Интерферон инструкция по применению для детей. Фармакодинамика интерферона


Интерферон инструкция по применению для детей

В норме в крови низкое содержание общего сывороточного интерферона (до 10 МЕ/мл), так как нет необходимости в выработке защитных факторов. Существует несколько основных типов интерферонов: α и β-интерфероны (отвечают в первую очередь за антивирусную защиту) и γ-интерферон (последний в основном является регулятором иммунитета).

Прtпараты интерферона получают из питательной жидкости, в которой культивируют лейкоциты (α-интерфероны), фибробласты (β-интерфероны) или лимфоциты (γ-интерфероны) человека. Существует рекомбинантный интерферон, полученный путем имплантации закодированного гена человека в эшерихии коли.

Механизм действия интерферона

Фармакодинамика интерферона

Препараты интерферона – видоспецифичный низкомолекулярный гликоцротеин. Согласно инструкции применения сам препарат противовирусным действием не обладает. Он взаимодействует со специальными участками связывания на поверхности клеток, что приводит к активации протеинкиназ и образованию низкомолекулярного ингибитора синтеза белков (2-5А-белок), стимулирующего эндонуклеазы, разрушающие РНК-вирусов и клеток хозяина.

Фармакологический эффект: интерферон, помимо противовирусного и противомикробного действия, способен активировать сниженный иммунитет ребенка (повышая фагоцитарную активность макрофагов и спонтанную токсичность натуральных киллеров), вызывать противоопухолевый и радиопротекторный эффекты, влиять на многие функции организма, в том числе на функции ЦНС.

В клинике используют для лечения детей следующие перпараты интерферона:

  • α-2А-интерфероны: реаферон, роферон;
  • α-2В-интерфероны: интрон-А, инрек, виферон;
  • α-2С-интерфероны: берофор, эгиферон, велферон;
  • β-интерфероны: бетасерон, фрон;
  • γ-интерфероны: гаммаферон, иммуноферон.

Спектр противовирусного действия: вирусы гриппа и других респираторных заболеваний, гепатита, цитомегалии, кори, эпидемического паротита, синдрома приобретенного иммунодефицита, волосатоклеточной лейкемии и др.

Интерферон - инструкция по применению для детей

Фармакокинетика и показания к применению интерферона

Выделяют плохо очищенные интерфероны (в 1мг – 1000 ЕД). Согласно инструкции их применяют только местно (закапывают в носовые ходы или используют путем распыления), так как в крови они не всасываются. Свежеприготовленный раствор (в ампулу с порошком вливают до метки кипяченую воду) вводят детям интраназально или в конъюнктивальный мешок по 2-3 капли 1-2 раза в день с целью профилактики, а с лечебной целью 4-6 раз в день. Интерферон инструкция по применению: местно и при лечении у детей опоясывающего лишая.

В условиях невесомости (например, на космических кораблях) получают высокоочищенные интерфероны (в 1 мг – 5000000 ЕД) для приема через рот и парентерального введения (внутривенно, внутримышечно, внутрикостно, эндолюмбально, эндолимфатически). Но препараты плохо проникают в ткани и быстро инактивируются, поэтому их приходится назначать 4-6 раз в сутки, длительно и в высоких дозах. Главный путь экскреции – почки. Эти интерфероны применяют для лечения системных вирусных заболеваний и злокачественных опухолей. Следует отметить, что рекомбинантные интерфероны (реаферон, роферон, интрон-А, виферон и велферон) являются более стойкими, чем естественные» поэтому вводят их реже (2-3 раза в сутки) и можно ректально.

Интерферон побочные эффекты

Препараты интерферона имеют некоторые побочные эффекты. При местном применении они не выявлены, а вот при парентеральном же введении у детей могут возникнуть: лихорадка, головная боль, миалгия, анафилаксия, снижение артериального давления, аритмия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, парезы, параличи, нарушения кроветворения и функции ЦНС в виде вялости, утомляемости, ухудшения аппетита, рвоты. Большие дозы вызывают коллагенозы и некротические изменения в печени.

www.medmoon.ru

5.3. Интерфероны

минации всех интерферонов очень сложна. Период полувыведе­ ния ИФН-асоставляет 40 мин. МетаболизируетсяИФН-ав пе­ чени и почках. С мочой выводится очень незначительное коли­ чество препарата.

