Индукторы интерферона, препараты для детей: список, действие. Быстродействующие индукторы эндогенного интерферона. Тилорон индуктор интерферона


Тилорон

В лекарственных формах используется в виде дигидрохлорида.

Зарегистрирован в России, Украине и Казахстане в качестве противовирусного и иммуномодулирующего лекарственного препарата. Сведения о применении тилорона в качестве лекарственного средства за пределами бывшего СССР отсутствуют.

Тилорон входит в российский правительственный Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, что способствует более высокому уровню продаж препарата по регулируемым ценам.

Содержание

  • 1 История
  • 2 Фармакологические свойства
    • 2.1 Индукция интерферона
    • 2.2 Противовирусная активность
    • 2.3 Антимикробная активность
    • 2.4 Противоопухолевая активность
    • 2.5 Радиопротекторная активность
  • 3 Применение
  • 4 Взаимодействие с другими лекарственными средствами
  • 5 Исследования эффективности и безопасности
    • 5.1 Актуальные исследования
    • 5.2 Экспериментальные исследования безопасности
    • 5.3 Эффективность
    • 5.4 Исследования в СНГ
    • 5.5 Ранние исследования на животных
  • 6 Регистрация
  • 7 Маркетинг
  • 8 Примечания

История

Первое упоминание о 2,7-бис- флуореноне-9 встречается в заявке на патент США № 788,038 от 30 декабря 1968 года (патент США № 3592819), где описывается получение (в числе других соединений, впоследствии получивших общее название «Аналоги тилорона» — Tilorone Analogs) и противовирусные свойства этого вещества. Первыми же публикациями в научном журнале стали статьи Gerald D. Mayer и Russell F. Krueger в журнале Science — одном из наиболее авторитетных научных изданий (импакт-фактор для 1981 г превышает 138). Первые испытания безопасности и индукции интерферона на людях датируются 1971 г. В 1973 в журнале Антибиотики была опубликована статья Зинаиды Виссарионовны Ермольевой с соавторами, посвященная интерфероногенным свойствам тилорона. Эта статья, по-видимому, разбудила интерес к тилорону советских ученых. В 1975 г в Физико-химическом институте АН УССР (Одесса) Литвинова Л. А. с сотрудниками впервые в СССР синтезировала тилорон.

Фармакологические свойства

Индукция интерферона

Тилорон является первым из описанных пероральным эффективным низкомолекулярным индуктором интерферона. Индуцирует выработку интерферонов 3 основных классов — α (альфа), β (бета) и γ (гамма). Основными продуцентами интерферонов являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, T-лимфоциты и гранулоциты. Проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует образование интерферонов в клетках нейроглии и нейронах мозга. После перорального приема препарата продукция интерферонов распределяется по схеме: кишечник → печень (через 4-6 часов) → кровь (через 20-24 часа) → легкие, селезенка, мозг и другие ткани (через 48 часов). Показано, что тилорон приводит к заметному и достоверному увеличению титров интерферона.

Противовирусная активность

В культуре клеток bsc-1 (интерферон-чувствительная линия) тилорон в концентрации 10 мкг/мл ингибировал подобно цитозину арабинозиду, но сильнее последнего, синтез вирусных (вирус простого герпеса и вирус везикулярного стоматита) белков и нуклеиновых кислот, причем действие препарата не отмечалось, если культуру отмывали от препарата за 24 часа до заражения вирусом.

Антимикробная активность

Введение тилорона защищало мышей от летальных доз Francisella tularensis, повышало выживаемость при инфицировании сублетальными дозами Listeria monocytogenes, Mycobacterium bovis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium lepre и Salmonella enteritidis. Доказана эффективность тилорона при системных микозах, вызванных дрожжевыми (Candida albicans) и плесневыми (Aspergillus) грибами.

Противоопухолевая активность

Тилорон (30 — 60 мг/кг, i.p., ежедневно, оптимальная доза (оптим.) — 30 мг/кг) в 8 раз увеличивал среднюю продолжительность жизни животных (СПЖ) с привитой асцитной карциносаркомой 256 (ascitic Walker 256 carcinosarcoma), при том, что рифампицин (10 — 100 мг/кг, оптим. 100 мг/кг) и polyI-polyC (индуктор интерферона, 5 — 20 мг/кг, оптим. 10 мг/кг) обеспечивали только 2.25 и 2-кратное увеличение СПЖ, соответственно.

Радиопротекторная активность

Тилорон в дозе 200 мг/кг (интрагастрально) введенный за 18 часов до рентгеновского облучения (дозы составили 450, 550 и 700 Р) обеспечивал защиту 100, 65 и 30 % мышей BALB/c при 85, 35 и 5 % выживания в контроле, соответственно, и значительно повышал количество розетко-образующих спленоцитов после облучения 60Co-γ излучением (0.7 рад/мин, 700 рад).

Применение

Согласно информации производителей из вкладышей к выпускаемым на основе тилорона препаратам («Тилорон», «Лавомакс» и «Амиксин»), препарат у взрослых показан при вирусном гепатите А, В, С; герпетической и цитомегаловирусной инфекции; в составе комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянный склероз, лейкоэнцефалит, увеоэнцефалит и др.), урогенитального и респираторного хламидиоза; при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ. У детей старше 7 лет показан для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ. Комплексную терапию нейровирусных инфекций следует проводить под наблюдением врача.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные взаимодействия тилорона с другими средствами систематически не изучались. Известно, что тилорон, как и другие индукторы интерферона способен снижать активность ферментной системы — цитохрома Р450. Этот эффект обусловлен, по-видимому, самим индуцируемым интерфероном, поскольку показано аналогичное снижение активности ряда изоформ CYP при непосредственном введении интерферона. Таким образом, при назначении тилорона следует считаться с возможностью снижения скорости цитохром-P450 опосредованного метаболизма других лекарственных препаратов и, возможно, соответствующим образом корректировать их дозировку и/или режимы введения. Так, совместное применение тилорона (Амиксин) и метронидазола позволило существенно снизить частоту и силу проявления побочных эффектов, связанных с гепатотоксичностью метронидазола. Этим же механизмом, вероятно, обусловлена антимутагенная и антиканцерогенная активность тилорона.

Многие препараты метаболизируются и инактивируются в организме путём ацетилирования. Скорость ацетилирования определена во многом генетически, а также может варьировать под воздействием других препаратов. Коль скоро тилорон проходит процессинг в эндоплазматическом ретикулуме, где присутствует ацетилтрансфераза, то не исключено влияние его на ацетилирование. Изучалась возможная связь между применением тилорона и процессом ацетилирования модельного вещества прокаинамида на крысах. Предварительное употребление тилорона приводит к увеличению на треть скорости ацетилирования, что может требовать дополнительной коррекции в дозах препаратов, которые потенциально подвержены ацетилированию, такие как сульфаниламидные препараты, противотуберкулезные (фтизопирам, изониазид) и другие.

Исследования эффективности и безопасности

Актуальные исследования

Тилорон, а также его производные, являются предметом нескольких биохимических исследований. Подробно исследована фармакокинетика тилорона у мышей, изучаются особенности действия тилорона на иммунные и не иммунные клетки (in vitro - в культуре клеток, а также на мышах C57BL/), противовирусное (in vitro), противогипоксическое действие (на грызунах), исследуется сродство тилорона к α7-никотиновым рецепторам (in vitro, на культурах клеток).

Экспериментальные исследования безопасности

Фосфолипидоз

Тилорон имеет в своей структуре одновременно катионные и липофильные группы. Вещества с таким строением, например, амиодарон, азитромицин (сумамед), гентамицин, бромгексин, эритромицин, и др. способны вызывать фосфолипидоз — нарушение обмена фосфолипидов в клетках. В экспериментах было показано, что в результате 8-недельного введения тилорон вызывает у крыс умеренный липидоз в ганглиоцитах и слабый липидоз в пигментном эпителии.

Мукополисахаридоз

Данные экспериментов на животных показали, что тилорон вызывает накопление гликозаминогликанов в клетках, способное приводить к мукополисахаридозу. Именно с этим свойством тилорона связывают его способность задерживать развитие прионных болезней (губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, «коровье бешенство», болезнь Крейцфельда-Якоба у людей), что послужило основанием запатентовать его в этом качестве.

Остеопения

Поскольку врожденный мукополисахаридоз приводит к патологии скелета, проведены эксперименты на крысах с целью установить, вызывает ли индуцированный мукополисахаридоз подобные эффекты. У крыс, получавших тилорон в дозах 60-80 мг/кг в течение 6 — 25 недель развивалась остеопения, частично обратимая через 6 месяцев после отмены препарата.

Эмбриональная летальность

Тилорон демонстрирует выраженный эффект эмбриональной летальности у крыс. Проведены эксперименты, подтверждающие нарушение синтеза простагландина у беременной самки, что приводит к прерыванию беременности.

Другие эффекты

Однократное пероральное применение тилорона в дозах 3 — 100 мг/кг приводило к появлению вакуолей и/или гранул в цитоплазме лимфоцитов периферической крови животных (мыши, крысы, собаки, обезьяны). Вакуоли появлялись только в лимфоцитах и моноцитах всех видов. Гранулы появлялись только в мононуклеарах и нейтрофилах собак и обезьян и только в мононуклеарах мышей и крыс через 10 и 14 часов после введения препарата животным, соответственно, и исчезали через 2 — 4 недели у мышей, крыс, собак или через 3 — 12 недель у обезьян. Патофизиологическое значение этих эффектов, наблюдающихся и при применении других индукторов интерферона, непонятны. Эти изменения не сопровождались влиянием на остальные гематологические показатели и не ассоциировались ни с какими побочными эффектами.

Эффективность

В экспериментах на животных эффективность препарата обусловлена увеличением продукции интерферона, однако доза, при которой оно наблюдалось у крыс, составляла не менее 150 мг/кг в день.

По состоянию на апрель 2009 года, в каталоге MEDLINE зарегистрировано лишь одно рандомизированное исследование на людях с применением тилорона, выполненное в 1981 году. Исследование посвящено изучению ряда лекарственных средств для лечения рака молочной железы с метастазами. В этом исследовании при применении тилорона показатели выживаемости были наименьшими среди всех исследованных лекарственных средств.

Исследования в СНГ

Регистрации тилорона в СНГ в качестве терапевтического препарата предшествовал ряд локальных клинических испытаний.

В доступных on-line научных публикациях есть сообщение о единственном рандомизированном исследовании эффективности амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей, которое проведено в 2001 году. У детей с осложнёнными формами ОРВИ, получавших 0,06 г амиксина на фоне антибиотикотерапии, наблюдалось сокращение продолжительности симптомов интоксикации в 2,5 раза и сроков выздоровления в 2 раза. Однако результаты опубликованы в нереферируемом ВАКом Русском медицинском журнале. Исследование опубликовано тремя соавторами из Российского государственного медицинского университета, Института вирусологии РАМН им. Д. И. Ивановского и Научного центра здоровья детей. В нём принимали участие 180 детей старше 7 лет, больные гриппом или ОРВИ. Терапевтическое действие амиксина при неосложнённых формах ОРВИ выражалось в достоверном, по выводам авторов, уменьшении длительности периода интоксикации и катаральных явлений. В процессе терапии у всех больных авторами отмечена хорошая переносимость амиксина. Ни в одном из случаев не было выявлено нежелательных явлений. (Авторы не указывают, каких именно нежелательных явлений не было выявлено; если речь идет о нежелательных явлениях как таковых, а не только о НЯ, потенциально связанных с препаратом, полное отсутствие НЯ у 180 обследуемых больных детей позволяет высказать предположение о недостаточно тщательной регистрации информации о безопасности; в частности, статья не содержит сравнения частоты НЯ в группе плацебо с НЯ в группе тилорона).

Препарат амиксин был протестирован на медицинском персонале в Боткинской клинической больнице (Москва, Россия) в целях профилактики ОРВИ. Применение препарата снизило частоту проявлений сиптомов ОРВИ в 3,4 раза.

