущает прилив сил. Ее масса тела и уровень гемоглобина значительно повысились.

Однако через 6,5 нед. лечения у пациентки возник кашель и дискомфорт в правой половине грудной клетки, повысилась температура тела. При микроскопии мокроты кислотоустойчивые палочки не обнаружены. В ожидании результатов посева мокроты на основании рентгенологических данных был установлен предварительный диагноз туберкулеза легких. Назначена химиотерапия, включавшая рифампицин (по схеме повторного лечения). При осмотре через 8 нед. после начала лечения состояние пациентки было крайне тяжелым: лихорадка (39,1 °С), выраженная дыхательная недостаточность, патологические симптомы при обследовании передней стенки правой половины грудной клетки и отеки ног. В стационаре состояние пациентки продолжало быстро ухудшаться, наступила смерть. Впоследствии из мокроты были выделены Mycobacterium tuberculosis, чувствительные к лекарственным препаратам.

Рис. 1. Гистологическое исследование срезов пораженного легкого. Врастание грануляционной ткани в альвеолы, приводящее к закупорке воздухоносных путей, и отложение коллагена (левый верхний сектор, окраска гематоксилином и эозином, х 20). Подобная гистологическая картина характерна для облитерируюшего бронхиолита с организующейся пневмонией. В препарате, окрашенном по Пилю—Нильсену (верхний правый сектор), многочисленные кислотоустойчивые палочки (указаны стрелками). При применении метода иммунного окрашивания в препарате определяется незначительное количество Т-лимфоиитов CD3 (CD4 и CD8). В данном поле зрения видно всего 2 клетки (указаны стрелками), которые согласно результатам окрашивания являются лимфоцитами CD4 (нижний левый сектор). При специфическом иммунном окрашивании лимфоцитов CD68 видно, что подавляющее большинство клеток в препарате относится к макрофагам (нижний правый сектор) правожелудочковой сердечной недостаточностью, вторичной по отношению к дыхательной недостаточности. Гистологическое исследование срезов легкого выявило множественные обширные очаги казеозного некроза, мононуклеарные инфильтраты и многочисленные кислотоустойчивые палочки (рис. 1). Наблюдались врастание грануляционной ткани в альвеолы, приводящее к закупорке воздухоносных путей, и альвеолярный отек. Подобная гистологическая картина характерна для облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией. Кроме того, в бронхиальных лимфоузлах были обнаружены свежие гранулемы, однако кислотоустойчивые палочки отсутствовали.

Методом иммунного окрашивания в срезах пораженных участков легкого были выявлено незначительное количество лимфоцитов CD3 (CD4 и CD8), исследование на естественные киллеры (лимфоциты CD56) результатов не дало. При этом подавляющее большинство клеток в очагах воспаления четко окрашивалось с помощью анти-С068-антител. Это свидетельствует о том, что они являются макрофагами (см. рис. 1).

Несмотря на хороший начальный ответ на антиретровирусную терапию, на протяжении второго месяца лечения у пациентки развился туберкулез легких. Последующее быстрое ухудшение состояния пациентки и смерть были обусловлены нетипичным высокоактивным воспалительным процессом в легких, который был напрямую связан с микробиологически подтвержденным туберкулезом. Данная совокупность симптомов соответствует диагнозу тяжелого демаскирующего синдрома восстановления иммунитета, спровоцированного антиретровирусной терапией, причиной которого предположительно является нарушение регуляции иммунного ответа организма на протекающую субклинически активную инфекцию.

Вызывают интерес некоторые особенности этого случая, а именно нетипично тяжелое клиническое течение синдрома, гистологическая картина и тип клеток, преобладающих в очагах воспаления. Как мы уже сообщали, туберкулез легких в течение первых недель антиретровирусной терапии развивается чрезвычайно часто; предполагают, что причиной этого феномена является переход туберкулеза из латентной формы в клинически выраженную под воздействием иммунной системы. Согласно нашим наблюдениям, у большинства таких пациентов воспалительный процесс не бывает тяжелым или высокоактивным. Однако данный случай свидетельствует о том, что синдром восстановления иммунитета иногда может быть тяжелым и угрожающим жизни больного, что также описано в недавнем сообщении из Лондона.

