интерфероны. Интерферон типы


интерфероны

Когда и от чего действительно помогают интерфероны

Что такое интерфероны и каких типов они бывают, в какой дозировке их нужно применять, как с их помощью искоренить «ласкового убийцу», конкурируют ли вирусы за господство над клетками, почему интерфероны неразумно использовать для профилактики простуды и каким образом они связаны с ломотой суставов и лихорадкой, читайте в рубрике «Чем нас лечат» от MyMedNews.ru .

В России существует множество препаратов, название которых оканчивается на «ферон». Это намекает на содержание в них белков-интерферонов, которые организм выделяет в ответ на вторжение вируса. В спорах об эффективности или неэффективности самых доступных из этих лекарств часто ломают копья их сторонники и противники. Двум самым популярным «феронам»: Эргоферону и Анаферону — мы уже посвятили отдельные разборы. У других препаратов, например Кагоцела, интерферонов нет ни в составе, ни в названии, зато описанный производителем механизм действия опирается на усиление выработки этих веществ.

Существуют, однако, и совсем другие препараты на основе тех же интерферонов. «Укрепить иммунитет» или «побороть простуду» с их помощью вряд ли кому-то придет в голову, тем не менее некоторые из этих интерферонов действительно могут лечить от определенных болезней. Давайте в этом разберемся.

От альфы до омеги

Открыты интерфероны были в 1957 году, когда вирусологи Алик Айзек и Джин Линденман во время экспериментов обнаружили, что клетки мышей, уже повстречавшиеся с активным или разрушенным из-за нагревания вирусом, не хотят заражаться вирусной инфекцией. Казалось, что уже «поработившие» клетку вирусы ревниво оберегают добычу от новых захватчиков. Позже выяснилось, что присутствие чужеродных завоевателей заставляет клетки выделять специальные белки, которые «предупреждают» соседей, что обстановка неспокойна и нужно готовиться к обороне. Эти белки получили название «интерфероны», которое было образовано от английского глагола interfere — «вмешиваться».

Интерфероны относятся к группе цитокинов — сигнальных белков, позволяющих клеткам «общаться». Некоторые цитокины подстегивают или подавляют рост, другие управляют разными видами иммунного ответа, третьи помогают клетке сигналить о чем-то самой себе, четвертые участвуют в выработке гормонов. У многих цитокинов ролей даже больше одной. Интерфероны отвечают за неспецифический иммунитет: в отличие от антител они не могут быть «заточенными» под конкретный вирус или внутриклеточного паразита. Вместо этого они активируют иммунные клетки — натуральных киллеров и макрофагов, которые должны расправляться с врагом.

Кроме того, интерфероны заставляют клетки «высовывать» на поверхность как можно больше кусочков белков (антигенов), которые при «досмотре» признали опасными и чужеродными. Лихорадка, мышечная боль и другие неприятные симптомы, напоминающие грипп — это отчасти издержки их работы.

 интерфероны - MyMedNews.ru

Человеческий интерферон-α 2b

К настоящему времени ученые описали три типа интерферонов, которые различаются по тому, с каким рецептором на поверхности ожидающих их сигнала клеток они могут связываться. К первому типу, самому обширному, относятся все интерфероны, способные связываться с рецепторами интерферонов альфа и бета (сокращенно — IFN-α, IFN-β). Кроме этой пары, давшей название рецептору, интерферонов первого типа у млекопитающих целый набор: v (ню), ε (эпсилон), τ (тау), κ (каппа), δ (дельта), ζ (дзета) и ω (омега).

Самыми важными из интерферонов первого типа для человека считаются интерферон альфа и интерферон бета. Оба они — участники врожденного иммунитета, который передается нам по наследству, а не зарабатывается в борьбе с инфекциями. IFN-α производят различные типы белых клеток крови (лейкоцитов), в том числе макрофаги (клетки, похожие на амеб, которые «съедают» бактерии и остатки погибших сородичей), однако больше всего этого белка синтезирует редкий тип лейкоцитов — плазмоцитоидные дендритные клетки, которые можно назвать ключевым связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом. За синтез 13 разновидностей интерферона альфа отвечают гены на девятой хромосоме. В фармацевтике же интерфероном альфа (или Мультифероном) называют смесь разновидностей, выработанных лейкоцитами человека в ответ на «знакомство» с вирусом Сендай (вирусом парагриппа 1 типа).

 интерфероны - MyMedNews.ru

Человеческий интерферон-β

IFN-β в большом количестве выделяют фибробласты — клетки соединительной ткани. Согласно статье в журнале CNS Drugs, интерферон бета способен препятствовать воспалению нервных клеток и увеличивать производство фактора роста нервных клеток, предположительно позволяя им лучше выживать и восстанавливаться.

«Одни за всех»

Среди представителей II и III типов значится только по одному интерферону — гамма и лямбда соответственно.

В исследованиях, опубликованных в Nature Genetics и The Lancet, подтверждается, что нарушение производства интерферона гамма в организме делает клетки менее устойчивыми к инфекциям. Пациенты становятся особенно уязвимы к микобактериям, самые известные представители которых вызывают туберкулез и лепру. Выделяют интерферон гамма некоторые цитотоксические Т-лимфоциты, их задача — убивать раковые, заболевшие или как-то иначе ступившие на кривую дорожку клетки. Также его производят Т-хелперы первого типа, которые регулируют иммунный ответ.