После 2001 года опубликован ряд статей о проведённых в России и на Украине клинических испытаниях тилорона. Общими признаками этих исследований являются небольшое количество наблюдений, отсутствие рандомизации и плацебо-контроля и/или использование нестандартных критериев эффективности (например, когда эффективность лекарства при лечении вирусной инфекции оценивается по субъективному показателю — самочувствию, а не по объективному — вирусологическому анализу).

Примером одного из клинических исследований, проведённых в странах бывшего СССР, является исследование, посвящённое изучению интерферонового статуса у больных неспецифическим язвенным колитом. В этом исследовании участвовало 113 пациентов, распределённых на 4 группы, лишь одна из которых получала амиксин. На основании результатов этого исследования сделан вывод, что тилорон оказывает нормализующее действие на интерфероновый статус больных.

Две статьи посвящены терапевтическому эффекту препарата лавомакс при лечении урогенитальных инфекций и цистита. Наблюдалась ускоренная на треть элиминация бактерий и симптомов цистита. Исследование проводилось без плацебо-контроля, в рамках которого находится наблюдаемый эффект.

Результаты проведенных в некоторых медицинских вузах Украины исследований опубликованы не в научной медицинской периодике, а на медицинских сайтах с пометкой «на правах рекламы», например.

Ранние исследования на животных

В экспериментах 1960-х годов на животных введение тилорона вызывает увеличение выработки клетками организма интерферонов — белков, играющих важную роль в формировании противовирусного и противоопухолевого иммунитета, что определило главный спектр терапевтической активности препарата

В культуре клеток (in vitro) тилорон подавляет синтез вирусных белков и нуклеиновых кислот, но только при наличии препарата в культуре. При этом в культуре фибробластов легкого и лейкоцитов человека он индуцирует небольшие, но значимые титры интерферона. В опытах на мышах он подавляет клеточный иммунитет, но стимулирует гуморальный. Он изменяет соотношение между T- и B-лимфоцитами, что может быть использовано для поддерживающей терапии при трансплантациях. Тилорон увеличивал продолжительность жизни животных с привитой карциносаркомой и облучённых животных. Он также обладает противовоспалительной активностью, по-видимому, не связаной со стимуляцией выработки интерферона (возможно, она опосредована холинергическим противовоспалительным каскадом, поскольку он воздействует на α7 н-холинорецепторы и подавляет синтез воспалительных цитокинов). Оказывает противоишемическое действие: при введении за 24 часа до эксперимента снижает объём поражения мозга у самцов крыс. Кроме того, эксперименты на мышах показывают, что тилорон может иметь антифиброзные свойства.

Регистрация

В Российской Федерации зарегистрированы лекарственные препараты тилорона — Амиксин, Лавомакс, Тилаксин, Тилорон. На Украине препараты Амиксин и Лавомакс с действующим веществом тилорон зарегистрированы Государственной службой лекарственных средств и изделий медицинского назначения. В Казахстане тилорон зарегистрован под двумя торговыми наименованиями (Амиксин, Лавомакс).

Маркетинг

Компания-производитель препарата Амиксин, продвигая его на украинский и российский рынки, активно использует средства массовой информации. Однако данные, публикуемые СМИ, не всегда соответствуют данным научных исследований. Например, утверждение о том, что «особенностью АМИКСИНА является практически полное отсутствие серьёзных побочных реакций», противоречит сведениям, полученным в ходе изучения препарата (см. раздел Исследования).