Ранее мы уже наблюдали тяжелое некротическое воспаление в образцах тканей нескольких пациентов с синдромом восстановления иммунитета, вызванным иммунной реакцией на микобактерии. Однако ярко выраженный воспалительный процесс в сочетании с изменениями, характерными для облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией, является экстраординарной находкой. Облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией характеризуется определенной совокупностью гистопатологических изменений, это заболевание может быть связано с широким спектром кровоизлияний в легкое, кроме того, встречается в идиопатической форме.6 О случаях облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией в сочетании с туберкулезом легких или синдромом восстановления иммунитета ранее не сообщалось. Важной особенностью облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией является высокая эффективность кортикостероидной терапии в большинстве случаев данной патологии. Возможно, если бы в начале лечения этой пациентке были назначены кортикостероиды, ее удалось бы спасти.

Известно, что при синдроме восстановления иммунитета, проявляющемся в виде легочного туберкулеза, наблюдается значительное повышение числа лимфоцитов CD4 в периферической крови, однако иммунопатологические механизмы поражения легких при этом синдроме все еще не установлены. Нам неизвестно, чтобы ранее публиковались сообщения о случаях синдрома восстановления иммунной системы, проявляющегося в виде туберкулеза легких, при которых бы определяли фенотип клеток в патологических очагах методом иммунного окрашивания. Вопреки широко распространенному мнению о том, что причиной синдрома восстановления иммунитета является усиление функции клеточного звена иммунной системы, мы обнаружили в очагах поражения большое количество макрофагов CD68 и незначительное количество Т-лимфоцитов. Данный случай свидетельствует в пользу альтернативной гипотезы, согласно которой важным механизмом развития заболевания является быстрое восстановление функции врожденного неспецифического иммунитета9. В будущих исследованиях, посвященных иммунопатогенезу синдрома восстановления иммунитета, проявляющегося в виде легочного туберкулеза, следует уделить пристальное внимание роли макрофагов в поражении легких.

medic-dok.ru

Воспалительный синдром восстановления иммунной системы (всвис)

В середине 1997 — начале 1998 гг. у ВИЧ-инфицированных, несколько недель принимавших ВААРТ, впервые были описаны случаи атипичного течения цитомегаловирусного ретинита (Ja-cobsen, 1997) и абсцедирующей инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare (Race, 1998). Несмотря на то, что у этих инфекций были разные возбудители, разный патогенез и раз­ная локализация, были отмечены и общие черты: выраженный воспалительный компонент и развитие инфекции на фоне значительного восстановления иммунной системы. В связи с этим возникло подозрение, что эти проявления можно объединить в синдром, в основе которого лежит восстановление активного иммунного ответа на существовавшую до начала АРТ латент­ную инфекцию (Обзоры: Shelbourne, 2006; French, 2009).

Со временем установился термин «воспалительный синдром восстановления иммунной си­стемы» (ВСВИС), который стали использовать применительно к проявлениям множества бо­лезней. Основная проблема исследований в этой области состоит в отсутствии четкого и обще­принятого определения ВСВИС (Robertson, 2006; Meintjes, 2008). По этой причине во многих публикациях ВСВИС представляется как совокупность странных, иногда совершенно неверо­ятных описаний клинических случаев, у которых только одна общая черта: неожиданно раз­вившаяся инфекция с яркими и необычными клиническими проявлениями, течение которой в корне отличается от течения заболеваний, которые наблюдались до наступления эпохи

ВААРТ

Итак, три правила ВСВИС: 1. Все возможно. 2. Все не так, как было до наступления эпохи ВААРТ. 3. ВСВИС вовсе не означает, что АРТ неэффективна. Более того, у таких пациентов обычно хо­роший прогноз. Как часто возникает ВСВИС? По причине отсутствия четкого определения, данные суще­ственно различаются. По нашим данным, у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1 его частота составляет около 5—10%. Важным прогностическим фактором развития ВСВИС служит высокая вирусная нагрузка до начала терапии или быстрое ее снижение на фоне АРТ (Hoffmann, 1999; Shelbourne, 2005). В некоторых публикациях указывается, что общая ча­стота ВСВИС составляет 25% (French, 2000), однако нам это значение представляется не­сколько завышенным. Однако, если рассматривать только пациентов, которые до начала АРТ были инфицированы микобактериями или криптококком, возможно, среди них частота ВСВИС будет достигать 30% (Shelbourne, 2005). Микобактериальные инфекции как проявление ВСВИС. Необычных случаев свищевого лимфа­денита, абсцессов кожи и мышц, остеомиелита, нефрита и менингита, вызванных атипичными микобактериями (Mycobacterium avium-intracellulare), Описано так много, что здесь невозможно их даже просто перечислить.