 интерфероны - MyMedNews.ru

Человеческий интерферон-γ

Наконец, интерферон лямбда, представленный тремя подвидами (IFN-λ1, IFN-λ2 и IFN-λ3) и относящийся к III типу, был открыт уже в XXI веке двумя научными группами. Из-за этого возникла путаница с названиями и классификацией: интерфероны лямбда оказались одновременно интерлейкинами (буквально «молекулами для общения между лейкоцитами») IL-28A, IL-28B и IL-29. Согласно недавней работе, опубликованной в Science Immunology, интерфероны лямбда подают много надежд: скорее всего, они играют большую роль в защите организма от грибковых инфекций, однако его активность на уровне целых организмов пока недостаточно изучена.

 интерфероны - MyMedNews.ru

Человеческий интерферон-λ1, он же интерлейкин 28

Мало того, что в работе иммунитета хватает собственных сложных взаимодействий, эволюционная «гонка вооружений» между вирусами и многоклеточными никогда не прекращается. Вирусы размножаются (а значит, и мутируют) с поразительной быстротой, поэтому некоторые вирусы нашли способы обойти действие интерферонов. Одного пути на все случаи жизни им открыть не удалось, однако, к примеру, обзор 2017 года в журнале Cell Host & Microbe приводит целых десять вариантов вирусной защиты от интерферонов на разных уровнях.

В списках (не) значился

Когда интерферон хотят превратить в лекарственный препарат, его часто пегилируют. Этот процесс означает добавление полиэтиленгликоля (ПЭГ), что защищает структуру сложной молекулы от преждевременного распада. К примеру, пегилированная форма интерферона альфа-2а используется в лечении вирусного гепатита С. Согласно двум статьям (1, 2), опубликованным в журнале Nature, мутации в генах, кодирующих интерферон лямбда, могут влиять на успех этого лечения.

Пегилированные интерфероны альфа-2а и альфа-2b входят в список важнейших лекарственных препаратов по версии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Там он занесен в группу «другие противовирусные». Этот интерферон ВОЗ рекомендует назначать в комбинации с рибавирином для лечения вирусного гепатита С. Подходящие дозировки — по 180 микрограмм для альфа-2а и по 100 или 80 микрограмм для альфа-2b. Там же его рекомендуют продавать в шприцах или пузырьках: для интерферонов используют подкожные или внутримышечные инъекции, так как такие большие и сложные белки не могут преодолеть пищеварительный тракт целыми и невредимыми, да еще и всосаться потом в кровь.

По запросу «interferon» на сайте Кохрейновской коллаборации можно найти десять статей о применении интерферонов против гепатита С, три — против гепатита B, одна — против гепатита D, десять — против рассеянного склероза, две — против язвенного колита, две — против простого герпеса, семь — против различных опухолей, еще с десяток — против других болезней.

Кохрейновская библиотека — база данных международной некоммерческой организации «Кохрейновское сотрудничество», участвующей в разработке руководств Всемирной организации здравоохранения. Название организации происходит от фамилии ее основателя — шотландского ученого-медика XX века Арчибальда Кохрейна, который отстаивал необходимость доказательной медицины и проведения грамотных клинических испытаний и написал книгу «Эффективность и действенность: случайные размышления о здравоохранении». Ученые-медики и фармацевты считают Кохрейновскую базу данных одним из самых авторитетных источников подобной информации: публикации, включенные в нее, прошли отбор по стандартам доказательной медицины и рассказывают о результатах рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований.

«Ласковый убийца»

Гепатит С — поражение печени, вызванное вирусом из семейства Flaviviridae. По оценкам экспертов Кохрейновского сотрудничества, в 2001 году в мире от этого заболевания страдали 170 миллионов человек. Гепатит С называют «ласковым убийцей»: слишком умело он маскируется под симптомы других заболеваний. Намного чаще (в более чем 80% случаев) встречается хронический гепатит, который опаснее с точки зрения распространения инфекции. В обзорах, посвященных лечению хронического гепатита С (1, 2, 3, 4) только интерфероном, выделены следующие закономерности:

1.интерфероны улучшают биохимические и гистологические показатели печени, помогая очистить клетки от вирусов;

2.высокие дозировки и более долгий курс лечения более эффективны, но чаще вызывают побочные эффекты;

3.терапия только интерфероном не рекомендуется пациентам, чья болезнь склонна к рецидивам;

4.после шести месяцев лечения пегилированный интерферон альфа-2а помогает полностью избавиться от вируса половине пациентов, а пегилированный интерферон альфа-2b — 43% (для остальных интерферонов польза при гепатите С не доказана).

Сейчас в стандартах терапии гепатита С интерферон используется не один, а в комбинации с рибавирином (хотя иногда особенности организма или состояния пациента не позволяют принимать эти препараты одновременно). Кохрейновский обзор, рассмотревший 83 исследования, проведенных на более чем 12 000 пациентах, подтверждает, что комбинированная терапия намного эффективнее очищает организм от вируса, чем просто инъекции интерферона, но она вызывает значительно больше побочных реакций: кожные раздражения, нарушения в работе системы кроветворения и пищеварительной системы, усталость, кашель и трудности с дыханием.