Примечания

  1. ↑ Тилорон. Реестр лекарственных средств. РеЛеС.ру (16.07.2004). Проверено 21 февраля 2010. Архивировано из первоисточника 19 марта 2012.
  2. ↑ 1 2 Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН — Тилорон, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Искать ТКФС». Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (26.11.2009). — Типовая клинико-фармакологическая статья является подзаконным актом и не охраняется авторским правом согласно части четвёртой Гражданского кодекса Российской Федерации №230-ФЗ от 18 декабря 2006 года. Проверено 21 февраля 2010. Архивировано из первоисточника 22 августа 2011.
  3. ↑ Tilorone (англ.). Medical Subject Headings (MeSH database). U.S. National Library of Medicine (14.10.2009). Проверено 21 февраля 2010.
  4. ↑ 1 2 Тилорон. Регистрационные записи. Государственный реестр лекарственных средств. Проверено 22 сентября 2014.
  5. ↑ Амиксин IC. ОАО «Интерхим» (2005—2007). Проверено 21 февраля 2010. Архивировано из первоисточника 19 марта 2012.
  6. ↑ 1 2 Государственный реестр ЛС, ИМН и МТ.
  7. ↑ http://www.finansmag.ru/96516/ "Теоретически попадание в перечень для компании означает дополнительные объемы товара"
  8. ↑ Krueger RF, Mayer GD (Sep 1970). «Tilorone hydrochloride: an orally active antiviral agent.». Science 169 (951): 1213-4. PMID 4317923.
  9. ↑ Mayer GD, Krueger RF (Sep 1970). «Tilorone hydrochloride: mode of action.». Science 169 (951): 1214-5. PMID 4317924.
  10. ↑ Kaufman HE, Centifanto YM, Ellison ED, Brown DC (1971). «Tilorone hydrochloride: human toxicity and interferon stimulation.». Proc Soc Exp Biol Med 137 (1): 357-60. PMID 5581674.
  11. ↑ 1 2 Ermol'eva ZV, Korneeva LE, Balezina GI, Nikolaeva OV, Gvazava IS (1973). «Tilorone as an interferon inducer.». Antibiotiki 18 (6): 517-20. PMID 4204946.
  12. ↑ Литвинова Л.А., Богатский А.В., Грень А.И., Лемпарт Г.В. (1976). «О синтезе 2,7-бис-флуоренона-9.». Доклады АН УССР (7): 610-2.
  13. ↑ Stringfellow,D.A., Glasgow,L.A. Tilorone hydrochloride: an oral interferon-inducing agent // Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2 (2): 73-78. — PMID 4670490.
  14. ↑ 1 2 (2008) «» (Russian). Urologiia (5): 19–24. PMID 19069490.
  15. ↑ 1 2 Katz E., Margalith E., Winer B. (1976). «The effect of tilorone hydrochloride on the growth of several animal viruses in tissue cultures». J. Gen. Virol. 31 (1): 125-129. PMID 177724.
  16. ↑ 1 2 Katz E., Margalith E., Winer B. (1976). «Inhibition of herpesvirus deoxyribonucleic acid and protein synthesis by tilorone hydrochloride». Antimicrob. Agents Chemother. 9 (1): 189-195. PMID 176928.
  17. ↑ Андронати С. А., Литвинова Л. А., Головенко Н. Я. Пероральный индуктор эндогенного интерферона амиксин и его аналоги // Журн. АМН України. — 1999. — Т. 5, №1. — С. 53-66.
  18. ↑ Gruenewald R., Levine S. Effect of tilorone on susceptibility of mice to primary or secondary infection with Listeria monocytogenes // Infect. Immun. — 1976. — Vol. 13,N6. — Р. 1613-1618.
  19. ↑ Снитинская О. С. Эффективность лечения экспериментального туберкулеза антибактериальными агентами в комбинации с левамизолом и тилороном // Проблемы туберкулеза. — 1983. — № 9. — С. 53-56..
  20. ↑ E. Ortega, I. Algarra, M. J.Serrano et al Enhanced resistance to experimental systemic candidiasis in tilorone-treated mice // FEMS Immunol. Med. Microbiol. — 2000. — Vol. 28,N4. — P. 283-289.
  21. ↑ 1 2 Adamson RH (1971). «Antitumour activity of two antiviral drugs - rifampicin and tilorone». Lancet 297 (7695): 398. PMID 4100234.
  22. ↑ 1 2 Tálas M, Szolgay E. (1978). «Radioprotective activity of interferon inducers.». Archives of Virology 58 (4): 309-15. DOI:10.1007/BF01315281. PMID 348157.
  23. ↑ Mannering GJ, Renton KW, el Azhary R, Deloria LB (1980). «Effects of interferon-inducing agents on hepatic cytochrome P-450 drug metabolizing systems». Ann. N. Y. Acad. Sci. 350: 314–31. PMID 6940467.
  24. ↑ Renton KW, Mannering GJ (1976). «Depression of hepatic cytochrome P-450-dependent monooxygenase systems with administered interferon inducing agents.». Biochem Biophys Res Commun. 73 (2): 343–348. DOI:10.1016/0006-291X(76)90713-0. PMID 187194.
  25. ↑ Singh G, Renton KW, Stebbing N. (1982). «Homogeneous interferon from E. coli depresses hepatic cytochrome P-450 and drug biotransformation.». Biochem Biophys Res Commun. 106 (4): 1256–1261. DOI:10.1016/0006-291X(82)91247-5. PMID 180750.
  26. ↑ Flaman A.S., Gravel C., Hashem A.M., Tocchi M., Li X. (2011). «The effect of interferon-α on the expression of cytochrome P450 3A4 in human hepatoma cells». Toxicol.Appl.Pharmacol. 253 (2): 130–136. DOI:10.1016/j.taap.2011.03.019. PMID 21466820.
  27. ↑ Патент Украины 32369,Заявка № U200800609; Заявл. 18.01.2008; Опубл. 12/05/2008. Бюл. № 9. «{{{title}}}».
  28. ↑ Логинова Т.С., Кинзирский А.С., Паршина О.В. и др. (1996). «Влияние индукторов интерферона на химически индуцированный мутагенез и канцерогенез». Вестн. Рос. акад. мед. наук. (3): 28–33. PMID 8672957.
  29. ↑ Золотарева Г.Н., Кинзирский А.С., Логинова Н.С., Галочкина З.И., Ершов Ф.И. (1991). «Антиканцерогенная и антиметастатическая активность индукторов интерферона натурального и синтетического происхождения с выраженными антимутагенными свойствами». Доклады Академии наук СССР 317 (4): 992–996. PMID 8672957.
  30. ↑ Svensson CK, Knowlton PW (June 1989). «Effect of the immunomodulator tilorone on the in vivo acetylation of procainamide in the rat». Pharm. Res. 6 (6): 477–80. PMID 2474808.
  31. ↑ Zinkovsky VG, Zhuk OV, Sumriy SK Pharmacokinetics of a synthetic interferon inducer amixin in mice. — 2007.
  32. ↑ Zholobak NM, Kavok NS, Bogorad-Kobelska OS, Borovoy IA, Malyukina MY, Spivak MY, Fiziol Zh Effect of tilorone and its analogues on the change of mitochondrial potential of rat hepatocytes. — 2012.
  33. ↑ Vahlne G, Becker S, Brodin P, Johansson MH. Scand J Immunol IFN-gamma production and degranulation are differentially regulated in response to stimulation in murine natural killer cells. : 2008.
  34. ↑ Bogorad-Kobel's'ka OS, Zholobak NM, Olevins'ka ZM, Spivak MIa, Fiziol Zh The antiviral activity of diphenyl derivatives in different model systems. — 2012. (укр.)
  35. ↑ Arena A, Arena N, Ciurleo R, de Gregorio A, Maccari R, Ottana' R, Pavone B, Tramice A, Trincone A, Vigorita MG. Eur J Med Chem. 2/4-Substituted-9-fluorenones and their O-glucosides as potential immunomodulators and anti-herpes simplex virus-2 agents. Part 5.. — 2008. — ISSN 0223-5234. doi:10.1016/j.ejmech.2008.01.045
  36. ↑ Ratan RR, Siddiq A, Aminova L, Langley B, McConoughey S, Karpisheva K, Lee HH, Carmichael T, Kornblum H, Coppola G, Geschwind DH, Hoke A, Smirnova N, Rink C, Roy S, Sen C, Beattie MS, Hart RP, Grumet M, Sun D, Freeman RS, Semenza GL, Gazaryan I. Ann N Y Acad Sci. Small molecule activation of adaptive gene expression: tilorone or its analogs are novel potent activators of hypoxia inducible factor-1 that provide prophylaxis against stroke and spinal cord injury.. — 2008.
  37. ↑ Schrimpf MR, Sippy KB, Briggs CA, Anderson DJ, Li T, Ji J, Frost JM, Surowy CS, Bunnelle WH, Gopalakrishnan M, Meyer MD. Bioorg Med Chem Lett SAR of α7 nicotinic receptor agonists derived from tilorone: exploration of a novel nicotinic pharmacophore.. — 2012. PII S0960894X11018087,
  38. ↑ Briggs CA, Schrimpf MR, Anderson DJ, Gubbins EJ, Grønlien JH, Håkerud M, Ween H, Thorin-Hagene K, Malysz J, Li J, Bunnelle WH, Gopalakrishnan M, Meyer MD. Br J Pharmacol Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonist properties of tilorone and related tricyclic analogues. — 2008.
  39. ↑ Reasor MJ, Hastings KL, Ulrich RG. (2006). «Drug-induced phospholipidosis: issues and future directions.». Expert Opin Drug Saf. 5 (4): 567-83. DOI:10.1517/14740338.5.4.567. PMID 16774494.
  40. ↑ Halstead BW, Zwickl CM, Morgan RE, Monteith DK, Thomas CE, Bowers RK, Berridge BR (2006). «A clinical flow cytometric biomarker strategy: validation of peripheral leukocyte phospholipidosis using Nile red». J Appl Toxicol 26 (2): 169–77. DOI:10.1002/jat.1120. PMID 16278808.
  41. ↑ Bredehorn T, Duncker GI (April 2000). «» (German). Klin Monatsbl Augenheilkd 216 (4): 219–22. PMID 10820707.
  42. ↑ Fischer J, Lüllmann H, Lüllmann-Rauch R (December 1996). «Drug-induced lysosomal storage of sulphated glycosaminoglycans». Gen. Pharmacol. 27 (8): 1317–24. PMID 9304401.
  43. ↑ Prokopek M (November 1991). «The tilorone-induced mucopolysaccharidosis in rats. Biochemical investigations». Biochem. Pharmacol. 42 (11): 2187–91. PMID 1720315.
  44. ↑ Doh-Ura K., Iwaki T., Caughey B. (May 2000). «Lysosomotropic Agents and Cysteine Protease Inhibitors Inhibit Scrapie-Associated Prion Protein Accumulation». J.Virol. 74 (10): 4894 – 4897. PMID 10775631.
  45. ↑ Kocisko D.A., Baron G.S., Rubenstein R., Chen J., Kuizon S., Caughey B. (May 2003). «New inhibitors of scrapie-associated prion protein formation in a library of 2000 drugs and natural products». J.Virol. 77 (19): 10288 – 10294. PMID 12970413.
  46. ↑ Mayer-Sonnenfeld T, Avrahami D, Friedman-Levi Y, Gabizon R. (Nov 2008). «Chemically induced accumulation of GAGs delays PrP(Sc) clearance but prolongs prion disease incubation time.». Cell Mol Neurobiol. 28 (7): 1005-15. DOI:10.1007/s10571-008-9274-1. PMID 18350378.
  47. ↑ http://ip.com/patapp/EP1736162A1 « cysteine protease inhibitors such as … tilorone»
  48. ↑ Lüllmann-Rauch R, Peters A, Schleicher A. (Apr 1992). «Osteopenia in rats with drug-induced mucopolysaccharidosis». Arzneimittelforschung 42 (4): 559-66. PMID 1642683.
  49. ↑ Terry RD, Marks TA, Hamilton RD, Pitts TW, Renis HE (September 1992). «Prevention of tilorone developmental toxicity with progesterone». Teratology 46 (3): 237–50. DOI:10.1002/tera.1420460307. PMID 1523581.
  50. ↑ Thomas A. Marks, Daniel L. Black and Roger D. Terry (1994). «Counteraction of the Embryolethal Effects, But Not the Maternal Toxicity, of Bropirimine and Tilorone by Coadministration of Indomethacin». International Journal of Toxicology 13 (2): 93-102.
  51. ↑ Rohovsky MW, Newberne JW, Gibson JP (1970). «Effects of an oral interferon-inducer on the hematopoietic and reticuloendothelial systems.». Toxicol. Appl. Pharmacol. 17 (2): 556–8. DOI:10.1016/0041-008X(70)90215-2. PMID 4990538.
  52. ↑ Giron DJ, Schmidt JP, Pindak FF (January 1972). «Tilorone hydrochloride: lack of correlation between interferon induction and viral protection». Antimicrob. Agents Chemother. 1 (1): 78–9. PMID 4670433.
  53. ↑ Поиск в MEDLINE по словам tilorone+randomized. Проверено 3 марта 2009.
  54. ↑ Cummings FJ, Gelman R, Skeel RT, Kuperminc M, Israel L, Colsky J, Tormey D (August 1981). «Phase II trials of Baker's antifol, bleomycin, CCNU, streptozotocin, tilorone, and 5-fluorodeoxyuridine plus arabinosyl cytosine in metastatic breast cancer». Cancer 48 (3): 681–5. PMID 6166363.
  55. ↑ Балаболкин И.И., Учайкин В.Ф., Чешик С.Г. Терапевтическая эффективность и безопасность амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей.. Русский медицинский журнал. Проверено 10 апреля 2009. Архивировано из первоисточника 19 марта 2012.
  56. ↑ Sel'kova EP, Iakovlev VN, Semenenko TA, Filatov NN, Gotvianskaia TP, Danilina GA, Pantiukhova TN, Nikitina GIu, Tur'ianov MKh (2001). «Evaluation of amyxin effect in prophylaxis of acute respiratory viral infections» (Russian). Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. (3): 42–6. PMID 11550558. (Оценка профилактического эффекта амиксина в отношении острых респираторных вирусных инфекций // ЖМЭИ – 2001, 3, 42-46)
  57. ↑ 1 2 Maev IV, Grigorian SS, Gadzhieva MG, Ovchinnikova NI, Ospel'nikova TP, Kaziulin AN (2002). «» (Russian). Ter. Arkh. 74 (2): 31–5. PMID 11899820.
  58. ↑ Selkova EP, Tur'ianov MC, Pantiukhova TN, Nikitina GI, Semenenko TA (2001). «» (Russian). Antibiot. Khimioter. 46 (10): 14–8. PMID 11881188.
  59. ↑ Sel'kova EP, Semenenko TA, Nosik NN, Iudina TI, Amarian MP, Lavrukhina LA, Pantiukhova TN, Tarasova GIu (2001). «» (Russian). Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. (4): 31–5. PMID 11569258.
  60. ↑ Leont'ev IG (2007). «» (Russian). Urologiia (5): 58, 60–3. PMID 18254228.
  61. ↑ Амиксин IC: эффективность – 93,7%. Пресс-релизы / Фармакология и фармация. medlinks.ru (13-02-2008). Проверено 25 августа 2013. (пресс-релиз производителя)
  62. ↑ Tilorone Hydrochloride: Mode of Action / Science 18 September 1970: Vol. 169 no. 3951 pp. 1214-1215 DOI: 10.1126/science.169.3951.1214
  63. ↑ Tilorone Hydrochloride: An Orally Active Antiviral Agent / Science 18 September 1970: Vol. 169 no. 3951 pp. 1213-1214 DOI: 10.1126/science.169.3951.1213
  64. ↑ Degré M, Gláz ET. (1977). «Interferon induction in human cell cultures by small molecular inducers (tilorone and acridines)» (English). Acta Pathol Microbiol Scand B. 85 (3): 189–94. DOI:10.1111/j.1699-0463.1977.tb01695.x. PMID 888701.
  65. ↑ Collins FM (October 1980). «Mechanism of cellular suppression induced by oral tilorone treatment of mice». Infect. Immun. 30 (1): 289–96. PMID 6777302.
  66. ↑ Levine S, Sowinski R, Albrecht WL (April 1977). «T-Lymphocyte depletion induced in rats by analogs of tilorone hydrochloride». Toxicol. Appl. Pharmacol. 40 (1): 137–45. PMID 301296.
  67. ↑ 1 2 Michael Türck, Prof. Dr. Joachim E. Schultz (1981). «Immunstimulation». Pharmazie in unserer Zeit 10 (2): 33 - 40. DOI:10.1002/pauz.19810100201.
  68. ↑ Hiyama Y, Kuriyama K (July 1991). «Dissociation between antiinflammatory action of tilorone and its interferon inducing activity». Agents Actions 33 (3-4): 229–32. PMID 1719782.
  69. ↑ Bernik TR, Friedman SG, Ochani M, DiRaimo R, Ulloa L, Yang H, Sudan S, Czura CJ, Ivanova SM, Tracey KJ (March 2002). «Pharmacological stimulation of the cholinergic antiinflammatory pathway». J Exp Med 195 (6): 781–8. PMID 11901203.
  70. ↑ Briggs CA, Schrimpf MR, Anderson DJ, Gubbins EJ, Grønlien JH, Håkerud M, Ween H, Thorin-Hagene K, Malysz J, Li J, Bunnelle WH, Gopalakrishnan M, Meyer MD (March 2008). «alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonist properties of tilorone and related tricyclic analogues». Br J Pharmacol 153 (5): 1054–61. PMID 18157163.
  71. ↑ Faghih R, Gfesser GA, Gopalakrishnan M. (Jun 2007). «Advances in the discovery of novel positive allosteric modulators of the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor». Recent Pat CNS Drug Discov 2 (2): 99–106. PMID 18221220.
  72. ↑ Gallowitsch-Puerta M, Pavlov VA. (May 2007). «Neuro-immune interactions via the cholinergic anti-inflammatory pathway». Life Sci 80 (24-25): 2325-9. DOI:10.1016/j.lfs.2007.01.002. PMID 17289087.
  73. ↑ Ratan RR, Siddiq A, Aminova L, Langley B, McConoughey S, Karpisheva K, Lee HH, Carmichael T, Kornblum H, Coppola G, Geschwind DH, Hoke A, Smirnova N, Rink C, Roy S, Sen C, Beattie MS, Hart RP, Grumet M, Sun D, Freeman RS, Semenza GL, Gazaryan I. (2008). «Small molecule activation of adaptive gene expression: tilorone or its analogs are novel potent activators of hypoxia inducible factor-1 that provide prophylaxis against stroke and spinal cord injury.». Ann N Y Acad Sci. 1147: 383-94.. DOI:10.1196/annals.1427.033. PMID 19076458.
  74. ↑ Leppäranta O., Tikkanen J.M., Bespalov M.M., Koli K., Myllärniemi M. (2013). «The BMP-inducer tilorone identified by high-throughput screening is antifibrotic in vivo.». Am J Respir Cell Mol Biol 48 (4): 448-55.. DOI:10.1165/rcmb.2012-0201OC. PMID 23258233.
  75. ↑ Державний реєстр лікарських засобів України, поиск по слову «Аміксин», «Лавомакс»
  76. ↑ АМИКСИН IC: эффективность при гриппе и ОРВИ. газета Аптека #566 (45) (20.11.2006). (рекламная публикация)

тилорон, тилорон цена

Тилорон Информацию О

Тилорон

Тилорон Комментарии

ТилоронТилорон Тилорон Вы просматриваете субъект

Тилорон что, Тилорон кто, Тилорон описание

There are excerpts from wikipedia on this article and video

поисковая система

Случайные Статьи

Социальные Счета

www.turkaramamotoru.com

Индуктор гамма интерферона

Изобретение относится к медицине, а именно для использования в области иммунологии, и касается индуктора гамма интерферона. Для этого применяют экзополисахарид бактерий P.nigrifaciens штамма КММ 156 в качестве индуктора IFN-γ. Использование данного полисахарида обеспечивает образование IFN-γ для создания нового препарата. 2 табл.

 

Изобретение предназначено для использования в области биотехнологии, медицины, ветеринарии и касается индуктора гамма-интерферона.

В настоящее время в клинической практике используется большое количество препаратов интерферона и индукторов интерферона, которые применяются как при вирусных инфекциях, так и в онкологической практике, с целью иммуностимуляции, а так же в связи с наличием у них антипролиферативного эффекта.

Индукторы интерферона, стимулирующие выработку в организме человека и животных эндогенного интерферона, имеют ряд преимуществ перед препаратами экзогенного интерферона и являются перспективными средствами профилактики и терапии вирусных инфекций.