Из 83 больных, начавших АРТ при количестве лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1, микобактериальные инфекции в первые недели терапии развились только у шести, при этом у четырех из них они были вызваны Mycobacterium avium-intracellulare (Hof­fmann, 1999). Гнойный лимфаденит обычно развивается в первые недели АРТ. Возбудителем может быть не только Mycobacterium avium-intracellulare; Были описаны случаи ВСВИС с ин­фекциями, вызванными Mycobacterium xenopi И Mycobacterium kansasii (Chen, 2004; Phillips, 2005).

Описано также немало случаев туберкулеза (John, 1998; Chien, 1998), протекавшего наподобие «парадоксальной реакции» на противотуберкулезное лечение, известной с 50-х гг. У всех таких пациентов на фоне адекватной противотуберкулезной терапии и восстановления иммунитета на фоне АРТ возникало резкое ухудшение состояния. Течение туберкулеза могло осложняться менингитом и выраженной лимфаденопатией с неспецифической гистологической картиной, которые быстро и хорошо поддавались лечению глюкокортикостероидами.

В одном исследо­вании у 4 из 5 больных, у которых при повышении количества лимфоцитов CD4 на фоне АРТ появились клинические симптомы инфекции, вызванные атипичными микобактериями, In vitro Было обнаружено существенное усиление специфического клеточного иммунного ответа против Mycobacterium avium-intracellulare. Это полностью подтверждает то, что в основе ВСВИС лежит активация иммунного ответа, «срывающая маску» с бессимптомно протекающей инфек­ции (Foudraine, 1999). ЦМВ-инфекция как проявление ВСВИС. Количество описанных случаев атипичного течения ЦМВ-инфекций на фоне АРТ не уступает количеству случаев микобактериальных инфекций. Воспалительный ЦМВ-ретинит с эндофтальмитом (витреитом), который может привести к по­тере зрения, папиллиту и отеку желтого пятна, сегодня описывается как отдельный синдром, поскольку он существенно отличается от типичного ЦМВ-ретинита, наблюдавшегося до по­явления АРТ (Jacobson, 1997; Whitcup, 2000).

Неоваскуляризация представляет угрозу для зре­ния даже после подавления инфекции (Wright, 2003). В проспективном исследовании, вклю­чавшем 30 больных с ЦМВ-ретинитом, у которых за 2 месяца антиретровирусной терапии количество лимфоцитов CD4 выросло более чем на 60 мкл-1, у 19 больных (63%) развился кли­нически выраженный эндофтальмит (витреит), в ряде случаев с существенным ухудшением зрения (Karavellas, 1999). В небольшом проспективном когортном исследовании, эндофтальмит развился у 12 из 14 пациентов, (Whitcup, 1999).

Как и при инфекциях, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, Исследования In vitro Показали, что у больных с эндофтальмитом произошло существенное усиление специфического клеточного иммунного ответа, направленного против ЦМВ (Mutimer, 2002; Stone, 2002). Воспалительные проявления ЦМВ-инфекции не ограничи­вались сетчаткой и затрагивали другие органы (Gilquin, 1997). Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия как проявление ВСВИС. Прогноз при вос­палительном варианте ПМЛ, который развивается на фоне ВСВИС, лучше, чем прогноз ПМЛ до наступления эпохи ВААРТ (Cinque, 2001; Collazos, 1999; Kotecha, 1998; Miralles, 2001).

Не­редко первые клинические проявления бывают более яркими, а при МРТ выявляется нетипич­ное для ПМЛ контрастное усиление, которое может со временем исчезнуть. Прогноз при этом лучше, происходит даже полное излечение от ПМЛ (Hoffmann, 2003; Du Pasquier, 2003). У не­которого количества пациентов, перенесших воспалительную ПМЛ, впоследствии в течение многих лет нет никаких симптомов этой инфекции, а у некоторых из них нет даже остаточных явлений.