Острый гепатит C встречается реже, к тому же он может начинаться бессимптомно, поэтому его бывает труднее диагностировать. Кохрейновский обзор, где рассмотрели шесть рандомизированных контролируемых исследований, показал, что в случае заражения вирусом гепатита С после переливания крови интерферон альфа-2b улучшает биохимические параметры печени и помогает клеткам бороться с вирусом, а вот по интерферону бета данных для вывода оказалось недостаточно. А вот тому, что интерфероны могут помешать острой форме гепатита перейти в хроническую, другой обзор подтверждений не нашел.

Два гепатита, которые ходят парой

Вирус гепатита B относится к семейству гепаднавирусов. По оценкам, опубликованным в журнале Lancet, от этого заболевания в мире примерно страдает 343 миллиона человек. Три Кохрейновских обзора (1, 2, 3), посвященных использованию интерферона альфа, не смогли подтвердить наличие какого-либо серьезного результата. Один из обзоров показывает, что терапия сначала глюкокортикоидами, а потом интерфероном альфа позволяет уменьшить количество вирусной ДНК в пробах с большей эффективностью, чем только интерферон, но клинически значимых эффектов на состояние пациентов обнаружить не удалось. В настоящий момент гепатит B лечат не интерферонами, а противовирусными препаратами, хотя, как сообщается в гайдлайне ВОЗ, до конца избавиться от этой инфекции пока что не помогает ни один препарат.

Вирус гепатита D обычно не нападает один, а сопровождает вирус гепатита B, вызывая суперинфекцию. Кохрейновский обзор о борьбе интерферона альфа с вирусом гепатита D, опубликованный в 2011 году, рассмотрел данные, полученные на 169 пациентах. Авторы обзора заключили, что гепатит D может подавляться интерфероном, однако иммунный ответ длится недолго и тоже не может вылечить пациента окончательно. Для более точного вывода, однако, требуется больше исследований.

Рассеянный склероз, герпес и рак

Рассеянный склероз — воспалительное заболевание, поражающее миелиновую оболочку нервных клеток. Он возникает из-за слишком высокой подозрительности иммунной системы, которая начинает принимать родные клетки организма за чужаков и бороться с ними.

Кохрейновские обзоры, посвященные интерферону бета (1, 2, 3, 4), показывают, что риск инвалидности такое лечение не снижает, но оно помогает уменьшить риск рецидивов и кратковременной инвалидности, которая может за ними последовать, а также предотвращает необратимые повреждения нервной ткани. Среди интерферонов лучшее соотношение полезных и побочных эффектов оказалось у интерферона бета-1a. При рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе интерфероны оказались не самыми лучшими из существующих лекарств, уступив алемтузумабу, финголимоду и натализумабу. В большинстве исследований, включенных в обзоры, состояние пациентов оценивалось на протяжении двух лет или меньше, поэтому более долгосрочные эффекты под вопросом.

Согласно Кохрейновским обзорам о язвенном колите (1, 2), польза интерферона бета для пациентов с этой проблемой не доказана. То же самое касается интерферона альфа при болезнях зрения: вылечить дистрофию желтого пятна сетчатки, согласно другому обзору, он оказался неспособен.

Согласно еще одному обзору, интерферон не может предотвратить появление признаков герпеса на губах, зато, согласно другому, где вирус поражал глаза, капли с интерфероном немного улучшают действие противовирусного препарата. А вот в профилактике заражения «родственником» простого герпеса, цитомегаловирусом, еще один обзор не выявил эффективности интерферонов.

Кохрейновские обзоры посвящены и длинному списку онкологических заболеваний. Здесь интерфероны применяются как дополнительная мера, помогающая объединить силы иммунитета организма с действием химиотерапии или других методов лечения. Эти меры могут быть очень индивидуальны, а их успех зависит от слишком большого числа факторов, которое не получится описать в рамках этой статьи.

Основные особенности действующих интерферонов

Итак, лекарства с интерферонами, которые на самом деле действуют на организм, содержат десятки, а то и сотни микрограммов этих веществ. На пачках это количество может быть указано в международных единицах, или МЕ. Так вот, лечение интерферонами происходит в дозировках несколько миллионов МЕ ежедневно. Высоких разведений, пикограммовых количеств организм просто не заметит. Препарат с такой высокой дозировкой молекул, влияющих на такую сложную систему, так же подходит для «укрепления иммунитета», борьбы с простудой или дисбактериозом, как автомат Калашникова — для уничтожения комаров, поэтому вам его попросту не продадут без рецепта, ведь иммунитет — система очень сложная и тонкая. И увы, применение интерферонов грозит массой побочных эффектов.

Совсем другая история — таблетки-«фероны», которые любой запросто купит в аптеке. И дело не только в том, что в них действующего вещества до обидного мало. Интерфероны — большие белковые молекулы. Это означает, что они не могут пройти сквозь пищеварительную систему целиком, не расщепившись до аминокислот. И даже если мы введем их сразу в кишечник в нетронутом виде, они просто не смогут всосаться в кровь. Интерфероны могут достичь цели только через инъекции.