Известен индуктор эндогенного интерферона - тилорон (www.amixin.ru), который выпускается в виде перорального препарата (торговое название «Амиксин», Инструкция на препарат http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=41 ba48ba44ba43b и «Лавомакс», Инструкция на препарат, http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a41 ba48ba44ba43b). Тилорон является низкомолекулярным синтетическим индуктором интерферона, стимулирующим образование в организме интерферонов альфа, бета и гамма.

Известен препарат меглумин акридонацетат (торговое название - циклоферон), являющийся низкомолекулярным индуктором интерферона, который оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Основными клетками-мишенями препарата являются Т- и В-лимфоциты. Он стимулирует продукцию альфа-, бета- и гамма-интерферонов (до 60-80 ЕД/мл и выше) лейкоцитами, макрофагами, эпителиальными клетками, а также тканями селезенки, печени, легких, мозга, проникает в цитоплазму и ядерные структуры, активирует синтез «ранних» интерферонов. Иммуномодулирующий эффект выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза. Указанные препараты стимулируют образование интерферонов альфа, бета и гамма. (Описание препарата, www.biomedservis.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm).

Известен индуктор Ридостин, имеющий в своем составе двуспиральную РНК из киллерных штаммов дрожжей Saccharomyces cerevisiae в количестве 5-15% и однонитевую РНК дрожжей как основные компоненты (Патент РФ №2083221 от 12.01.1993, МПК А61К 38/20). В отличие от синтетических полирибонуклеотидов, Ридостин позволяет исключить нежелательную нагрузку на окружающую среду, поскольку РНК природного происхождения легко утилизируется в организме.

Указанные препараты обеспечивают образование интерферонов альфа, бета и гамма, однако наряду с высокой эффективностью их как индукторов интерферона эти препараты обладают высокой токсичностью, проявляют мутагенную активность и быстро выводятся из организма.

Задачей изобретения является применение нового препарата, не обладающего побочными эффектами.

Она решается применением в качестве индуктора интерферона IFN-γ экзополисахарида бактерий Pseudoalteromonas nigrifaciens штамма КММ 156.

Экзополисахарид бактерий P.nigrifaciens штамма КММ 156 и способ его получения известен (Биоорганическая химия, 1993, т. 19, №3, с. 327-336). Однако данный полисахарид в качестве индуктора интерферона-γ до сих пор не применялся в связи с ранее не изученными его свойствами.

Экспериментальным путем было установлено, что экзополисахарид бактерий Pseudoalteromonas nigrifaciens штамма КММ 156, выделенного из ткани желудка дальневосточного двустворчатого моллюска Crenomytilus grayanus, можно использовать в качестве индуктора IFN-γ. При этом первоначально этот вид микроорганизма был определен как Alteromonas haloplanktis (Биоорганическая химия, 1993, т. 19, №3, с. 327-336). Затем, на основании генетического анализа, Alteromonas haloplanktis был переименован в Pseudoalteromonas nigrifaciens (International Journal of Systematic Bacteriology, Oct. 1995, Vol. 45. № 4, p. 775-761; International Journal of Systematic Bacteriology, Jan. 1996, Vol. 46. № 1, p. 223-228).

Нетоксичный, легкорастворимый экзополисахарид имеет идентичное строение с входящим в состав липополисахарида О-специфическим полисахаридом и состоит из тетрасахаридных повторяющихся звеньев, содержащих два остатка L-рамнозы, один остаток 2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкозы и один остаток 3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-D-глюкозы (глюколактиловой кислоты).

Методом определения продукции ИФН-γ лимфоцитами периферической крови определяли суммарную продукцию цитокина разными клетками,

Гепаринизированную венозную кровь здоровых доноров разводили в 3 раза стерильной средой RPMI 1640, содержащей 3% глютамина и 100 мкг/мл гентамицина. Для оценки спонтанной продукции ИФН-γ (контроль) к 0.9 мл разбавленной крови в стерильной закрывающейся пробирке добавляли 0,1 мл среды указанного выше состава. Для оценки стимулированной экзополисахаридом продукции гамма-интерферона в 0,9 мл разведенной крови вносили 0,1 мл разведенного средой экзополисахарида (конечная концентрация 10 мкг/мл и 100 мкг/мл). Пробирки помещали в термостат, через 48 ч инкубации при температуре 37°C кровь центрифугировали в течение 5 мин при 1000 об/мин, супернатант отбирали в пластиковые пробирки, замораживали и хранили до использования при -20°C [2]. Уровень IFN-γ определяли с помощью коммерческих тест-систем «ВЕКТОР-БЕСТ» методом "сэндвич"-варианта твердофазного иммуноферментного анализа с помощью двойных антител, согласно рекомендациям производителей. В качестве стандарта для сравнения в реакции использовались рекомбинантные цитокины, входящие в состав тест-наборов. Концентрацию цитокинов выражали в пикограммах на мл.

Учет результатов производили с помощью иммуноферментного анализатора Multiscan RC (Labsystems) по уровню оптической плотности, измеряемой при 450 нм с длиной волны сравнения 620 нм. Расчеты концентрации тестируемых образцов определяли по калибровочной кривой, построенной на основе результатов измерения стандартов.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что экзополисахарид через 48 часов инкубации с цельной кровью дозозависимо увеличивает секрецию IFN-γ.

Следующий, широко используемый в научных целях, метод - это внутриклеточное определение цитокинов методом проточной цитофлюориметрии (J.Immunol., 1995, Vol 154, р. 4294-4394). С помощью этого метода популяцию клеток-продуцентов цитокина можно охарактеризовать фенотипически, дать относительную количественную характеристику этой продукции.

В опытные пробирки помещали по 500 мкл среды, 500 мкл крови, 2 мкл моненсина (Monensin Solution), 10 мкл экзополисахарида. Конечная концентрация экзополисахарида - 10 мкг/мл. В контрольные пробирки помещали по 500 мкл среды RPMI 1640, 500 мкл крови, 2 мкл моненсина (Monensin Solution), 10 мкл раствора Cell WASH. Содержимое всех пробирок перемешивали с помощью вортекса в течение 5 сек. Инкубировали 20 часов в СО2 при температуре +37°C.

Затем в пробирки добавили антиген-специфические моноклональные антитела для окрашивания поверхностных маркеров (CD3, CD56), тщательно перемешали 5 сек на вортексе. Инкубировали 15 мин при комнатной температуре в темном месте.

Добавили 2 мл 1-кратного лизирующего раствора (FACS Lysing Solution) для лизирования эритроцитов, перемешали 5 сек на вортексе, инкубировали 5-10 мин при комнатной температуре в темном месте и затем центрифугировали пробирки в течение 5 минут в режиме 500 об/мин.

Удалив надосадочную жидкость, добавили 500 мкл 1-кратного пермеабилизующего раствора (FACS Permeabilizing Solution), тщательно перемешали 5 сек на вортексе, инкубировали 10 мин при комнатной температуре в темноте.

Добавили 2-4 мл раствора Cell WASH, центрифугировали 5 минут в режиме 500 об/мин. Удалив надосадочную жидкость, перемешали осадок.

Добавили 20 мкл конъюгатов моноклональных антител к IFN-γ-PE, перемешали 5 сек на вортексе, инкубировали 30 мин при комнатной температуре в темноте.

Добавили 2-4 мл раствора Cell WASH, центрифугировали 5 минут в режиме 500 об/мин. Удалив надосадочную жидкость, перемешали осадок.

Ресуспендировали клетки в 500 мкл 1%-ного параформальдегида. Образцы анализировали на проточном цитометре «FACS Calibur» фирмы «Вестоп Dickinson (USA) с использованием наборов моноклональных антител того же производителя.

Установлено, что уже через 20 часов под действием экзополисахарида увеличивается количество NK- и NKT-клеток, продуцирующих IFN-γ.

При статистической обработке результатов исследования использовали пакет прикладных программ Statistica 6.0. Результаты считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты исследований показали, что заявляемый экзополисахарид может быть применен в качестве индуктора IFN-γ.

Применение экзополисахарида бактерий P.nigrifaciens штамма КММ 156 в качестве индуктора IFN-γ.

www.findpatent.ru

Тилорон — WiKi

Противовирусная активность

В культуре клеток bsc-1 (интерферон-чувствительная линия) тилорон в концентрации 10 мкг/мл ингибировал подобно цитозину арабинозиду, но сильнее последнего, синтез вирусных (вирус простого герпеса и вирус везикулярного стоматита) белков и нуклеиновых кислот, причем действие препарата не отмечалось, если культуру отмывали от препарата за 24 часа до заражения вирусом[20][21].

Антимикробная активность

Введение тилорона защищало мышей от летальных доз Francisella tularensis, повышало выживаемость при инфицировании сублетальными дозами Listeria monocytogenes, Mycobacterium bovis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae и Salmonella enteritidis[22][23][24]. На мышах показана эффективность тилорона при системных микозах, вызванных дрожжевыми (Candida albicans) и плесневыми (Aspergillus) грибами[25].

Противоопухолевая активность

Тилорон (30 — 60 мг/кг, i.p., ежедневно, оптимальная доза (оптим.) — 30 мг/кг) в 8 раз увеличивал среднюю продолжительность жизни животных (СПЖ) с привитой асцитной карциносаркомой 256 (ascitic Walker 256 carcinosarcoma), при том, что рифампицин (10—100 мг/кг, оптим. 100 мг/кг) и polyI-polyC (индуктор интерферона, 5—20 мг/кг, оптим. 10 мг/кг) обеспечивали только 2,25 и 2-кратное увеличение СПЖ, соответственно[26].

Радиопротекторная активность

Тилорон в дозе 200 мг/кг (интрагастрально) введенный за 18 часов до рентгеновского облучения (дозы составили 450, 550 и 700 Р) обеспечивал защиту 100, 65 и 30% мышей BALB/c при 85, 35 и 5% выживания в контроле, соответственно, и значительно повышал количество розетко-образующих спленоцитов после облучения 60Co-γ излучением (0,7 рад/мин., 700 рад)[27].

Лекарственные взаимодействия тилорона с другими средствами систематически не изучались. Известно, что тилорон[28], как и другие индукторы интерферона[29] способен снижать активность ферментной системы — цитохрома Р450. Этот эффект обусловлен, по-видимому, самим индуцируемым интерфероном, поскольку показано аналогичное снижение активности ряда изоформ CYP при непосредственном введении интерферона[30][31]. Таким образом, при назначении тилорона следует считаться с возможностью снижения скорости цитохром-P450 опосредованного метаболизма других лекарственных препаратов и, возможно, соответствующим образом корректировать их дозировку и/или режимы введения. Так, совместное применение тилорона (Амиксин) и метронидазола позволило существенно снизить частоту и силу проявления побочных эффектов, связанных с гепатотоксичностью метронидазола[32]. Этим же механизмом, вероятно, обусловлена антимутагенная и антиканцерогенная активность тилорона[33][34].

Многие препараты метаболизируются и инактивируются в организме путём ацетилирования. Скорость ацетилирования определена во многом генетически, а также может варьировать под воздействием других препаратов. Коль скоро тилорон проходит процессинг в эндоплазматическом ретикулуме, где присутствует ацетилтрансфераза, то не исключено влияние его на ацетилирование. Изучалась возможная связь между применением тилорона и процессом ацетилирования модельного вещества прокаинамида на крысах. Предварительное употребление тилорона приводит к увеличению на треть скорости ацетилирования[35], что может требовать дополнительной коррекции в дозах препаратов, которые потенциально подвержены ацетилированию, такие как сульфаниламидные препараты, противотуберкулезные (фтизопирам, изониазид) и другие.

Актуальные исследования

Тилорон, а также его производные, являются предметом нескольких биохимических исследований. Подробно исследована фармакокинетика тилорона у мышей[36], изучаются особенности действия тилорона на иммунные и не иммунные клетки (in vitro - в культуре клеток, а также на мышах C57BL/)[37][38], противовирусное (in vitro)[39][40], противогипоксическое действие (на грызунах)[41], исследуется сродство тилорона к α7-никотиновым рецепторам (in vitro, на культурах клеток)[42][43].