Всасывание ИФН-рпри внутримышечном и подкожном вве­ дении невелико.

Период полувыведения составляет 4 ч. Интерферон-рметабо­ лизируется в печени и почках; с мочой выводится очень незначи­ тельное его количество.

Всасывание ИФН-упри внутримышечном и подкожном вве­ дении менее постоянно. Период полувыведения составляет 30 мин. МетаболизируетсяИФН-ув печени и почках. Незначительное ко­ личество препарата выводится с мочой.

Присоединение к интерферонам инертного полимера полиэтиленгликоля значительно замедляет их элиминацию из плазмы. Получаемые при этом пролонгированные ИФН можно вводить 1 раз в неделю.

Побочные эффекты. Часто через несколько часов после введе­ ния ИФН возникает гриппоподобный синдром. При системном введении могут развиться угнетение кроветворения (Тромбоцито­ пения, нейтропения), нарушения со стороны ЦНС (сонливость, спутанность сознания, изменение поведения, судороги), тяжелая астения, аутоиммунные болезни. Редко возникают артериальная гипотония и тахикардия. Иногда развиваются нарушения функ­ ции печени и почек.

Особенности применения. Помимо противовирусной активнос­ ти интерфероны обладают противоопухолевой и иммуномодули­ рующей активностью. Они используются и для лечения рассеян­ ного склероза.

Контрольные вопросы

1.Назовите основные принципы антибактериальной терапии.

2.Какие основные механизмы резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам вам известны?

3.Какие препараты относятся к группам бактерицидных и бактериостатических средств? Опишите механизмы и спектр их действия.

4.Укажите основные побочные эффекты препаратов пенициллиново­ го ряда.

5.Назовите побочные эффекты цефалоспоринов.

6.Какие побочные эффекты карбопенемов вы знаете?

7.Укажите побочные эффекты монобактамов.

8.Перечислите побочные эффекты полимиксинов.

9.Опишите побочное действие аминогликозидов.

10.Перечислите побочные эффекты макролидов.

11.Назовите побочные эффекты линкозамидов.

studfiles.net

Клиническая фармакология стр.83 | Фармакология

Фармакодинамика. Интерферон — видоспецифичный низкомолекулярный гликопротеин. Сам препарат противовирусным действием не обладает.

Он взаимодействует со специальными участками связывания на поверхности клеток, что приводит к активации протеинкиназ и образованию низкомолекулярного ингибитора синтеза белков (2-5А-белок), стимулирующего эндонуклеазы, разрушающие РНК-вирусов и клеток хозяина.

Фармакологический эффект. Интерферон, помимо противовирусного действия, способен активировать сниженный иммунитет (повышая фагоцитарную активность макрофагов и спонтанную токсичность натуральных киллеров), вызывать противоопухолевый и радиопротекторный эффекты, влиять на многие функции организма, в том числе на функции ЦНС.

В клинике используют следующие препараты:

—альфа-2А-интерфероны: реаферон, роферон.

—альфа-2В-интерфероны: интрон-А, инрек, виферон.

—альфа-2С-интсрфероны: берофор, эгиферон, велферон. ' —бетта-интерфероны: бетасерон, фрон. —гамма-интерфероны: гаммаферон, иммуноферон.

Спектр действия: вирусы гриппа и других респираторных за-' болеваний, гепатита, цитомегалии, кори, эпидемического паротига, синдрома приобретенного иммунодефицита, волосатоклеточ-мой лейкемии и др.

Фармакокинетика и показания к применению. Выделяют плохо очищенные интерфероны (в 1 мг — 1000 ЕД). Их применяют тлько местно (закапывают в носовые ходы или используют путем распыления), так как в кровь они не всасываются. Свежеприготовленный раствор (в ампулу с порошком вливают до метки кипяченую воду) вводят интраназально или в конъюнктивальный мешок по 2—3 капли 1—2 раза в день с целью профилактики, а с ючебной целью 4—6 раз в день. Применяют препарат местно и при лечении опоясывающего лишая.