А вот что действительно можно лечить препаратами с интерферонами, так это рассеянный склероз и гепатит. Против острого и хронического гепатита С используют интерферон альфа, который будет наиболее эффективен в комбинации с другим противовирусным (обычно это рибавирин), но, к сожалению, излечивает лишь около 50% пациентов. Статья в Nature Communications, авторы которой приводят данные математического моделирования численности флавивируса, объясняет это так. Вирус нарушает иммунитет клеток, делая нестабильной сигнальную сеть интерферонов. Из-за этого клетка оказывается на развилке между двумя стабильными состояниями, и, если она выберет состояние болезни, лечение инъекциями интерферонов может ей не помочь. Против гепатита B и D интерфероны менее эффективны, поэтому лучше обратить внимание на специальные препараты противовирусного действия.

Интерферон бета применяется для того, чтобы предотвратить повреждение нервной ткани при рассеянном склерозе. Хотя это не препарат первого выбора, он может помочь тем пациентам, которым по каким-то причинам не подходит другое лечение.

Еще одно направление применения интерферонов — борьба с онкологическими заболеваниями. На волне подъема общего интереса к иммуноонкологии эта тема сейчас активно исследуется, хотя в большинстве случаев интерфероны становятся полезным дополнением, но никак не центральным звеном противораковой обороны.

Другие типы интерферонов и их назначение против еще каких-то заболеваний в большинстве своем не вошли в общепринятую клиническую практику или не остались в ней, однако недавно открытые интерфероны лямбда могут стать основой противогрибковых препаратов или пролить свет на проблемы, с которыми сталкиваются интерфероны альфа в борьбе с вирусом гепатита С.

Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.

Понравился материал? Добавьте MyMedNews.ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.

Автор: Екатерина Мищенко

интерфероны - Журнал о здоровье MyMedNews.ru

MyMedNews.ru

Источник

mymednews.ru

Интерфероны, биологические эффекты интерферонов

Интерфероны по химической природе являются гликопептидами. Существует два типа интерферонов, которые продуцируются различными клетками.

Тип I делится  на α- и β-интерфероны. Семейство α-интерферонов продуцируется, главным образом, лейкоцитами и макрофагами, поэтому α-интерферон еще называют лейкоцитарным.

β-интерферон называют фибробластным, т.к. он продуцируется в основном фибробластами.

Тип II интерферонов также называют γ-интерфероном. Он продуцируется активированными Т- хелперами 1-го типа и естественными киллерами (ЕК-клетками).

Биологические эффекты интерферонов:

Противовирусный эффект интерферонов заключается в том, что связывание интерферона с рецептором запускает в клетке три процесса, которые заканчиваются разрушением вирусной РНК, угнетением синтеза вирусной матричной РНК, угнетением синтеза белков вирусной оболочки. Все это приводит к постепенному угнетению и прекращению репликации вируса.

Помимо противовирусного эффекта доказано также антибактериальное действие интерферонов. Они способны активировать некоторые ферменты в пораженной клетке (индоламин-2,3-дезоксигеназу, NO-синтетазу), что способствует разрушению бактериальной клетки или приводит к ее гибели из-за нарушения метаболизма.

Интерфероны обладают мощным противоопухолевым эффектом. Они активируют цитотоксические клетки; модулируют продукцию антител; ингибируют опухолевые ростовые факторы, синтез РНК и белков опухолевой клетки, метастазирование; стимулируют опухолевые клетки к созреванию; тормозят образование новых сосудов в опухоли; восстанавливают контроль за пролиферацией и активностью цитостатиков; ингибируют гены множественной лекарственной резистентности.

В настоящее время интерфероны широко применяются для лечения вирусных и онкологических заболеваний.

Иммуномодулирующий эффект интерферонов опосредуется усилением экспрессии антигенов гистосовместимости классов I и II; активацией цитотоксических эффекторных клеток; регуляцией чувствительности к цитокинам.

immunitet.info

Интерферон • ru.knowledgr.com

Интерфероны (IFNs) являются группой сигнальных белков, сделанных и выпущенных клетками - хозяевами в ответ на присутствие болезнетворных микроорганизмов, такими как вирусы, бактерии, паразиты или опухолевые клетки. В типичном сценарии вирусная инфицированная клетка выпустит интерфероны, заставляющие соседние клетки усилить их противовирусную обороноспособность.

IFNs принадлежат большому классу белков, известных как цитокины, молекулы, используемые для связи между клетками, чтобы вызвать защитную обороноспособность иммунной системы, что помощь уничтожает болезнетворные микроорганизмы. Интерфероны названы по имени своей способности «вмешаться» в вирусное повторение, защищая клетки от вирусных инфекций. У IFNs также есть различные другие функции: они активируют иммуноциты, такие как естественные клетки убийцы и макрофаги; они увеличивают обороноспособность хозяина регулирующим представлением антигена на основании увеличения выражения антигенов главного комплекса тканевой совместимости (MHC). Определенные симптомы инфекций, такие как лихорадка, боль в мышцах и «подобные гриппу признаки», также вызваны производством IFNs и других цитокинов.

Больше чем двадцать отличных генов IFN и белки были определены у животных, включая людей. Они, как правило, делятся между тремя классами: Тип I IFN, Тип II IFN и Тип III IFN. IFNs, принадлежащие всем трем классам, важны для борьбы с вирусными инфекциями и для регулирования иммунной системы.