Экспериментальные исследования безопасности

Фосфолипидоз

Тилорон имеет в своей структуре одновременно катионные и липофильные группы. Вещества с таким строением, например, амиодарон, азитромицин (сумамед), гентамицин, бромгексин, эритромицин, и др. способны вызывать фосфолипидоз — нарушение обмена фосфолипидов в клетках[44][45]. В экспериментах было показано, что в результате 8-недельного введения тилорон вызывает у крыс умеренный липидоз в ганглиоцитах и слабый липидоз в пигментном эпителии[46].

Мукополисахаридоз

Данные экспериментов на животных показали, что тилорон вызывает накопление гликозаминогликанов в клетках[47], способное приводить к мукополисахаридозу[48]. Именно с этим свойством тилорона связывают[49][50][51] его способность задерживать развитие прионных болезней (губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, «коровье бешенство», болезнь Крейцфельда-Якоба у людей), что послужило основанием запатентовать [EP 1736162 A1][52] его в этом качестве.

Остеопения

Поскольку врождённый мукополисахаридоз приводит к патологии скелета, проведены эксперименты на крысах с целью установить, вызывает ли индуцированный мукополисахаридоз подобные эффекты. У крыс, получавших тилорон в дозах 60-80 мг/кг в течение 6—25 недель развивалась остеопения, частично обратимая через 6 месяцев после отмены препарата[53].

Эмбриональная летальность

Тилорон демонстрирует выраженный эффект эмбриональной летальности у крыс. Проведены эксперименты, подтверждающие нарушение синтеза простагландина у беременной самки, что приводит к прерыванию беременности[54][55].

Другие эффекты

Однократное пероральное применение тилорона в дозах 3—100 мг/кг приводило к появлению вакуолей и/или гранул в цитоплазме лимфоцитов периферической крови животных (мыши, крысы, собаки, обезьяны). Вакуоли появлялись только в лимфоцитах и моноцитах всех видов. Гранулы появлялись только в мононуклеарах и нейтрофилах собак и обезьян и только в мононуклеарах мышей и крыс через 10 и 14 часов после введения препарата животным, соответственно, и исчезали через 2—4 недели у мышей, крыс, собак или через 3—12 недель у обезьян. Патофизиологическое значение этих эффектов, наблюдающихся и при применении других индукторов интерферона, непонятны. Эти изменения не сопровождались влиянием на остальные гематологические показатели и не ассоциировались ни с какими побочными эффектами[56].

Эффективность

В ранних исследованиях (согласно результатам, опубликованным в 1972 г.) в экспериментах на животных было доказано, что эффективность препарата обусловлена увеличением продукции интерферона, однако доза, при которой оно наблюдалось у крыс, составляла не менее 150 мг/кг в день[57].

По состоянию на апрель 2009 года, в каталоге MEDLINE зарегистрировано лишь одно[58] рандомизированное исследование на людях с применением тилорона, выполненное в 1981 году. Исследование посвящено изучению ряда лекарственных средств для лечения рака молочной железы с метастазами. В этом исследовании при применении тилорона показатели выживаемости были наименьшими среди всех исследованных лекарственных средств[59].

Исследования в СНГ

Регистрации тилорона в СНГ в качестве терапевтического препарата предшествовал ряд локальных клинических испытаний.

В доступных on-line научных публикациях есть сообщение о единственном рандомизированном исследовании эффективности амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей, которое проведено в 2001 году. У детей с осложнёнными формами ОРВИ, получавших 0,06 г амиксина на фоне антибиотикотерапии, наблюдалось сокращение продолжительности симптомов интоксикации в 2,5 раза и сроков выздоровления в 2 раза. Однако результаты опубликованы в нереферируемом ВАК Русском медицинском журнале. Исследование опубликовано тремя соавторами из Российского государственного медицинского университета, Института вирусологии РАМН им. Д. И. Ивановского и Научного центра здоровья детей. В нём принимали участие 180 детей старше 7 лет, больные гриппом или ОРВИ. Терапевтическое действие амиксина при неосложнённых формах ОРВИ выражалось в достоверном, по выводам авторов, уменьшении длительности периода интоксикации и катаральных явлений. В процессе терапии у всех больных авторами отмечена хорошая переносимость амиксина. Ни в одном из случаев не было выявлено нежелательных явлений. (Авторы не указывают, каких именно нежелательных явлений не было выявлено; если речь идет о нежелательных явлениях как таковых, а не только о НЯ, потенциально связанных с препаратом, полное отсутствие НЯ у 180 обследуемых больных детей позволяет высказать предположение о недостаточно тщательной регистрации информации о безопасности; в частности, статья не содержит сравнения частоты НЯ в группе плацебо с НЯ в группе тилорона[60]).

Препарат амиксин был протестирован на медицинском персонале в Боткинской клинической больнице (Москва, Россия) для профилактики ОРВИ. Применение препарата снизило частоту проявлений сиптомов ОРВИ в 3,4 раза[61].

После 2001 года опубликован ряд статей о проведённых в России и на Украине клинических испытаниях тилорона. Общими признаками этих исследований являются небольшое количество наблюдений, отсутствие рандомизации и плацебо-контроля и/или использование нестандартных критериев эффективности (например, когда эффективность лекарства при лечении вирусной инфекции оценивается по субъективному показателю — самочувствию, а не по объективному — вирусологическому анализу)[62][63][64].

Примером одного из клинических исследований, проведённых в странах бывшего СССР, является исследование, посвящённое изучению интерферонового статуса у больных неспецифическим язвенным колитом. В этом исследовании участвовало 113 пациентов, распределённых на 4 группы, лишь одна из которых получала амиксин. На основании результатов этого исследования сделан вывод, что тилорон оказывает нормализующее действие на интерфероновый статус больных.[62]

Две статьи посвящены терапевтическому эффекту препарата лавомакс при лечении урогенитальных инфекций[65] и цистита[18]. Наблюдалась ускоренная на треть элиминация бактерий и симптомов цистита. Исследование проводилось без плацебо-контроля, в рамках которого находится наблюдаемый эффект.

Результаты проведенных в некоторых медицинских вузах Украины исследований опубликованы не в научной медицинской периодике, а на медицинских сайтах с пометкой «на правах рекламы», например[66].

Ранние исследования на животных

В экспериментах 1960-х годов на животных введение тилорона вызывает увеличение выработки клетками организма интерферонов — белков, играющих важную роль в формировании противовирусного и противоопухолевого иммунитета, что определило главный спектр терапевтической активности препарата[67][68]

В культуре клеток (in vitro) тилорон подавляет синтез вирусных белков и нуклеиновых кислот, но только при наличии препарата в культуре[20][21]. При этом в культуре фибробластов лёгкого и лейкоцитов человека он индуцирует небольшие, но значимые титры интерферона[69]. В опытах на мышах он подавляет клеточный иммунитет, но стимулирует гуморальный[70]. Он изменяет соотношение между T- и B-лимфоцитами[71], что может быть использовано для поддерживающей терапии при трансплантациях[72]. Тилорон увеличивал продолжительность жизни животных с привитой карциносаркомой[26] и облучённых животных[27]. Он также обладает противовоспалительной активностью[72], по-видимому, не связаной со стимуляцией выработки интерферона[73] (возможно, она опосредована холинергическим противовоспалительным каскадом[74], поскольку он воздействует на α7 н-холинорецепторы[75][76] и подавляет синтез воспалительных цитокинов[77]). Оказывает противоишемическое действие: при введении за 24 часа до эксперимента снижает объём поражения мозга у самцов крыс[78]. Кроме того, эксперименты на мышах показывают, что тилорон может иметь антифиброзные свойства[79].

ru-wiki.org

список, действие. Быстродействующие индукторы эндогенного интерферона

С целью профилактики и лечения вирусных болезней используются индукторы интерферона. Механизм их действия связан с выработкой белковых веществ, которые предотвращают размножение патогенных возбудителей. Препараты на основе индукторов позволяют бороться с респираторными заболеваниями, герпетическими и гепатитными инфекциями, гриппом.

Определение интерферона

Так называют группу соединений, имеющих белковое происхождение. Их продуцируют клетки, которые заражены вирусными возбудителями.индукторы интерферона препараты

Интерфероновые вещества относятся к факторам неспецифического защитного механизма в организме против бактериальной, хламидийной, патогенной грибковой инфекций, клеточных структур опухолей. Они также играют роль регуляторов межклеточного взаимодействия системного иммунитета. Их еще называют иммуномодуляторами с эндогенной природой.

Существует несколько форм человеческих интерфероновых веществ: лейкоцитарная, или a-интерфероновая, фибробластная, или b-интерфероновая, и иммунная, или g-интерфероновая.

Схема механизма их работы начинается со связывания белков и рецепторов специфической природы в клетках. При таком взаимодействии синтезируются протеиновые молекулы в пределах трех десятков. При помощи регуляторных пептидов осуществляется стимуляция активности лимфоцитов Т-типа и макрофаговых структур, происходит предотвращение попадания вирусов сквозь мембрану клетки и их размножение. Именно они обусловливают защитные свойства.

Природные индукторы интерферона − это вирусные клетки, которые проникли в живой организм. Они бывают сильными и слабыми стимуляторами выработки защитного белка. Большинство возбудителей тяжелых болезней являются плохими индукторами. К ним относят цитомегаловирусную и ВИЧ-инфекцию, герпес, гепатит формы С и В. Зато многие патогенные микроорганизмы, вызывающие респираторные вирусные заболевания, считаются сильными стимуляторами выработки защитного белка.

Обычно так называют лекарственные средства класса синтетических иммуномодуляторов. Они производятся фармацевтическими предприятиями. Индукторы интерферона (препараты) причисляются к большому классу разных по химическому строению соединений. Действующий компонент может быть низко- и высокомолекулярным веществом, синтетического или природного происхождения. Их объединяет общее свойство, позволяющее индуцировать в клетках организма собственный или эндогенный интерферон. Такие препараты способны проявлять противовирусное и иммуномодулирующее влияние.индукторы интерферона препараты при аутоиммунных заболеваниях

Как действуют

Индукторы эндогенного интерферона – препараты, направленные в большинстве случаев на борьбу с вирусной инфекцией. В основе механизма их воздействия лежит контакт активной субстанции лекарства с клеточным и тканевым содержимым, результатом которого является выработка защитного белка.

Индукторы интерферона − препараты фармацевтической природы, которые усиливают выделение протеина искусственно. Их действие подобно природным стимуляторам, к которым относят вирусные, бактериальные клетки и различные вещества.

Применение интерфероновых индукторов может спровоцировать гипореактивность. В таком состоянии при повторном введении препарата не происходит ответная выработка защитного протеина, наблюдается ее подавление. На данном этапе нецелесообразно вводить лекарство. Продолжительность такого состояния определяется самим индуктором. Смена действующего вещества, а также прерывание лечения одним и тем же средством способствуют устранению гипореактивности.

Назначение препаратов, стимулирующих выработку защитного белка, не вызывает тяжелых нежелательных последствий, требующих их отмены.

Преимущество индукторов эндогенного протеина

Существует два способа повышения иммунитета интерфероном. Данное соединение можно вводить экзогенно или непосредственно в организм. Другой путь подразумевает эндогенную интерферонизацию с введением веществ, стимулирующих выработку собственного интерферона. Такой белок не проявляет антигенности, чего нельзя сказать о рекомбинантном интерфероне. Длительное введение готового протеина в виде препаратов приводит к развитию нежелательных реакций.

Индукторы эндогенного интерферона при изучении их эффективности показали фармакологическую активность в широком спектре инфекций. Было установлено их бифункциональное свойство, характеризующееся антивирусным влиянием и выраженным иммуномодулирующим эффектом.

Действие индукторов интерферона приводит к синтезу белков, которые по своей активности похожи на готовые защитные протеины. Такой процесс считается сбалансированным, его контролируют механизмы, которые надежно защищают организм от избыточного образования данных соединений.индукторы интерферона препараты список

При однократном применении препаратов, индуцирующих интерферон, происходит довольно длительная циркуляция защитного белка в нужной терапевтической дозе. Для получения такой дозировки при назначении экзогенного протеина его следует многократно вводить в больших объемах. Такое лечение считается более дорогостоящим.

Перечень лекарств

В настоящее время врачи все чаще используют индукторы интерферона − препараты, список которых с каждым годом пополняется новыми медикаментами. Большое количество иммуномодулирующих средств позволяет бороться со многими заболеваниями.