В условиях невесомости (например, на космических кораблях) получают высокоочшценные интерфероны (в 1 мг — 5 ООО ООО ЕД) для приема через рот и парентерального введения (внутривенно, внутримышечно, внутрикостно, эндолюмбально, эндолимфатически). Но препараты плохо проникают в ткани и быстро инактивируются, поэтому их приходится назначать 4—6 раз в сутки, длительно и в высоких дозах. Главный путь экскреции — почки. Ути интерфероны применяют для лечения системных вирусных «болсваний и злокачественных опухолей. Следует отметить, что рекомбинантные интерфероны (реаферон, роферон, интрон-А, виферон и велферон) являются более стойкими, чем естественные, поэтому вводят их реже (2—3 раза в сутки), возможно ректальное введение.

Нежелательные эффекты. При местном применении не выявишь!. При парентеральном же введении могут возникнуть: лихорадка, головная боль, миалгия, анафилаксия, снижение артериального давления, аритмия, тахикардия, желудочковая жстрасистолия, парезы, параличи, нарушения кроветворения и функции ЦНС в виде вялости, утомляемости, ухудшения аппети-1а, рвоты. Большие дозы вызывают коллагенозы и некротические

II (Менения в печени.

Интерфероногены — вещества, способные вызывать образование интерферона. К ним, помимо вирусов, многих бактерий, риккетсий, экстрактов грибов, относят различные химические тчцества. Последние обычно представляют собой полимеры, жойные нуклеозиды. Интерфероногены стимулируют образование собственного интерферона в соответствующих тканях орга-ии ша, что очень важно, так как он обладает строгой видо- и

⇐ вернуться к прочитанному | | перейти на следующую страницу ⇒

www.uvdtambov.ru

Глава 15.9. Биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат интерферона бета

Содержимое (Table of Contents)

 

1. Введение

 

В настоящей главе представлены требования для проведения доклинических и клинических исследований препаратов, содержащих рекомбинантный интерферон бета, для демонстрации подобия (сходства) с уже зарегистрированным оригинальным (референтным) препаратом. В разделе, посвященном проведению доклинических исследований, представлены указания для изучения фармакотоксикологических свойств интерферона бета. В разделе, посвященном клиническим исследованиям, содержатся указания для оценки фармакодинамических и фармакокинетических свойств интерферона бета, эффективности и безопасности и вопросы фармаконадзора.

Рекомбинантный интерферон бета (ИФН-β-1a) представляет собой гликозилированную полипептидную цепь, содержащую 166 аминокислотных остатков. Зарегистрированные на сегодняшний день препараты ИФН-β-1a различаются между собой по молекулярной структуре, способу введения, терапевтическим дозам и показаниям при рассеянном склерозе.

Рекомбинантный интерферон бета ИФН-β-1b производится в виде негликозилированной полипептидной цепи, состоящей из 165 аминокислот, и не содержит N-концевого метионина, имеет аминокислотную замену в положении 17 и вводится подкожно.

Лекарственные препараты, содержащие рекомбинантный ИФН-β, обычно применяют у пациентов с ремитирующей формой рассеянного склероза, включая лиц с высоким риском развития рассеянного склероза после одного демиелинизирующего события. ИНФ-β относится к I семейству интерферонов, которые взаимодействуют с рецептором IFNAR, запуская транскрипцию сотен генов.

Механизм действия ИНФ-β при рассеянном склерозе до конца не изучен. Предполагается, что ИНФ-β действует в качестве иммуномодулятора, нарушая активацию T-клеток по нескольким путям, которые могут включать в себя подавление экспрессии молекул MHC II типа, подавление секреции Th2 лимфоцитами провоспалительных цитокинов, что стимулирует секрецию Th3 лимфоцитами противовоспалительных цитокинов и активирует супрессорные T-клетки, а также препятствуя разрушению гематоэнцефалического барьера и проникновению T-лимфоцитов центральную нервную систему.