Типы интерферона

Основанный на типе рецептора, через который они сигнализируют, человеческие интерфероны были классифицированы в три главных типа.

  • Интерфероновый тип I: Весь тип я, которого IFNs связывают с определенным комплексом рецептора поверхности клеток, известным как IFN-α/β рецептор (IFNAR), который состоит из IFNAR1 и цепей IFNAR2. Интерфероны типа I, существующие в людях, являются IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ и IFN-ω. В целом интерфероны типа I произведены, когда тело признает, что вирус вторгся в него. Они произведены фибробластами и моноцитами. Однако производство типа я IFN-α запрещено другим цитокином, известным как Интерлейкин 10. После того, как активированный, интерфероны типа I создадут молекулы, которые препятствуют тому, чтобы вирус произвел, и копировать это - РНК и ДНК. В целом, IFN-α может использоваться, чтобы лечить гепатит B и инфекции C, в то время как IFN-β может использоваться, чтобы лечить рассеянный склероз.
  • Интерфероновый тип II: Это также известно как свободный интерферон и активировано Интерлейкином 12. Кроме того, интерфероны типа II выпущены клетками помощника T, тип 1 определенно. Однако они блокируют быстрое увеличение типа клеток помощника T два. Предыдущие результаты в запрещении иммунной реакции Th3 и дальнейшей индукции иммунной реакции Th2, которая приводит к развитию изнурительных болезней, таких как рассеянный склероз. Тип I IFN связывает с IFNGR, который состоит из IFNGR1 и цепей IFNGR2 и имеет различный рецептор, чем тип I IFN. В людях это известно как IFN-γ.
  • Интерфероновый тип III: Сигнал через комплекс рецептора, состоящий из IL10R2 (также названный CRF2-4) и IFNLR1 (также названный CRF2-12). Хотя обнаружено позже, чем тип I и тип II IFNs, недавняя информация демонстрирует важность Типа III IFNs в некоторых типах вирусных инфекций.

В целом интерфероны типа I и II ответственны за регулирование и активацию иммунной реакции. Выражение типа I и III, IFNs может быть вызван в фактически всех типах клетки после признания вирусных компонентов, особенно нуклеиновых кислот, цитоплазматическими и endosomal рецепторами, тогда как интерферон типа II вызван цитокинами, такими как IL-12 и его выражение, ограничено иммуноцитами, такими как клетки T и клетки NK.

Функция

Все интерфероны разделяют несколько общих эффектов; они - противовирусные средства, и они модулируют функции иммунной системы. Администрация Типа я, IFN, как показывали, затормозил рост опухоли у экспериментальных животных, но выгодное действие при человеческих опухолях не было широко зарегистрировано.

Вирусная инфицированная клетка выпускает вирусные частицы, которые могут заразить соседние клетки. Однако инфицированная клетка может главные соседние клетки для потенциального заражения вирусом, выпуская интерфероны. В ответ на интерферон клетки производят большие количества фермента, известного как киназа белка R (PKR). Этот фермент фосфорилаты белок, известный как eIF-2 в ответ на новые вирусные инфекции; phosphorylated eIF-2 формирует бездействующий комплекс с другим белком, названным eIF2B, чтобы уменьшить синтез белка в клетке. Другой клеточный фермент, RNAse L — также вызванный интерфероновым действием — разрушает РНК в клетках, чтобы далее уменьшить синтез белка и вирусных генов и генов хозяина. Запрещенный синтез белка уничтожает обоих вирус и зараженные клетки - хозяева. Кроме того, интерфероны вызывают производство сотен других белков — известный коллективно как стимулируемые интерфероном гены (ISGs) — у которых есть роли в сражающихся вирусах и других действиях, произведенных интерфероном.

Они также ограничивают вирусное распространение, увеличивая p53 деятельность, которая убивает вирусные инфицированные клетки, способствуя апоптозу. Эффект IFN на p53 также связан с его защитной ролью против определенных раковых образований.

Другая функция интерферонов к upregulate главным молекулам комплекса тканевой совместимости, MHC I и MHC II и увеличение immunoproteasome деятельность. Выше MHC I представлений увеличений выражения вирусных пептидов к цитостатическим клеткам T, в то время как immunoproteasome обрабатывает вирусные пептиды для погрузки на MHC I молекул, таким образом увеличение признания и убийство инфицированных клеток. Выше MHC II представлений увеличений выражения вирусных пептидов к клеткам помощника Т; эти клетки выпускают цитокины (такие как больше интерферонов и интерлейкинов, среди других), что сигнал к и координирует деятельность других иммуноцитов.

Интерфероны, такие как интерфероновая гамма, непосредственно активируют другие иммуноциты, такие как макрофаги и естественные клетки убийцы.

Индукция интерферонов

Производство интерферонов происходит, главным образом, в ответ на микробы, такие как вирусы и бактерии и их продукты. Закрепление молекул уникально нашло у микробов — вирусные гликопротеины, вирусная РНК, бактериальный эндотоксин (lipopolysaccharide), бактериальные кнуты, мотивы CpG — рецепторами распознавания образов, такими как мембрана, связанная Потери как рецепторы или цитоплазматическая БУРОВАЯ-УСТАНОВКА-I рецепторов или MDA5, могут вызвать выпуск IFNs.