Однако сообщалось о смертельных исходах воспалительной ПМЛ (Safdar, 2002). На­копленный опыт указывает на неэффективность глюкокортикостероидов, хотя в литературе описаны случаи их успешного применения (Nuttall, 2004; Tan, 2008). Криптококкоз как проявление ВСВИС. Описано множество случаев воспалительного варианта криптококкоза (Manfredi, 1999; Woods, 1998; Cinti, 2001; Breton, 2002; Jenny-Avital, 2002; King, 2002; Boelaert, 2004; Lortholary, 2005; Shelbourne, 2005; Skiest, 2005).

Наряду с микобактериаль-ными (ТБ/МАК) и цитомегаловирусными инфекциями, криптококковая инфекция в рамках ВСВИС также способна существенно осложнить начало АРТ. За пациентами с тяжелым имму­нодефицитом, которые начали АРТ после лечения криптококкоза, в течение нескольких недель или даже месяцев нужно внимательно наблюдать. По данным новых исследований, крипто-коккоз как проявление ВСВИС развивается у 10—30% пациентов, инфицированных ВИЧ и криптококками (Lortholary, 2005; Shelbourne, 2005).

При ВСВИС на МРТ обычно выявляется хориоменингит с существенным контрастным усилением сосудистых сплетений головного мозга. В СМЖ выявляется криптококковый антиген, но посевы СМЖ отрицательны (Boelaert, 2004). Внутричерепное давление часто повышено (Shelbourne, 2005).

Помимо менингита может также развиваться лимфаденит (Skiest, 2005). Другие инфекции как проявление ВСВИС. Среди опубликованных клинических наблюдений есть случаи лейшманиоза (Jimйnez-Expуsito, 1999), гистоплазмоза (De Lavaissiere, 2008), пнев-моцистоза (Barry, 2002; Koval, 2002; Gody, 2008) и герпеса (Fox, 1999). На фоне АРТ, особенно в первые недели, возможны обострения опоясывающего лишая и гепатитов B и C (Behrens, 2000; Chung, 2002; Manegold, 2001; Martinez, 1998; Domingo, 2001).

У пациентов, получающих АРТ на фоне ВСВИС может существенно ухудшаться течение саркомы Капоши, ассоциированной с вирусом герпеса человека 8-го типа (Bower, 2005; Leidner, 2005; Feller, 2008). Описаны также случаи обострений кожных болезней, в том числе фолликулита (Handa, 2001; Lehloenyia, 2006; Pereira, 2007; Iarikov, 2008). Описаны даже случаи парвовирусной инфекции и проказы (Nolan, 2003; Couppie, 2004).

Другие заболевания как проявление ВСВИС. Оказалосб, что ВСВИС может проявляться также обострениями других заболеваний, которые не относятся к оппортунистическим инфекциям. К ним относятся аутоиммунные заболевания, например, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), системная красная волчанка, синдромы Свита (нейтрофильный острый фебрильный дерматоз) и Рейтера, синдром Гийена-Барре, острая порфирия и саркоидоз — и это еще далеко не полный перечень (Bevilacqua, 1999; Behrens, 1998; Fox, 1999; Gilquin, 1998; Makela, 2002; Mir-mirani, 1999; Neumann, 2003; Piliero, 2003). Сообщалось о двух случаях возникновения болезни Пейрони (фиброза белочной оболочки полового члена) (Rogers, 2004).

Подобные сообщения наводят на мысль, что не все эти проявления в действительности обусловлены восстановлением иммунной системы; это могло быть простое совпадение. В первых публикациях содержалось много теоретических рассуждений и мало информации об этиологии этого синдрома, сейчас же оказалось, что в патогенезе ВСВИС помимо активации клеточного иммунного ответа опре­деленную роль играют изменения цитокинового профиля. Однако, по-видимому, патогенети­ческие механизмы зависят от конкретного заболевания и генетической предрасположенности (Price, 2001; Shelbourne, 2005).

Резюме Пациенты, начинающие получать АРТ при количестве лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1, осо­бенно если при этом у них обнаруживается высокая вирусная нагрузка, нуждаются в тщатель­ном клиническом наблюдении в течение первых недель. Особого внимания требуют больные с глубоким иммунодефицитом, которые ранее отказывались от АРТ, но в последнее время по­чувствовали себя хуже (появились субфебрилитет и общее недомогание) и решили все-таки на­чать АРТ «после долгих размышлений». В таких случаях нередко имеются латентные инфекции, которые могут быстро проявиться по мере восстановления иммунитета.