Применение рекомбинантного ИФН-β при рецидивирующем рассеянном склерозе дает умеренный эффект и снижает частоту обострений по сравнению с плацебо только на 30 процентов, а данные о влиянии препарата на прогрессирование инвалидизации противоречивы.

Все препараты ИФН-β вызывают схожие нежелательные реакции, которые могут повлиять на приверженность пациента к лечению. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются гриппоподобные симптомы: лихорадка, озноб, артралгия, недомогание, потливость, головная боль и миалгия. При подкожном введении препаратов ИФН-β чаще встречаются реакции в месте введения, бессимптомные нарушения печени и лейкоцитов. Менее распространенными нежелательными реакциями являются депрессия и аутоиммунные нарушения, проявляющиеся нарушением функции щитовидной железы или печени. Все препараты ИФН-β вызывают выработку антител, особенно нейтрализующих антител. Выработка антител к препаратам варьируется в широких пределах, при проведении клинических исследований было установлено, что при внутримышечном еженедельном введении ИФН-β антитела встречаются в 5 процентах случаев, а при подкожном введении ИФН-β-1b через день — в 45 процентах случаев. В большинстве случаев антитела образуются в течение первого года лечения, но они могут оказывать влияние на эффективность лечения после 18 — 24 месяцев лечения.

 

2. Сфера применения

 

Настоящая препарат специфичная глава содержит доклинические и клинические требования к подтверждению биоаналогичности (биоподобия) 2-лекарственных препаратов, содержащих ИФН-β.

 

3. Связь с другими главами

 

В главах 15 — 15.2 настоящих Правил содержатся общие указания по разработке биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов.

 

4. Основной текст документа

 

4.1. Доклинические исследования

 

При планировании доклинических исследований следует применить пошаговый подход для оценки сходства биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов.

Доклинические исследования нужно проводить перед началом клинических исследований. Исследования in vitro должны быть проведены в первую очередь, по их результатам должно быть сделано заключение о том, какие потребуются (если потребуются) исследования in vivo. Принятый подход должен быть полностью обоснован в доклиническом обзоре (модуль 2.4 регистрационного досье).

 

Исследования in vitro

 

Для выявления различий в биологической активности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов необходимо провести сравнительную оценку специфической активности препаратов в ряде биотестов (например, исследование способности связываться с рецептором, изучение противовирусного, анти пролиферативного и иммуномодулирующего действия препарата). Некоторые из данных показателей могут быть получены в процессе оценки качества препаратов (для препаратов ИФН-β соответствующая статья Фармакопеи Союза).

Доклинические исследования носят сравнительный характер, должны иметь достаточную чувствительность для выявления различий в ответе между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) лекарственными препаратами и не должны лишь оценивать ответ как таковой. Они должны быть проведены на достаточном числе репрезентативных серий препарата, который планируется использовать в клинических исследованиях.

Везде, где возможно, аналитические методы должны быть стандартизированы и валидированы в соответствии с действующими нормативными требованиями (например, оценка противовирусного действия в культуре клеток согласно Фармакопее Союза).

 

Исследования in vivo

 

Как правило, проведение экспериментальных исследований на животных не требуется.

Если по результатам оценки качества и (или) выполненных биотестов (фармакологических исследований) in vitro подобие биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов окончательно установить не удается, необходимо проведение дополнительных экспериментальных исследований.

Программа исследования in vivo должна быть разработана специально для оценки выявленных различий и может включать в себя изучение фармакологических свойств и (или) токсичности при многократном введении на релевантных видах животных.

Дальнейшие исследования с использованием релевантных видов животных следует проводить в том случае, если предполагается, что они позволят получить дополнительную информацию.

 

4.2. Клинические исследования

 

Клинические сравнительные исследования проводятся поэтапно, начиная с изучения фармакокинетики и фармакодинамики и последующей оценки эффективности и безопасности.