В составе иммунной системы присутствуют функционально взаимосвязанные компоненты, которые осуществляют элиминацию несвойственных организму соединений антигенного происхождения. Каждый элемент иммунитета обладает специфическими агентами. Этим объясняется разнообразие препаратов, способствующих выработке защитного протеина.

Существуют различные индукторы интерферона (препараты), список которых возглавляет лекарственное средство «Полудан». Данное средство считается самым первым стимулятором защитных белков, которое начали использовать еще в 70-е годы. В него входит полиадениловая и полиуридиновая кислоты. Его эффективность по выработке интерферона невелика. Каплями глазными и инъекциями препарата «Полудан» лечат герпетические кератиты и кератоконьюнктивиты. Раствором лекарства делают аппликации для терапии кольпита и герпетического вульвовагинита.

Индукторы интерферона − препараты «Актавирон», «Лавомакс», «Тилаксин», «Дигидрохлорид тилорона», «Амиксин», «Тилорам» - в своем составе имеют активный компонент тилорон.

Лекарственные средства «Ридостин» и «Натриевая соль двуспиральной рибонуклеиновой кислоты» выпускаются с действующим веществом натрия рибонуклеат.

Вещество умифеновир входит в состав медикаментов «Арбидол», «Арбивир», «Иммустат» и «Арпефлю».

Существуют также индукторы интерферона, препараты которых называются по наименованию активных субстанций. К ним относятся таблетки «Кагоцел» и «Тилорон».

На основе акридонацетата меглюмина производятся медикаменты «Меглумина акридонацетат» и «Циклоферон», а натрия оксодигидроакридинилацетат присутствует в лекарстве «Неовир».

В состав средства «Йодантипирин» входит 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон, а в таблетках «Алпизарин» содержится соль магниферрина.

Существует большое количество взрослых медикаментов, которые можно давать ребенку, но только с определенного возраста. Например, препаратом «Циклоферон» начинают лечить четырехлетних детей, а средство «Ридостин» назначается с семилетнего возраста. Оба лекарства имеют широкий диапазон воздействия. Они подходят для терапии респираторных заболеваний вирусной природы, состояния гриппозного, гепатита хронического, герпесной болезни. Их недостатком являются возможные нежелательные побочные реакции.индукторы интерферона для детей

Индукторы интерферона − препараты для детей в особом виде, предназначенном специально для ребенка. Среди них выделяют средство «Арбидол». Его используют с двухлетнего возраста. Детская форма медикамента производится в виде капсул для внутреннего приема. Препарат обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием.

Он относится к противогриппозным средствам, которые подавляют вирусные клетки B и A типа. При его участии стимулируется выработка внутреннего интерферона, который предотвращает контакт и проникновение инфекции внутрь клетки. Под действием защитного белка липидная вирусная оболочка не способна соединиться с клеточной мембраной.

Индукторы интерферона для детей способствуют усилению иммунитета гуморального типа, при их действии организм становится более устойчивым к возбудителям инфекций, снижается количество осложнений.

Препарат «Кагоцел» оказывает подобное влияние на организм ребенка. Его выпускают в виде таблеток для внутреннего применения. Допустимый возраст использования лекарства − с трех лет.

Терапия респираторных болезней

Индукторы интерферона − препараты для лечения ОРВИ, которые приводят к формированию в клетках организма защитного белка. Они также назначаются при гриппозном заболевании.

Наиболее действенными средствами считаются медикаменты на основе тилорона, к которым относятся таблетки "Тилорон" и "Амиксин". Для терапии гриппа и острого заболевания респираторного вирусной природы взрослым рекомендуется использовать внутрь 125 мг за один раз. Такая доза распространяется на первые двое суток, затем 125 мг принимают через день. Курсовое количество медикамента составляет 750 мг.

Для проведения профилактических мероприятий используется 125 мг за один прием, затем 6 дней перерыв. Такой курс повторяют около шести недель.

Препараты на основе тилорона противопоказаны при имеющейся индивидуальной непереносимости, во время беременности и при грудном кормлении ребенка.

Прием таких медикаментов может вызвать тошноту, повышенную температуру тела, аллергическую реакцию.

Препарат «Умифеновир» оказывает интерферониндуцирующую активность, стимуляцию иммунитета клеточного типа, повышение устойчивости всего организма к возбудителям инфекций.

Для профилактических мероприятий при контакте с больными людьми назначают суточную дозу 200 мг на протяжении одной недели. В сезонный период гриппа и респираторных болезней используют суточную дозу 100 мг за один прием, затем делают два дня перерыв. Такой курс длится три недели. Для терапии простудных заболеваний назначается по 200 мг 4 раза за день, в течение трех суток.

Препараты с умифеновиром не используют при имеющейся индивидуальной непереносимости, во время тяжелых соматических патологий. Прием таких медикаментов может вызвать аллергические проявления.

Лечение аутоиммунных болезней

К таким заболеваниям относят патологические состояния, при которых вырабатываются антитела или размножаются аутоагрессивные клоны клеток-киллеров в ответ на здоровые ткани. Это приводит к повреждениям и разрушениям здоровой ткани, результатом которых является аутоиммунное воспаление.

Обычно для лечения используются индукторы интерферона. Препараты при аутоиммунных заболеваниях назначают те, которые обладают иммуносупрессорным действием.индукторы интерферона

Для терапии склероза рассеянного используют медикамент «Амиксин». При малейшем проявлении острой инфекции респираторного характера, которая усугубляет состояние, назначается доза по 125 мг или 250 мг препарата после приема пищи. Таблетки пьют через сутки, длительность приема - от 6 до 12 дней.

Для профилактики обострения склероза рассеянного назначается 125 мг препарата, по 2 раза в 7 дней.

При комплексном лечении активной фазы заболевания с имеющимися признаками обострения лекарство принимают по 125 мг 10 раз в 30 дней на протяжении 6 месяцев. Препарат «Амиксин» назначается вместе с пептидными биорегуляторами, общее действие которых снижает повышенную чувствительность организма на белок миелин.

Комплексная терапия лекарственным средством «Циклоферон» позволяет бороться с артритом реактивным и ревматоидным, системными болезнями, поражающими ткань соединительную. Его работа направлена на подавление аутоиммунных процессов, что обеспечивает эффект противовоспалительного и обезболивающего характера. С помощью средства регулируется иммунное состояние при разных иммунодефицитных отклонениях. Лекарство «Циклоферон» производится в таблетированной форме, в виде раствора инъекционного и линимента.

Для терапии артрита препарат применяется внутривенно или внутримышечно по 1 разу в сутки. Дозировка 250 мг используется с первого по двенадцатый день по четным дням. При острых заболеваниях применяется начальная увеличенная доза в 500 мг.

Терапия вирусных болезней

Препарат «Амиксин» относится к интерфероновым индукторам флуореонового низкомолекулярного класса. При его участии образуются все виды защитных белков, уровень которых спустя сутки после применения медикамента достигает наивысшего значения в плазме.

Лекарство имеет большой диапазон противовирусного действия. Помимо респираторных заболеваний, его используют при С и В гепатитах острых и хронических форм, герпесе генитальном рецидивирующем, инфекции цитомегаловирусного и хламидиозного типа.

Многие противовирусные препараты − индукторы интерферона, не исключением является средство «Неовир». При его участии вырабатывается большое количество защитного белка, особенно фибробластного типа, что объясняет иммуномодулирующее, противоопухолевое и противовирусное влияние данного медикамента. Препаратом «Неовир» лечат энцефалит, гепатиты С и В, уретриты, цервициты, сальпингиты, вызванные хламидиями.

Другим аналогичным индуктором низкомолекулярного защитного протеина является лекарство «Циклоферон», для синтеза которого используют карбоксиметиленакридона метилглюкаминовую соль. При его участии образуется альфа-интерферон, содержание которого в ткани лимфоидной сохраняется на протяжении трех суток.

В лимфоцитах Т и В типа, макрофагах происходит формирование защитного протеина, активация стволовых структур в мозге костном, стимуляция выработки гранулоцитарных единиц. Лекарство используют при энцефалите клещевом, герпесе, гепатите, цитомегаловирусе, вирусе человеческого иммунодефицита и папилломах.

Кроме противовирусного воздействия, средство проявляет активность при остром и хроническом бактериальном хламидиозе, воспалении рожистого характера, бронхитах, осложнениях послеоперационных, инфекциях системы мочеполовой, язвенном поражении.противовирусные препараты индукторы интерферона

На рынке фармацевтическом появился медикамент «Лавомакс», производится предприятием «Нижфарм». Он обладает иммуномодулирующим эффектом, способностью индуцировать интерфероны, противовирусным действием большого диапазона.

В составе таблеток «Лавомакс» содержится 125 мг тилорона в качестве активного соединения. Препарат является аналогом лекарства «Амиксин». Его деятельность направлена на стимуляцию выработки трех видов интерферона в Т–лимфоцитах, гепатоцитах, клетках эпителиальных кишечной стенки.

Влияние иммуномодулирующего воздействия происходит благодаря восстановлению баланса между иммунокомпетентными клетками и нормализацией выработки антител. В основе механизма противовирусной активности лежит ингибирование синтеза протеинов, специфических для вирусов, в зараженных участках тела. Это нарушает дальнейшую их репродукцию.

Препаратом успешно лечат гриппозное состояние, болезни респираторного характера, вирусные гепатиты и герпесные высыпания.

Индукторы быстрого действия

Обычно введение таких медикаментов приводит к скорой выработке защитного протеина. Быстродействующие индукторы эндогенного интерферона в течение нескольких часов пребывания в организме способны вызвать образование белка, что доказывает их эффективность.индукторы эндогенного интерферона препараты

Вещество тилорон после внутреннего применения повышает концентрацию белка до максимального значения уже через 4 часа. Наблюдается поэтапное образование интерферона сначала в кишечнике, затем в печени, а через сутки − в крови.

Препарат «Циклоферон» индуцирует белок спустя 4 часа, а пик наблюдается через 8 часов, после чего происходит постепенное снижение концентрации.

загрузка...

buk-journal.ru

Индуктор интерферона — с русского

См. также в других словарях:

  • индуктор интерферона — (син. интерфероноген) общее название агентов различной природы, вызывающих при контакте с тканями и клетками образование в них интерферона (вирусы, многие бактерии, химические соединения и т. д.) …   Большой медицинский словарь

  • Тилорон — (Tiloronum) Химическое соединение …   Википедия

  • Лавомакс — Тилорон Тилорон (2,7 Бис(2 диэтиламиноэтокси)флюорен 9 он)  синтетическое низкомолекулярное соединение, индуктор интерферона. Является действующим веществом нескольких пероральных лекарственных препаратов. Синонимы: тилорона гидрохлорид, Tilorone …   Википедия

  • Кагоцел — «Кагоцéл» (Kagocel)  российский препарат противовирусного действия. Относится к группе индукторов интерферона, стимулирующих в организме человека продукцию собственного интерферона. Основное действующее вещество  сополимер госсипола… …   Википедия

  • ЦИКЛОФЕРОН — Действующее вещество ›› Меглумина акридонацетат (Meglumine acridоnacetate) Латинское название CYCLOFERON АТХ: ›› L03AA Колониестимулирующие факторы Фармакологическая группа: Иммуномодуляторы Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› A69.2 Болезнь… …   Словарь медицинских препаратов

  • Цитовир-3 — Действующее вещество ›› Альфа глутамил триптофан + Аскорбиновая кислота + Бендазол (Alfa glutamyl tryptophan + Ascorbic acid + Bendazol) Латинское название Cytovir 3 АТХ: ›› L03AX Иммуностимуляторы другие Фармакологическая группа:… …   Словарь медицинских препаратов

  • интерфероноген — (интерферон + греч. genes порождающий) см. Индуктор интерферона …   Большой медицинский словарь

  • Интерфероноге́н — (Интерферон + греч. genes порождающий) см. Индуктор интерферона …   Медицинская энциклопедия

  • Ретинит — I Ретинит (retinitis; анат. retinia сетчатка + itis) воспалительное заболевание сетчатки. Часто в связи с вовлечением в процесс и собственно сосудистой оболочки глаза (хориоидеи) протекает в виде хориоретинита. Возникновение Р. часто связано с… …   Медицинская энциклопедия

  • Инфлюцид — Латинское название Influcid Фармакологические группы: Иммуномодуляторы ›› Противовирусные средства ›› Гомеопатические средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› J00 J06 Острые респираторные инфекции верхних дыхательных путей ›› J11 Грипп,… …   Словарь медицинских препаратов

  • Умифеновир — (Umifenovirum) Химическое соединение …   Википедия

translate.academic.ru

Индуктор гамма интерферона | Банк патентов

Изобретение относится к медицине, а именно для использования в области иммунологии, и касается индуктора гамма интерферона. Для этого применяют экзополисахарид бактерий P.nigrifaciens штамма КММ 156 в качестве индуктора IFN-γ. Использование данного полисахарида обеспечивает образование IFN-γ для создания нового препарата. 2 табл.