Чем хуже иммунный статус и чем дольше пациент жил с иммунодефицитом, тем выше риск тяжелого ВСВИС. Обследование таких больных перед началом АРТ должно включать рентгенографию грудной клетки, УЗИ брюшной полости и осмотр глазного дна. Врачебный осмотр, которым сейчас не­редко пренебрегают, должен выполняться очень тщательно.

Предложение некоторых авторов начинать у больных с тяжелым иммунодефицитом медикаментозную профилактику инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, Еще до начала АРТ, весьма спорно, тем более, что профилактика не способна предотвратить развитие МАК-инфекции как проявления ВСВИС (Phillips, 2002 и 2005). Кроме того, с помощью проспективных клинических исследований еще предстоит проверить гипотезу о пользе применения ИЛ-2 или ГМ-КСФ при ВСВИС (Pires, 2005). При ВСВИС, особенно при микобактериальных инфекциях, следует назначать глюкокортико-стероиды. Нужно быть готовым к атипичным проявлениям, локализации и течению оппорту­нистических инфекций. Картина может быть совсем не такой, какой она была до появления АРТ. Вообще говоря, прогноз при ВСВИС обычно благоприятный. По данным литературы, по­казатели смертности пациентов, у которых развился ВСВИС, не превышают показатели смерт­ности пациентов без этого синдрома (Park, 2006).

healthnative.ru

Синдром реконструкции иммунной системы у больных ВИЧ-инфекцией

Полное название:Причины, патогенез, проявления и профилактика синдрома реконструкции иммунной системы у больных ВИЧ-инфекцией

Актуальность

Внедрение в клиническую практику с середины 90-х годов высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) в виде комбинации 3 и более антиретровирусных препаратов (АРП) позволило в определенной мере контролировать течение ВИЧ-инфекции, что привело к снижению частоты оппортунистических инфекций, замедлению прогрессирования болезни в СПИД, уменьшению показателей заболеваемости и летальности у ВИЧ-инфицированных больных. Однако накопленный опыт динамического наблюдения за больными ВИЧ-инфекцией, получающими антиретровирусные препараты, позволил выявить и ряд негативных эффектов ВААРТ, к основным из которых относят: токсичность антиретровирусных препаратов, формирование резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам, а также синдром реконструкции иммунной системы (СРИС) в результате эффективной ВААРТ. Первые сообщения в литературе о синдроме реконструкции иммунной системы как парадоксальной реакции на эффективную ВААРТ появились в середине 90-х годов, когда началось широкое использование режимов ВААРТ.

Для определения данного феномена были использованы следующие термины: «синдром иммунной перестройки», «воспалительный синдром иммунной перестройки», «болезнь иммунной перестройки», «парадоксальная реакция» и другие. Наиболее широко используется термин «воспалительный синдром иммунной перестройки (ISIR)», что подчеркивает ведущее значение воспалительных проявлений в манифестации данного синдрома. На наш взгляд, непротиворечивым и более понятным для специалистов нашего региона может быть применяемый в нашей клинике термин «синдром реконструкции иммунной системы».

Частота возникновения синдрома реконструкции иммунной системы, по данным литературы, варьируется от 17 до 32%, хотя некоторые авторы приводят данные по туберкулезу — до 45%. Можно предположить, что с учетом сложности диагностики синдрома реконструкции иммунной системы он часто проходит под другими диагнозами, и поэтому истинная частота остается неизвестной.

В клинической практике синдром реконструкции иммунной системы диагностируется через некоторое время от начала ВААРТ и проявляется обострением инфекционных или неинфекционных заболеваний, имевших субклиническое (стертое), не выраженное течение до начала терапии. Важной особенностью манифестации клинического синдрома как проявления синдрома реконструкции иммунной системы является то, что он всегда возникает на фоне иммунологической перестройки, связанной с позитивным влиянием ВААРТ, приводящей к увеличению уровня CD4+ лимфоцитов и значительному снижению титра вирусной нагрузки. В последних публикациях по синдрому реконструкции иммунной системы подчеркивается, что снижение вирусной нагрузки ВИЧ в крови является более информативным диагностическим критерием, чем возрастание уровня лимфоцитов CD4+.