 

Исследование фармакокинетики

 

Сравнительное изучение фармакокинетических свойств биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов проводится в перекрестном исследовании для каждого пути введения препарата. Оптимальной популяцией для изучения фармакокинетики являются здоровые добровольцы. Доза препарата должна быть подобрана таким образом, чтобы позволить провести сравнение в восходящей линейной области кривой «доза — эффект». Если отсутствует полная информация об оригинальном (референтном) препарате, то предпочтительным является изучение более чем 1 дозы препарата. При оценке фармакокинетических свойств необходимо обоснование выбранного режима введения препарата: однократное или многократное введение (например, 3 раза в неделю). Предпочтительным является использование однократного введения при условии, что методы оценки фармакокинетики достаточно чувствительные, чтобы охарактеризовать полный фармакокинетический профиль. Несмотря на то, что при изучении фармакокинетики после нескольких введений ИФН-β не предполагается выработки антител, до и после проведения каждого курса введения препарата необходимо определение антител, любых возможных расхождений с истинным фармакокинетическим профилем.

Концентрация ИФН-β после его введения в терапевтических дозах в сыворотке очень низкая и ее измерение является технически сложным. Учитывая это, можно использовать метод определения белка A резистентности к миксовирусам (MxA) на клетках, который позволяет количественно охарактеризовать биологическую активность ИФН-β в образцах сыворотки крови, и определение ИФН-β методом иммуноферментного анализа. При этом необходимо обосновать рациональность выбора метода исследования.

Сравнительная оценка фармакокинетических свойств биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов проводится на основании показателей AUC, Cmax и T1/2 или Cl/F. Предел эквивалентности должен быть определен заранее и соответствующим образом обоснован, особенно принимая во внимание высокую изменчивость соответствующих фармакокинетических параметров. При планировании в протокол исследования можно включить 2-этапную схему проведения исследования при условии использования откорректированных уровней значимости для каждого из анализов в соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Союза.

 

Исследование фармакодинамики

 

Оптимальной является оценка фармакодинамики в рамках сравнительных исследований фармакокинетики. В настоящее время не установлен биологический маркер, который связан с влиянием ИФН-β на течение рассеянного склероза. Однако хорошо описаны маркеры биологической активности ИФН-β, которые можно использовать для всесторонней сравнительной оценки подобия (сходства) биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов (так называемый подход на основе «отпечатков пальцев»). В настоящее время наиболее чувствительным маркером биологической активности интерферонов I типа является белок A резистентности к миксовирусам (MxA), который можно оценить в крови и как сам белок, и как его мРНК. Кроме данного маркера к показателям, характеризующим фармакодинамические свойства ИФН-β, относится неоптерин, который позволяет оценить зависимости «доза — эффект», также для оценки фармакодинамики ИФН-β могут быть использованы активность сывороточной 2′,5′-олигоаденилатсинтетазы, уровень интерлейкина-10 и TNF-подобного лиганда, индуцирующего апоптоз (TRAIL).

Информативным методом мониторинга очагов демиелинизации при рассеянном склерозе является магнитно-резонансная томография (МРТ). Показатели МРТ связаны с клиническими заболеваниями (например, области T1, накапливающие гадолиний, свидетельствуют о повреждении, а новые или повторяющие области T2 — об увеличении очагов повреждения или рецидивах).

 

Исследование эффективности

 

При проведении клинических исследований необходимо продемонстрировать подобную (сходную) эффективность биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов в рандомизированном параллельном, предпочтительно двойном слепом клиническом исследовании достаточной статистической мощности. Если технически невозможно провести ослепление, необходимо принять дополнительные меры, чтобы избежать получения ошибки в оценке результатов. Способ введения биоаналогичного (биоподобного) препарата должен соответствовать способу, указанному в общей характеристике оригинального (референтного) препарата.