Изобретение предназначено для использования в области биотехнологии, медицины, ветеринарии и касается индуктора гамма-интерферона.

В настоящее время в клинической практике используется большое количество препаратов интерферона и индукторов интерферона, которые применяются как при вирусных инфекциях, так и в онкологической практике, с целью иммуностимуляции, а так же в связи с наличием у них антипролиферативного эффекта.

Индукторы интерферона, стимулирующие выработку в организме человека и животных эндогенного интерферона, имеют ряд преимуществ перед препаратами экзогенного интерферона и являются перспективными средствами профилактики и терапии вирусных инфекций.

Известен индуктор эндогенного интерферона - тилорон (www.amixin.ru), который выпускается в виде перорального препарата (торговое название «Амиксин», Инструкция на препарат http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=41 ba48ba44ba43b и «Лавомакс», Инструкция на препарат, http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a41 ba48ba44ba43b). Тилорон является низкомолекулярным синтетическим индуктором интерферона, стимулирующим образование в организме интерферонов альфа, бета и гамма.

Известен препарат меглумин акридонацетат (торговое название - циклоферон), являющийся низкомолекулярным индуктором интерферона, который оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Основными клетками-мишенями препарата являются Т- и В-лимфоциты. Он стимулирует продукцию альфа-, бета- и гамма-интерферонов (до 60-80 ЕД/мл и выше) лейкоцитами, макрофагами, эпителиальными клетками, а также тканями селезенки, печени, легких, мозга, проникает в цитоплазму и ядерные структуры, активирует синтез «ранних» интерферонов. Иммуномодулирующий эффект выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза. Указанные препараты стимулируют образование интерферонов альфа, бета и гамма. (Описание препарата, www.biomedservis.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm).

Известен индуктор Ридостин, имеющий в своем составе двуспиральную РНК из киллерных штаммов дрожжей Saccharomyces cerevisiae в количестве 5-15% и однонитевую РНК дрожжей как основные компоненты (Патент РФ №2083221 от 12.01.1993, МПК А61К 38/20). В отличие от синтетических полирибонуклеотидов, Ридостин позволяет исключить нежелательную нагрузку на окружающую среду, поскольку РНК природного происхождения легко утилизируется в организме.

Указанные препараты обеспечивают образование интерферонов альфа, бета и гамма, однако наряду с высокой эффективностью их как индукторов интерферона эти препараты обладают высокой токсичностью, проявляют мутагенную активность и быстро выводятся из организма.

Задачей изобретения является применение нового препарата, не обладающего побочными эффектами.

Она решается применением в качестве индуктора интерферона IFN-γ экзополисахарида бактерий Pseudoalteromonas nigrifaciens штамма КММ 156.

Экзополисахарид бактерий P.nigrifaciens штамма КММ 156 и способ его получения известен (Биоорганическая химия, 1993, т. 19, №3, с. 327-336). Однако данный полисахарид в качестве индуктора интерферона-γ до сих пор не применялся в связи с ранее не изученными его свойствами.

Экспериментальным путем было установлено, что экзополисахарид бактерий Pseudoalteromonas nigrifaciens штамма КММ 156, выделенного из ткани желудка дальневосточного двустворчатого моллюска Crenomytilus grayanus, можно использовать в качестве индуктора IFN-γ. При этом первоначально этот вид микроорганизма был определен как Alteromonas haloplanktis (Биоорганическая химия, 1993, т. 19, №3, с. 327-336). Затем, на основании генетического анализа, Alteromonas haloplanktis был переименован в Pseudoalteromonas nigrifaciens (International Journal of Systematic Bacteriology, Oct. 1995, Vol. 45. № 4, p. 775-761; International Journal of Systematic Bacteriology, Jan. 1996, Vol. 46. № 1, p. 223-228).

Нетоксичный, легкорастворимый экзополисахарид имеет идентичное строение с входящим в состав липополисахарида О-специфическим полисахаридом и состоит из тетрасахаридных повторяющихся звеньев, содержащих два остатка L-рамнозы, один остаток 2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкозы и один остаток 3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-D-глюкозы (глюколактиловой кислоты).

Методом определения продукции ИФН-γ лимфоцитами периферической крови определяли суммарную продукцию цитокина разными клетками,

Гепаринизированную венозную кровь здоровых доноров разводили в 3 раза стерильной средой RPMI 1640, содержащей 3% глютамина и 100 мкг/мл гентамицина. Для оценки спонтанной продукции ИФН-γ (контроль) к 0.9 мл разбавленной крови в стерильной закрывающейся пробирке добавляли 0,1 мл среды указанного выше состава. Для оценки стимулированной экзополисахаридом продукции гамма-интерферона в 0,9 мл разведенной крови вносили 0,1 мл разведенного средой экзополисахарида (конечная концентрация 10 мкг/мл и 100 мкг/мл). Пробирки помещали в термостат, через 48 ч инкубации при температуре 37°C кровь центрифугировали в течение 5 мин при 1000 об/мин, супернатант отбирали в пластиковые пробирки, замораживали и хранили до использования при -20°C [2]. Уровень IFN-γ определяли с помощью коммерческих тест-систем «ВЕКТОР-БЕСТ» методом "сэндвич"-варианта твердофазного иммуноферментного анализа с помощью двойных антител, согласно рекомендациям производителей. В качестве стандарта для сравнения в реакции использовались рекомбинантные цитокины, входящие в состав тест-наборов. Концентрацию цитокинов выражали в пикограммах на мл.

Учет результатов производили с помощью иммуноферментного анализатора Multiscan RC (Labsystems) по уровню оптической плотности, измеряемой при 450 нм с длиной волны сравнения 620 нм. Расчеты концентрации тестируемых образцов определяли по калибровочной кривой, построенной на основе результатов измерения стандартов.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что экзополисахарид через 48 часов инкубации с цельной кровью дозозависимо увеличивает секрецию IFN-γ.

Следующий, широко используемый в научных целях, метод - это внутриклеточное определение цитокинов методом проточной цитофлюориметрии (J.Immunol., 1995, Vol 154, р. 4294-4394). С помощью этого метода популяцию клеток-продуцентов цитокина можно охарактеризовать фенотипически, дать относительную количественную характеристику этой продукции.

В опытные пробирки помещали по 500 мкл среды, 500 мкл крови, 2 мкл моненсина (Monensin Solution), 10 мкл экзополисахарида. Конечная концентрация экзополисахарида - 10 мкг/мл. В контрольные пробирки помещали по 500 мкл среды RPMI 1640, 500 мкл крови, 2 мкл моненсина (Monensin Solution), 10 мкл раствора Cell WASH. Содержимое всех пробирок перемешивали с помощью вортекса в течение 5 сек. Инкубировали 20 часов в СО2 при температуре +37°C.

Затем в пробирки добавили антиген-специфические моноклональные антитела для окрашивания поверхностных маркеров (CD3, CD56), тщательно перемешали 5 сек на вортексе. Инкубировали 15 мин при комнатной температуре в темном месте.

Добавили 2 мл 1-кратного лизирующего раствора (FACS Lysing Solution) для лизирования эритроцитов, перемешали 5 сек на вортексе, инкубировали 5-10 мин при комнатной температуре в темном месте и затем центрифугировали пробирки в течение 5 минут в режиме 500 об/мин.

Удалив надосадочную жидкость, добавили 500 мкл 1-кратного пермеабилизующего раствора (FACS Permeabilizing Solution), тщательно перемешали 5 сек на вортексе, инкубировали 10 мин при комнатной температуре в темноте.

Добавили 2-4 мл раствора Cell WASH, центрифугировали 5 минут в режиме 500 об/мин. Удалив надосадочную жидкость, перемешали осадок.

Добавили 20 мкл конъюгатов моноклональных антител к IFN-γ-PE, перемешали 5 сек на вортексе, инкубировали 30 мин при комнатной температуре в темноте.

Добавили 2-4 мл раствора Cell WASH, центрифугировали 5 минут в режиме 500 об/мин. Удалив надосадочную жидкость, перемешали осадок.

Ресуспендировали клетки в 500 мкл 1%-ного параформальдегида. Образцы анализировали на проточном цитометре «FACS Calibur» фирмы «Вестоп Dickinson (USA) с использованием наборов моноклональных антител того же производителя.

Установлено, что уже через 20 часов под действием экзополисахарида увеличивается количество NK- и NKT-клеток, продуцирующих IFN-γ.

При статистической обработке результатов исследования использовали пакет прикладных программ Statistica 6.0. Результаты считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты исследований показали, что заявляемый экзополисахарид может быть применен в качестве индуктора IFN-γ.

bankpatentov.ru

список, действие. Быстродействующие индукторы эндогенного интерферона

С целью профилактики и лечения вирусных болезней используются индукторы интерферона. Механизм их действия связан с выработкой белковых веществ, которые предотвращают размножение патогенных возбудителей. Препараты на основе индукторов позволяют бороться с респираторными заболеваниями, герпетическими и гепатитными инфекциями, гриппом.

Определение интерферона

Так называют группу соединений, имеющих белковое происхождение. Их продуцируют клетки, которые заражены вирусными возбудителями.индукторы интерферона препараты

Интерфероновые вещества относятся к факторам неспецифического защитного механизма в организме против бактериальной, хламидийной, патогенной грибковой инфекций, клеточных структур опухолей. Они также играют роль регуляторов межклеточного взаимодействия системного иммунитета. Их еще называют иммуномодуляторами с эндогенной природой.

Существует несколько форм человеческих интерфероновых веществ: лейкоцитарная, или a-интерфероновая, фибробластная, или b-интерфероновая, и иммунная, или g-интерфероновая.

Схема механизма их работы начинается со связывания белков и рецепторов специфической природы в клетках. При таком взаимодействии синтезируются протеиновые молекулы в пределах трех десятков. При помощи регуляторных пептидов осуществляется стимуляция активности лимфоцитов Т-типа и макрофаговых структур, происходит предотвращение попадания вирусов сквозь мембрану клетки и их размножение. Именно они обусловливают защитные свойства.

Природные индукторы интерферона − это вирусные клетки, которые проникли в живой организм. Они бывают сильными и слабыми стимуляторами выработки защитного белка. Большинство возбудителей тяжелых болезней являются плохими индукторами. К ним относят цитомегаловирусную и ВИЧ-инфекцию, герпес, гепатит формы С и В. Зато многие патогенные микроорганизмы, вызывающие респираторные вирусные заболевания, считаются сильными стимуляторами выработки защитного белка.

Обычно так называют лекарственные средства класса синтетических иммуномодуляторов. Они производятся фармацевтическими предприятиями. Индукторы интерферона (препараты) причисляются к большому классу разных по химическому строению соединений. Действующий компонент может быть низко- и высокомолекулярным веществом, синтетического или природного происхождения. Их объединяет общее свойство, позволяющее индуцировать в клетках организма собственный или эндогенный интерферон. Такие препараты способны проявлять противовирусное и иммуномодулирующее влияние.индукторы интерферона препараты при аутоиммунных заболеваниях

Как действуют

Индукторы эндогенного интерферона – препараты, направленные в большинстве случаев на борьбу с вирусной инфекцией. В основе механизма их воздействия лежит контакт активной субстанции лекарства с клеточным и тканевым содержимым, результатом которого является выработка защитного белка.