Механизм возникновения синдрома реконструкции иммунной системы связывают с качественными и количественными изменениями пула CD4+ лимфоцитов сыворотки крови на фоне ВААРТ. Известно, что основным местом репликации ВИЧ на стадии хронической инфекции являются органы лимфоидной системы, прежде всего, периферические лимфоузлы, где в основном сосредоточены инфицированные ВИЧ-клетки и активированные клетки иммунной системы. Данный факт подтверждается развитием персистирующей генерализованной лимфоаденопатии уже в 1 клиническую стадию ВИЧ-инфекции практически у всех больных. Эффективная ВААРТ приводит к полному подавлению репликации ВИЧ прежде всего в лимфоузлах и к значительному снижению уровня вирусной нагрузки ВИЧ. В этой ситуации активированные лимфоциты и другие клетки иммунной системы начинают перераспределяться из лимфатических узлов в кровоток, что проявляется значительным увеличением уровня лимфоцитов CD4+ у некоторых больных уже в ранний период ВААРТ. Необходимо учитывать, что в первые недели после начала ВААРТ в крови стремительно возрастает популяция CD45R0 лимфоцитов СD4+ (клетки памяти), в то время как популяция CD45RA («наивные» клетки СD4+) увеличивается более медленно, в течение месяцев и лет терапии.

Таким образом, увеличение уровня СD4+ в ранний период ВААРТ связано не с абсолютным увеличением количества клеток, а с перераспределением их в организме больного и поступлением в кровоток клеток из периферических лимфатических узлов, где в основном сосредоточены активированные лимфоциты.

Поступление в кровоток больного огромного количества СD4+ лимфоцитов памяти создает предпосылки для запуска вторичного иммунного ответа на имеющиеся у больного различные инфекционные и неинфекционные антигены, что и проявляется манифестацией синдрома реконструкции иммунной системы у части больных. Важно отметить, что во многих клинических исследованиях начальный этап перераспределения СD4+ лимфоцитов наиболее проявляется у больных с выраженной стадией СПИД на момент начала ВААРТ.

К инфекционным антигенам, способным «запустить» синдром реконструкции иммунной системы, относят: микобактерии туберкулеза, атипичные микобактерии, возбудители цитомегаловирусной, герпетической, папилломавирусной, Эпштейна-Барр-вирусных инфекций, токсоплазма, HBV и HCV-инфекции, контагиозный моллюск, пневмоцисты и другие. Неинфекционные проявления синдрома реконструкции иммунной системы связывают с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, аутоиммунным тиреоидитом, интерстициальным лимфоидным пневмонитом, ассоциированными с ВИЧ-лимфомами, саркоидозом и другими.

К факторам риска развития синдрома реконструкции иммунной системы относят короткий интервал между терапией оппортунистических инфекций и началом ВААРТ, низкий исходный уровень абсолютного и относительного содержания СD4+, низкие показатели иммунорегуляторного индекса (СD4+/СD8+), быстрое увеличение уровня СD4+, быстрое снижение уровня вирусной нагрузки на фоне ВААРТ, молодой возраст, мужской пол, отсутствие ВААРТ в анамнезе.

Клинические проявления синдрома реконструкции иммунной системы разнообразны, что связывают с генетически детерминированной индивидуальной способностью реагировать на различные инфекционные и неинфекционные агенты. Данная особенность связана с носительством специфических HLA-аллелей, что объясняет различия в манифестации синдрома реконструкции иммунной системы у разных индивидуумов, имеющих одинаковую антигенную нагрузку и одинаковый иммунологический ответ на ВААРТ.

К общепринятым критериям диагностики синдрома реконструкции иммунной системы относят:

  • инфицированность ВИЧ;
  • ВААРТ;
  • быстрый иммунологический и вирусологический ответ больного на ВААРТ;
  • появление тяжелых клинических форм заболеваний со значительно выраженными воспалительными проявлениями.

Сроки возникновения синдрома реконструкции иммунной системы различаются от нескольких дней до 6 месяцев после начала ВААРТ. В большинстве случаев проявления синдрома реконструкции иммунной системы следует ожидать в течение первых 12 месяцев терапии.

Нам представлялось важным сравнить результаты собственных наблюдений с данными литературы для формирования четкого понимания механизма возможных изменений и разработки способов устранения нежелательных реакции со стороны иммунной системы больных ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусные препараты.