Toll Like Receptor 3 (TLR3) важен для стимулирования интерферонов в ответ на присутствие двухцепочечных вирусов РНК; лиганд для этого рецептора - двухцепочечная РНК (dsRNA). После закрепления dsRNA, этот рецептор активирует транскрипционные факторы IRF3 и NF-κB, которые важны для инициирования синтеза многих подстрекательских белков. Технологические инструменты вмешательства РНК, такие как siRNA или основанные на векторе реактивы могут или заставить замолчать или стимулировать интерфероновые пути. Выпуск IFN от клеток (определенно IFN-γ в лимфатических клетках) также вызван митогенами. Другие цитокины, такие как интерлейкин 1, интерлейкин 2, интерлейкин 12, фактор некроза опухоли и стимулирующий колонию фактор, могут также увеличить интерфероновое производство.

Передача сигналов сектора Downstream

Взаимодействуя с их определенными рецепторами, IFNs активируют преобразователь сигнала и активатор транскрипции (СТАТИСТИКА) комплексы; СТАТИСТИКА - семья транскрипционных факторов, которые регулируют выражение определенных генов иммунной системы. Некоторая СТАТИСТИКА активирована и типом I и типом II IFNs. Однако, каждый тип IFN может также активировать уникальную СТАТИСТИКУ.

Активация СТАТИСТИКИ начинает самую четко определенную клетку сигнальный путь для всего IFNs, классическая СТАТИСТИКА КИНАЗЫ Януса (JAK-СТАТИСТИКА) сигнальный путь. В этом пути JAKs связываются с рецепторами IFN и, после обязательства рецептора с IFN, фосфорилат и STAT1 и STAT2. В результате комплекс IFN-стимулируемого генного фактора 3 (ISGF3) формируется — это содержит STAT1, STAT2 и третий транскрипционный фактор под названием IRF9 — и перемещается в ядро клетки. В ядре комплекс ISGF3 связывает с определенными последовательностями нуклеотида под названием IFN-стимулируемые элементы ответа (ISREs) в покровителях определенных генов, известных, поскольку IFN стимулировал гены ISGs. Закрепление ISGF3 и других транскрипционных комплексов, активированных IFN, сигнализирующим к этим определенным регулирующим элементам, вызывает транскрипцию тех генов. Коллекция известного ISGs доступна на Interferome, курировавшей базе данных онлайн ISGs (www.interferome.org); Кроме того, СТАТИСТИКА homodimers или heterodimers формируются из различных комбинаций СТАТИСТИКИ 1,-3,-4,-5, или-6 во время передачи сигналов IFN; эти регуляторы освещенности начинают транскрипцию генов, связывая с IFN-активированным местом (ГАЗ) элементы в генных покровителях. Напечатайте меня, IFNs может вызвать экспрессию генов или с ISRE или с ГАЗОВЫМИ элементами, но генная индукция типом II IFN может произойти только в присутствии ГАЗОВОГО элемента.

В дополнение к пути JAK-СТАТИСТИКИ IFNs может активировать несколько других сигнальных каскадов. Например, и тип I и тип II, IFNs активируют члена семьи CRK белков адаптера под названием CRKL, ядерный адаптер для STAT5, который также регулирует передачу сигналов через путь C3G/Rap1. Напечатайте меня, IFNs далее активируют p38 активированная митогеном киназа белка (киназа КАРТЫ), чтобы вызвать транскрипцию генов. Противовирусные и антипролиферативные эффекты, определенные, чтобы напечатать меня IFNs, следуют p38 из передачи сигналов киназы КАРТЫ. phosphatidylinositol с 3 киназами (PI3K) сигнальный путь также отрегулирован и типом I и типом II IFNs. PI3K активирует Киназу P70-S6 1, фермент, который увеличивает синтез белка и пролиферацию клеток; фосфорилаты рибосомного белка s6, который вовлечен в синтез белка; и фосфорилаты, которые переводный белок гена-репрессора назвал эукариотическим 4E-связывающим-белком фактора инициирования перевода 1 (EIF4EBP1), чтобы дезактивировать его.