Индукторы интерферона − препараты фармацевтической природы, которые усиливают выделение протеина искусственно. Их действие подобно природным стимуляторам, к которым относят вирусные, бактериальные клетки и различные вещества.

Применение интерфероновых индукторов может спровоцировать гипореактивность. В таком состоянии при повторном введении препарата не происходит ответная выработка защитного протеина, наблюдается ее подавление. На данном этапе нецелесообразно вводить лекарство. Продолжительность такого состояния определяется самим индуктором. Смена действующего вещества, а также прерывание лечения одним и тем же средством способствуют устранению гипореактивности.

Назначение препаратов, стимулирующих выработку защитного белка, не вызывает тяжелых нежелательных последствий, требующих их отмены.

Преимущество индукторов эндогенного протеина

Существует два способа повышения иммунитета интерфероном. Данное соединение можно вводить экзогенно или непосредственно в организм. Другой путь подразумевает эндогенную интерферонизацию с введением веществ, стимулирующих выработку собственного интерферона. Такой белок не проявляет антигенности, чего нельзя сказать о рекомбинантном интерфероне. Длительное введение готового протеина в виде препаратов приводит к развитию нежелательных реакций.

Индукторы эндогенного интерферона при изучении их эффективности показали фармакологическую активность в широком спектре инфекций. Было установлено их бифункциональное свойство, характеризующееся антивирусным влиянием и выраженным иммуномодулирующим эффектом.

Действие индукторов интерферона приводит к синтезу белков, которые по своей активности похожи на готовые защитные протеины. Такой процесс считается сбалансированным, его контролируют механизмы, которые надежно защищают организм от избыточного образования данных соединений.индукторы интерферона препараты список

При однократном применении препаратов, индуцирующих интерферон, происходит довольно длительная циркуляция защитного белка в нужной терапевтической дозе. Для получения такой дозировки при назначении экзогенного протеина его следует многократно вводить в больших объемах. Такое лечение считается более дорогостоящим.

Перечень лекарств

В настоящее время врачи все чаще используют индукторы интерферона − препараты, список которых с каждым годом пополняется новыми медикаментами. Большое количество иммуномодулирующих средств позволяет бороться со многими заболеваниями.

В составе иммунной системы присутствуют функционально взаимосвязанные компоненты, которые осуществляют элиминацию несвойственных организму соединений антигенного происхождения. Каждый элемент иммунитета обладает специфическими агентами. Этим объясняется разнообразие препаратов, способствующих выработке защитного протеина.

Существуют различные индукторы интерферона (препараты), список которых возглавляет лекарственное средство «Полудан». Данное средство считается самым первым стимулятором защитных белков, которое начали использовать еще в 70-е годы. В него входит полиадениловая и полиуридиновая кислоты. Его эффективность по выработке интерферона невелика. Каплями глазными и инъекциями препарата «Полудан» лечат герпетические кератиты и кератоконьюнктивиты. Раствором лекарства делают аппликации для терапии кольпита и герпетического вульвовагинита.

Индукторы интерферона − препараты «Актавирон», «Лавомакс», «Тилаксин», «Дигидрохлорид тилорона», «Амиксин», «Тилорам» - в своем составе имеют активный компонент тилорон.

Лекарственные средства «Ридостин» и «Натриевая соль двуспиральной рибонуклеиновой кислоты» выпускаются с действующим веществом натрия рибонуклеат.

Вещество умифеновир входит в состав медикаментов «Арбидол», «Арбивир», «Иммустат» и «Арпефлю».

Существуют также индукторы интерферона, препараты которых называются по наименованию активных субстанций. К ним относятся таблетки «Кагоцел» и «Тилорон».

На основе акридонацетата меглюмина производятся медикаменты «Меглумина акридонацетат» и «Циклоферон», а натрия оксодигидроакридинилацетат присутствует в лекарстве «Неовир».

В состав средства «Йодантипирин» входит 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон, а в таблетках «Алпизарин» содержится соль магниферрина.

Существует большое количество взрослых медикаментов, которые можно давать ребенку, но только с определенного возраста. Например, препаратом «Циклоферон» начинают лечить четырехлетних детей, а средство «Ридостин» назначается с семилетнего возраста. Оба лекарства имеют широкий диапазон воздействия. Они подходят для терапии респираторных заболеваний вирусной природы, состояния гриппозного, гепатита хронического, герпесной болезни. Их недостатком являются возможные нежелательные побочные реакции.индукторы интерферона для детей

Индукторы интерферона − препараты для детей в особом виде, предназначенном специально для ребенка. Среди них выделяют средство «Арбидол». Его используют с двухлетнего возраста. Детская форма медикамента производится в виде капсул для внутреннего приема. Препарат обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием.

Он относится к противогриппозным средствам, которые подавляют вирусные клетки B и A типа. При его участии стимулируется выработка внутреннего интерферона, который предотвращает контакт и проникновение инфекции внутрь клетки. Под действием защитного белка липидная вирусная оболочка не способна соединиться с клеточной мембраной.

Индукторы интерферона для детей способствуют усилению иммунитета гуморального типа, при их действии организм становится более устойчивым к возбудителям инфекций, снижается количество осложнений.

Препарат «Кагоцел» оказывает подобное влияние на организм ребенка. Его выпускают в виде таблеток для внутреннего применения. Допустимый возраст использования лекарства − с трех лет.

Терапия респираторных болезней

Индукторы интерферона − препараты для лечения ОРВИ, которые приводят к формированию в клетках организма защитного белка. Они также назначаются при гриппозном заболевании.

Наиболее действенными средствами считаются медикаменты на основе тилорона, к которым относятся таблетки "Тилорон" и "Амиксин". Для терапии гриппа и острого заболевания респираторного вирусной природы взрослым рекомендуется использовать внутрь 125 мг за один раз. Такая доза распространяется на первые двое суток, затем 125 мг принимают через день. Курсовое количество медикамента составляет 750 мг.

Для проведения профилактических мероприятий используется 125 мг за один прием, затем 6 дней перерыв. Такой курс повторяют около шести недель.

Препараты на основе тилорона противопоказаны при имеющейся индивидуальной непереносимости, во время беременности и при грудном кормлении ребенка.

Прием таких медикаментов может вызвать тошноту, повышенную температуру тела, аллергическую реакцию.

Препарат «Умифеновир» оказывает интерферониндуцирующую активность, стимуляцию иммунитета клеточного типа, повышение устойчивости всего организма к возбудителям инфекций.

Для профилактических мероприятий при контакте с больными людьми назначают суточную дозу 200 мг на протяжении одной недели. В сезонный период гриппа и респираторных болезней используют суточную дозу 100 мг за один прием, затем делают два дня перерыв. Такой курс длится три недели. Для терапии простудных заболеваний назначается по 200 мг 4 раза за день, в течение трех суток.

Препараты с умифеновиром не используют при имеющейся индивидуальной непереносимости, во время тяжелых соматических патологий. Прием таких медикаментов может вызвать аллергические проявления.

Лечение аутоиммунных болезней

К таким заболеваниям относят патологические состояния, при которых вырабатываются антитела или размножаются аутоагрессивные клоны клеток-киллеров в ответ на здоровые ткани. Это приводит к повреждениям и разрушениям здоровой ткани, результатом которых является аутоиммунное воспаление.

Обычно для лечения используются индукторы интерферона. Препараты при аутоиммунных заболеваниях назначают те, которые обладают иммуносупрессорным действием.индукторы интерферона

Для терапии склероза рассеянного используют медикамент «Амиксин». При малейшем проявлении острой инфекции респираторного характера, которая усугубляет состояние, назначается доза по 125 мг или 250 мг препарата после приема пищи. Таблетки пьют через сутки, длительность приема - от 6 до 12 дней.

Для профилактики обострения склероза рассеянного назначается 125 мг препарата, по 2 раза в 7 дней.

При комплексном лечении активной фазы заболевания с имеющимися признаками обострения лекарство принимают по 125 мг 10 раз в 30 дней на протяжении 6 месяцев. Препарат «Амиксин» назначается вместе с пептидными биорегуляторами, общее действие которых снижает повышенную чувствительность организма на белок миелин.

Комплексная терапия лекарственным средством «Циклоферон» позволяет бороться с артритом реактивным и ревматоидным, системными болезнями, поражающими ткань соединительную. Его работа направлена на подавление аутоиммунных процессов, что обеспечивает эффект противовоспалительного и обезболивающего характера. С помощью средства регулируется иммунное состояние при разных иммунодефицитных отклонениях. Лекарство «Циклоферон» производится в таблетированной форме, в виде раствора инъекционного и линимента.

Для терапии артрита препарат применяется внутривенно или внутримышечно по 1 разу в сутки. Дозировка 250 мг используется с первого по двенадцатый день по четным дням. При острых заболеваниях применяется начальная увеличенная доза в 500 мг.

Терапия вирусных болезней

Препарат «Амиксин» относится к интерфероновым индукторам флуореонового низкомолекулярного класса. При его участии образуются все виды защитных белков, уровень которых спустя сутки после применения медикамента достигает наивысшего значения в плазме.

Лекарство имеет большой диапазон противовирусного действия. Помимо респираторных заболеваний, его используют при С и В гепатитах острых и хронических форм, герпесе генитальном рецидивирующем, инфекции цитомегаловирусного и хламидиозного типа.

Многие противовирусные препараты − индукторы интерферона, не исключением является средство «Неовир». При его участии вырабатывается большое количество защитного белка, особенно фибробластного типа, что объясняет иммуномодулирующее, противоопухолевое и противовирусное влияние данного медикамента. Препаратом «Неовир» лечат энцефалит, гепатиты С и В, уретриты, цервициты, сальпингиты, вызванные хламидиями.

Другим аналогичным индуктором низкомолекулярного защитного протеина является лекарство «Циклоферон», для синтеза которого используют карбоксиметиленакридона метилглюкаминовую соль. При его участии образуется альфа-интерферон, содержание которого в ткани лимфоидной сохраняется на протяжении трех суток.

В лимфоцитах Т и В типа, макрофагах происходит формирование защитного протеина, активация стволовых структур в мозге костном, стимуляция выработки гранулоцитарных единиц. Лекарство используют при энцефалите клещевом, герпесе, гепатите, цитомегаловирусе, вирусе человеческого иммунодефицита и папилломах.

Кроме противовирусного воздействия, средство проявляет активность при остром и хроническом бактериальном хламидиозе, воспалении рожистого характера, бронхитах, осложнениях послеоперационных, инфекциях системы мочеполовой, язвенном поражении.противовирусные препараты индукторы интерферона

На рынке фармацевтическом появился медикамент «Лавомакс», производится предприятием «Нижфарм». Он обладает иммуномодулирующим эффектом, способностью индуцировать интерфероны, противовирусным действием большого диапазона.

В составе таблеток «Лавомакс» содержится 125 мг тилорона в качестве активного соединения. Препарат является аналогом лекарства «Амиксин». Его деятельность направлена на стимуляцию выработки трех видов интерферона в Т–лимфоцитах, гепатоцитах, клетках эпителиальных кишечной стенки.

Влияние иммуномодулирующего воздействия происходит благодаря восстановлению баланса между иммунокомпетентными клетками и нормализацией выработки антител. В основе механизма противовирусной активности лежит ингибирование синтеза протеинов, специфических для вирусов, в зараженных участках тела. Это нарушает дальнейшую их репродукцию.

Препаратом успешно лечат гриппозное состояние, болезни респираторного характера, вирусные гепатиты и герпесные высыпания.

Индукторы быстрого действия

Обычно введение таких медикаментов приводит к скорой выработке защитного протеина. Быстродействующие индукторы эндогенного интерферона в течение нескольких часов пребывания в организме способны вызвать образование белка, что доказывает их эффективность.индукторы эндогенного интерферона препараты

Вещество тилорон после внутреннего применения повышает концентрацию белка до максимального значения уже через 4 часа. Наблюдается поэтапное образование интерферона сначала в кишечнике, затем в печени, а через сутки − в крови.

Препарат «Циклоферон» индуцирует белок спустя 4 часа, а пик наблюдается через 8 часов, после чего происходит постепенное снижение концентрации.

загрузка...

meetmarket.ru