Цель исследования: оценить особенности течения, диагностики и лечения синдрома реконструкции иммунной системы у ВИЧ-инфицированных больных, находящихся на ВААРТ.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 34 больных ВИЧ-инфекцией, получавших ВААРТ и состоявших на постоянном клинико-лабораторном контроле. У 6 (17,8%) больных был диагностирован синдром реконструкции иммунной системы, что соответствует приводимым в литературе данным. Часть больных с манифестацией синдрома реконструкции иммунной системы не была включена в наблюдаемую группу, т. к. у них отсутствовали лабораторные исследования уровня СД4+ на фоне ухудшения общего состояния. Следовательно, можно предположить, что реальная частота синдрома реконструкции иммунной системы может быть выше приведенной в публикации. В группе было 2 женщины и 4 мужчин в возрасте от 38 до 45 лет. ВИЧ-инфекция у большинства больных до начала ВААРТ была на стадии СПИД (CD4+ менее 200) — 5 больных, из них стадия С3 — 4 больных, В3 — 1 больной, на стадии пре-СПИД (В2) — у 1 больной. Стадия выраженного СПИД CD4+ лимфоциты ниже 100 кл./мкл) была у 2 больных, от 100 до 200 кл./мкл — 3 больных, 308 кл./мкл — 1 больной. Были назначены следующие схемы ВААРТ: комбивир + эфавир — 4 больным; тимазид + замицид + вирасепт — 1 больному, зиаген + эпивир + эфавир — 1 больному.

Результаты

На момент назначения ВААРТ состояние больных расценивалось как стабильное среднетяжелое, у них отсутствовали признаки обострения оппортунистических инфекций, симптомы генерализации инфекционного процесса, психические и неврологические расстройства.

Манифестация синдрома реконструкции иммунной системы произошла в разные сроки после назначения ВААРТ: от первых 2 недель до 6 месяцев (табл. 1).

Как видно из табл. 1, у всех больных был зафиксирован позитивный иммунологический ответ на ВААРТ в виде повышения уровня лимфоцитов CD4+ на фоне терапии, что и было одним из важнейших лабораторных критериев синдрома реконструкции иммунной системы.

Несмотря на различия в клинических проявлениях синдрома реконструкции иммунной системы, общими признаками у всех больных были: острое начало, повышение температуры тела до фебрильных цифр, резкое ухудшение общего состояния на фоне терапии.

Все больные были условно разделены на 3 группы в зависимости от ведущего клинического проявления синдрома реконструкции иммунной системы:

1. поражение ЦНС с клиникой острого менингоэнцефалита — 3 больных:

  • токсоплазменный менингоэнцефалит — 1;
  • гнойный менингоэнцефалит как проявление бактериального сепсиса — 1;
  • лимфома головного мозга — 1;

2. поражение органов дыхания — 3 больных:

  • инфильтративный туберкулез легких с экссудативным плевритом — 1;
  • пневмония стрептококковой этиологии — 1;
  • миллиарный туберкулез легких — 1.

3. поражением печени с обострением хронического гепатита С — 1 больной.

У одного больного в 1 группе ухудшение состояния было связано с обострением туберкулезного поражения легких, а также прогрессированием множественных лимфом головного мозга.

При развитии синдрома реконструкции иммунной системы состояние больных значительно ухудшилось, что потребовало перевода в реанимационное отделение 5 из 6 больных. Полная отмена ВААРТ при развитии синдрома реконструкции иммунной системы была произведена у 3 больных; 5 больных получали этиотропную терапию инфекционного заболевания, доминирующего в клинике синдрома реконструкции иммунной системы; 5 больным в качестве патогенетической терапии назначались глюкокортикостероиды (ГКС).

Из 6 больных погибли 3 больных (50%). Сроки наступления летального исхода от начала ВААРТ составили: первые 2 недели — 2 больных, 6 месяцев — 1 больной.

В качестве иллюстрации приводим два собственных клинических наблюдения синдрома реконструкции иммунной системы.