Вирусное сопротивление интерферонам

Много вирусов развили механизмы, чтобы сопротивляться интерфероновой деятельности. Они обходят ответ IFN, блокируя сигнальные события по нефтепереработке, которые происходят после того, как цитокин связывает с его рецептором, предотвращая далее производство IFN, и запрещая функции белков, которые вызваны IFN. Вирусы, которые запрещают передачу сигналов IFN, включают Japanese Encephalitis Virus (JEV), вирус типа 2 лихорадки (ЛОГОВО 2) и вирусы семейства вирусов герпеса, такие как человеческий цитомегаловирус (HCMV) и связанный с саркомой Капоши вирус герпеса (KSHV или HHV8). Вирусные белки, которые, как доказывают, затрагивали передачу сигналов IFN, включают ядерный антиген EBV 1 (EBNA1) и ядерный антиген EBV 2 (EBNA-2) от вируса Эпштейновского Барристера, большого антигена T полиомавируса, белка E7 Вируса папилломы человека (HPV) и белок B18R вируса коровьей оспы. Сокращение IFN-α деятельность может предотвратить передачу сигналов через STAT1, STAT2 или IRF9 (как с инфекцией JEV) или через путь JAK-СТАТИСТИКИ (как с ЛОГОВОМ 2 инфекции). Несколько поксвирусов кодируют разрешимые гомологи рецептора IFN — как белок B18R вируса коровьей оспы — которые связывают с и предотвращают IFN, взаимодействующий с его клеточным рецептором, препятствуя связи между этим цитокином и его целевыми камерами. Некоторые вирусы могут закодировать белки, которые обязывают с двухцепочечной РНК (dsRNA) предотвращать деятельность ЗАВИСИМЫХ ОТ РНК киназ белка; это - механизм reovirus, принимает использование его сигмы 3 (σ3) белка, и вирус коровьей оспы использует использование генного продукта его гена E3L, p25. Способность интерферона вызвать производство белка от стимулируемых генов интерферона (ISGs) может также быть затронута. Производство киназы белка R, например, может быть разрушено в клетках, зараженных JEV, Некоторые вирусы избегают противовирусных действий интерферонов геном (и таким образом белок) мутация. У вируса гриппа H5N1, также известного как птичий грипп, есть сопротивление интерферону и другим противовирусным цитокинам, который приписан единственному изменению аминокислоты в его Неструктурном Белке 1 (NS1), хотя точный механизм того, как это присуждает неприкосновенность, неясен.

Интерфероновая терапия

Болезни

Интерфероновая бета-1a и интерфероновая бета-1b используются, чтобы лечить и управлять рассеянным склерозом, аутоиммунным нарушением. Это лечение эффективное для сокращения нападений при переводящем вторичное впадение рассеянном склерозе и замедления развития болезни и деятельности при вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе.

Интерфероновая терапия используется (в сочетании с химиотерапией и радиацией) как лечение некоторых случаев рака. Это лечение может использоваться для рассмотрения гематологической зловредности; лейкемия и лимфомы включая волосатую клеточную лейкемию, хроническая миелоидная лейкемия, узловая лимфома и кожная T-клеточная-лимфома. Пациенты с рецидивирующими меланомами получают рекомбинантный ген IFN-α2b.

С

и гепатитом B и гепатитом С относятся IFN-α, часто в сочетании с другими противовирусными препаратами. Некоторые из тех отнеслись с интерфероном, имеют длительный вирусологический ответ и может устранить вирус гепатита. Самое вредное напряжение — генотип гепатита С I вирусов — можно рассматривать с показателем успешности на 60-80% с текущей обработкой стандарта ухода interferon-α, ribavirin и недавно одобренных ингибиторов протеазы, таких как май 2011 Telaprevir (Incivek), май 2011 Boceprevir (Victrelis) или ингибитор полимеразы аналога нуклеотида декабрь 2013 Sofosbuvir (Sovaldi). Биопсии пациентов, данных выставочные сокращения лечения повреждения печени и цирроза печени. Некоторые доказательства показывают, что предоставление интерферона немедленно после инфекции может предотвратить хронический гепатит С, хотя диагноз рано при инфекции трудный, так как физические признаки редки при инфекции гепатита С на ранней стадии. Контроль хронического гепатита С IFN связан с уменьшенной hepatocellular карциномой.

Интерфероновое лечение было оценено в людях, страдающих от вируса герпеса простого эпителиальный кератит. Актуальная интерфероновая терапия, как показывали, была эффективным лечением, особенно с более высокими концентрациями. Интерферон, или использовал один или в сочетании с хирургической обработкой, кажется, столь же эффективный как противовирусное средство нуклеозида. Комбинация интерферона и другого противовирусного средства нуклеозида может ускорить целебный процесс.

Когда используется в системной терапии, IFNs главным образом управляет внутримышечная инъекция. Инъекция IFNs в мышце или под кожей обычно хорошо допускается. Самые частые отрицательные воздействия - подобные гриппу признаки: увеличенная температура тела, чувствуя себя плохим, усталость, головная боль, боль в мышцах, конвульсия, головокружение, утончение волос и депрессия. Эритема, боль и твердость на месте инъекции также часто наблюдаются. Терапия IFN вызывает иммунодепрессию, в особенности через нейтропению и может привести к некоторому проявлению инфекций необычными способами.

Формулировки препарата

Несколько различных типов интерферонов теперь одобрены для использования в людях. Например, в январе 2001, Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило использование интерфероновой альфы PEGylated в США; в этой формулировке гликоль полиэтилена связан с интерфероновой молекулой, чтобы заставить интерферон продлиться дольше в теле. Первоначально используемый для PEGylated interferon-alpha-2b (Pegintron), одобрение для PEGylated interferon-alpha-2a (Pegasys) следовало в октябре 2002. Эти наркотики PEGylated вводятся однажды еженедельно, вместо того, чтобы управлять два или три раза в неделю, как необходимо для обычной интерфероновой альфы. Когда используется с противовирусным препаратом ribavirin, интерферон PEGylated эффективный при лечении гепатита С; по крайней мере 75% людей с генотипами гепатита С 2 или 3 выгоды от интерферонового лечения, хотя это эффективно при меньше чем 50% людей, зараженных генотипом 1 (больше стандартной формы вируса гепатита С в обоих США. и Западная Европа). Содержащие интерферон режимы могут также включать ингибиторы протеазы, такие как boceprevir и telaprevir.