Пример 1. Больной Б., 41 год. ВИЧ-инфекция диагностирована на поздней стадии при уровне CD4+ 29 кл./мкл. Была назначена ВААРТ по схеме Комбивир + Эфавир. Состояние больного при назначении ВААРТ было тяжелое стабильное. У больного имелась ПГЛ, волосистая лейкоплакия языка, ВИЧ-кахексия, периферическая полинейропатия, хронический бронхит вне обострения, хронический гепатит В. В течение первых 4 месяцев ВААРТ состояние больного постепенно улучшалось: отмечена прибавка массы тела, улучшение общего самочувствия. Уровень лимфоцитов СD4+ увеличился до 89 кл./мкл, что указывало на эффективность проводимой терапии. Больной соблюдал назначенную схему терапии, у больного отсутствовали факторы, отрицательно влияющие на состояние здоровья (употребление алкоголя, наркопрепаратов, плохое питание). Через 4 месяца ВААРТ, несмотря на иммунологический эффект терапии, состояние больного стало постепенно ухудшаться: начала повышаться температура тела до 39° С и выше, присоединился непродуктивный кашель, боли в грудной клетке, общая слабость, стала снижаться масса тела. Больной был госпитализирован для стационарного обследования и лечения. На рентгенограмме органов грудной клетки был выявлен правосторонний плеврит. Бактериологическое обследование на туберкулез мокроты и плевральной жидкости было отрицательным, в связи с чем проводилась массивная антибактериальная терапия препаратами различных групп, включая бисептол и меронем. Однако эффект от проводимой терапии отсутствовал, с помощью компьютерной томографии легких через 1 месяц лечения в стационаре выявлен инфильтративный туберкулез правого легкого, что послужило поводом к назначению длительной противотуберкулезной терапии. Больной продолжал получать ВААРТ на фоне противотуберкулезного лечения, уровень лимфоцитов СD4+ вырос до 270 кл./мкл, самочувствие значительно улучшилось.

Таким образом, данный пример иллюстрирует возникновение синдрома реконструкции иммунной системы на фоне ВААРТ. Факторами, спровоцировавшими возникновение синдрома реконструкции иммунной системы, в данном случае можно считать начало ВААРТ на поздней стадии ВИЧ-инфекции при очень низком уровне CD4+ лимфоцитов, наличие у больного латентной формы туберкулеза, не диагностированной и не пролеченной до начала ВААРТ.

Пример 2. У одной больной 26 лет с ко-инфекцией ВИЧ/HCV синдром реконструкции иммунной системы проявился декомпенсацией хронической HCV-инфекции через 6 месяцев после начала ВААРТ, что привело к формированию цирроза печени, портальной гипертензии с развитием массивного кровотечения из варикозных вен пищевода и к смерти. Данный случай квалифицирован как синдром реконструкции иммунной системы на фоне ВААРТ, так как у больной отмечен рост уровня СD4+ Т-лимфоцитов в результате ВААРТ с 146 до 480 кл./мкл, что явилось причиной обострения и прогрессии имевшейся у больной хронической HCV-инфекции. Данный факт подчеркивает сложность мониторинга HCV-инфекции у ВИЧ-инфицированных больных, необходимость детального обследования больных на активность патологического процесса в печени и решения вопроса о своевременной специфической терапии HCV-инфекции препаратами интерферонового ряда, что позволит предотвратить подобные осложнения. Актуальность данной проблемы подчеркивается тем, что до 80% ВИЧ-инфицированных больных имеют сопутствующую ко-инфекцию HCV.

Заключение

Учитывая продолжающийся рост новых случаев ВИЧ-инфекции, появление манифестных форм заболевания, требующих назначения ВААРТ, можно прогнозировать увеличение частоты синдрома реконструкции иммунной системы среди ВИЧ-инфицированных больных. Необходимо помнить, что развитие синдрома реконструкции иммунной системы наиболее вероятно в первые 12 месяцев ВААРТ. Для снижения риска синдрома реконструкции иммунной системы начинать ВААРТ необходимо до развития поздней стадии болезни и снижения уровня лимфоцитов СD4+ ниже 100 кл./мкл. Необходима тщательная диагностика и специфическое этиотропное лечение оппортунистических инфекций до начала ВААРТ. При развитии синдрома реконструкции иммунной системы необходимо подключение этиотропной терапии инфекции, являющейся проявлением синдрома реконструкции иммунной системы. Вопрос о временной отмене ВААРТ должен решаться индивидуально в каждом конкретном случае. В качестве патогенетической терапии при тяжелом течении синдрома реконструкции иммунной системы могут кратковременно использоваться глюкокортикостероиды.

Матиевская Н. В., Цыркунов В. М. Гродненский государственный медицинский университет.Журнал «Медицинская панорама» № 1, январь 2009.

www.plaintest.com


Смотрите также