История

Интерфероны были сначала описаны в 1957 Аликом Исааксом и Джин Линденман в Национальном Институте Медицинского Исследования в Лондоне; открытие было результатом их исследований вирусного вмешательства. Вирусное вмешательство относится к запрещению вирусного роста, вызванного предыдущим воздействием клеток к активному или инактивированному высокой температурой вирусу. Исаакс и Линденман работали с системой, которая включила запрещение роста живого вируса гриппа в курином эмбрионе chorioallantoic мембраны инактивированным высокой температурой вирусом гриппа. Их эксперименты показали, что это вмешательство было установлено белком, выпущенным клетками при инактивированном высокой температурой гриппе рассматриваемые вирусом мембраны. Они издали свои результаты в 1957, назвав противовирусный фактор, они обнаружили интерферон. Результаты Исаакса и Линденмана были широко подтверждены и подтверждены в мировой литературе.

Кроме того, другие, возможно, сделали наблюдения относительно интерферонов перед публикацией 1957 года Исаакса и Линденмана. Например, во время исследования, чтобы произвести более эффективную вакцину от оспы, Ясу-ичи Нэгано и Ясухико Койимы — двух японских virologists, работающих в Институте Инфекционных заболеваний в университете Токио — замеченное запрещение вирусного роста в области кроличьей шкурки или яичка ранее привило с ИНАКТИВИРОВАННЫМ UV вирусом. Они выдвинули гипотезу, что некоторый «вирусный запрещающий фактор» присутствовал в тканях, зараженных вирусом, и попытался изолировать и характеризовать этот фактор от ткани homogenates. Независимо, Монто в 1957, Хо, в лаборатории Джона Эндерса, заметил, что уменьшенный вирус полимиелита присудил разновидность определенный противовирусный эффект в человеческих амниотических клеточных культурах. Они описали эти наблюдения в публикации 1959 года, назвав ответственный вирусный запрещающий фактор (VIF) фактора. Потребовались еще пятнадцать - двадцать лет, используя генетику соматической клетки, чтобы показать, что интерфероновый ген действия и интерфероновый ген проживают в различных человеческих хромосомах. Очистка человеческого бета интерферона не происходила до 1977. Крис И.Х. Тан и его коллеги очистили и произвели биологически активный, маркированный радио человеческий бета интерферон, привнеся интерфероновый ген в клетках фибробласта, и они показали, что его активный сайт содержит остатки тирозина. Лаборатория Тана изолировала достаточно достаточные суммы человеческого бета интерферона, чтобы выполнить его первую аминокислоту, сахарный состав и исследования N-терминала. Они показали, что человеческий бета интерферон был необычно гидрофобным гликопротеином. Это объяснило большую потерю интерфероновой деятельности, когда интерфероновые приготовления были переданы с пробирки на пробирку или от судна до судна во время очистки. Исследования, установленные раз и навсегда, действительность интерфероновой деятельности химической проверкой. Об очистке человеческого альфа-интерферона не сообщили до 1978. Серия публикаций из лабораторий Сидни Пестки и Алана Волдмена между 1978 и 1981, опишите очистку интерферонов типа I IFN-α и IFN-β. К началу 1980-х гены для этих интерферонов были клонированы, допуская далее категорическое доказательство, что интерфероны действительно были ответственны за вмешательство с вирусным повторением. Ген, клонирующийся также, подтвердил, что IFN-α был закодирован, не один ген, но семья связанных генов. Тип II IFN (IFN-γ) ген был также изолирован в это время.

Интерферон был недостаточным и дорогим до 1980, когда интерфероновый ген был вставлен в бактерии, используя рекомбинантную технологию ДНК, позволив массовое культивирование и очистку от бактериальных культур или произошел из дрожжей. Интерферон может также быть получен из рекомбинантных клеток млекопитающих.

Перед этим в начале 1970-х крупномасштабное воспроизводство человеческого интерферона было введено впервые Kari Cantell. Он произвел большие суммы человеческого альфа-интерферона от крупных количеств человеческих лейкоцитов, собранных из и финским Банком крови и плазмы. Большие суммы человеческого бета интерферона были сделаны, привнеся бета интерфероновый ген в человеческих клетках фибробласта, процедура Крис И.Х.Тэн, обнаруженный с Монто Хо.

Методы Кэнтелла и Тана создания больших сумм естественных интерферонов были важны, чтобы сделать очищенные интерфероны для их химической характеристики для их клинических испытаний и для приготовлений недостаточного количества интерфероновых РНК посыльного, чтобы клонировать человеческую альфу и бета интерфероновые гены. Привнесенная человеческая бета интерфероновая РНК посыльного была готова лабораторией Тана к корпорации Кита клонировать человеческий бета интерфероновый ген в бактерии, и рекомбинантный интерферон был развит как 'betaseron' и одобрил для обработки MS. Привнесение человеческого бета интерферонового гена также использовалось израильскими учеными, чтобы произвести человеческий бета интерферон.

Человеческие интерфероны

См. также

  • Кодекс ATC L03#L03AB Интерфероны
  • Иммунодепрессия
  • Иммунодепрессант
  • Иммунотерапия
  • Интерфероновый Связывающий белок последовательности Согласия

ru.knowledgr.com