Приемлемый показатель первичной эффективности препарата, модифицирующего течение рассеянного склероза в ремиттирующей форме, число рецидивов заболевания, которое использовалось в базовых клинических исследованиях лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный ИФН-β-1a. Несмотря на то, что данный показатель является наиболее предпочтительным для оценки эффективности, он не является необходимым в контексте исследования биоподобия, поскольку это исследование направлено на демонстрацию сопоставимого клинического действия биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов, которая затем позволит экстраполировать показатель польза-риск оригинального (референтного) препарата. Для демонстрации подобия (сходства) эффективности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов достаточно использовать [магнитно-резонансную томографию] (МРТ) поражений, возникших при рассеянном склерозе в ремиттирующей форме (см. Исследование фармакодинамики). В дополнение к этому такие клинические эффекты, как число рецидивов или процент пациентов без рецидивов, нужно использовать в качестве вторичных конечных точек в поддержку результатов МРТ.

Дизайн исследования эквивалентности должен обеспечить достаточную его чувствительность, т.е. выбор дизайна исследования, участников, длительности и конечных точек МРТ должны сделать возможным выявление различий биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов, если такие различия фактически существуют. В отношении дизайна исследования чувствительность анализа можно доказать путем проведя исследование с участием 3 групп, включая группу плацебо, в течение короткого периода времени (например, 4 месяца), достаточного для того, чтобы продемонстрировать преимущество как биоаналогичного (биоподобного), так и оригинального (референтного) препаратов над плацебо, используя конечную точку МРТ. В дальнейшем пациенты, которые получали плацебо, должны быть распределены в группы больных, которые получают биоаналогичный (биоподобный) или оригинальный (референтный) препарат.

Альтернативная схема может включать в себя исследование на 3 группах, в котором будут использоваться оригинальный (референтный) препарат (1 группа) и биоаналогичный (биоподобный) препарат в 2 дозировках (2 группы). При этом предполагается, что различия показателей МРТ и клинические исходы будут наблюдаться в течение 12 месяцев. Если при использовании разных доз препарата не будет отмечаться различий в показателях МРТ, то полученные результаты поставят под сомнение чувствительность данного дизайна исследования.

Независимо от программы продолжительность исследования должна быть достаточной, чтобы провести сравнительную оценку эффективности по показателям МРТ и клиническим исходам, т.е. не менее 12 месяцев.

Необходимо подобрать наиболее чувствительную популяцию пациентов, которая позволила бы выявить возможные различия между биоаналогичным (биоподобным) и оригинальным (референтным) препаратами. Это должны быть однородные выборки больных с подтвержденным диагнозом «рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз», с активностью процесса по показателям частоты рецидивов и (или) данных МРТ, которые позволят оценить быстрые изменения показателей МРТ.

Изменения показателей МРТ представляют собой приемлемые первичные конечные точки в рамках сравнения биоаналогичного (биоподобного) препарата, если они подкрепляются связанными с рецидивом клиническими исходами. Для полученных клинически значимых результатов не требуется формального испытания эквивалентности; они должны подтвердить тенденцию эффекта аналогичную той, которая наблюдается у изменения показателей, выявленных МРТ. При этом следует четко определить и дифференцировать рецидив от псевдообострения. В процессе исследования необходимо проведение повторных МРТ исследований. При этом необходимо предпринять все меры для обеспечения высокого качества и максимальной надежности измерений. Результаты МРТ должны быть ослепленными и оцениваться (расшифровываться) в одном центре (централизованно). Комбинированные уникальные активные очаги (определяемые как новые T1-взвешенные очаги, накапливающие гадолиний, и новые (увеличивающиеся) T2-взвешенные очаги без их раздельного подсчета) являются наиболее чувствительными критериями эффективности при использовании МРТ и должны рассчитываться при всех исследованиях. При этом может потребоваться кумулятивная оценка ряда изображений (сканограмм). При представлении достаточного обоснования в качестве первичной конечной точки допускается использование других показателей МРТ.

Границы эквивалентности для первичной конечной точки МРТ должны быть заранее установлены и в достаточной мере обоснованы на основании данных МРТ для оригинального (референтного) лекарственного препарата по сравнению с плацебо, или, если они недоступны, на основании экстраполяции других данных по ИНФ-. Следует отметить, что эти данные необходимы на этапе планирования исследования, но не требуются при интерпретации его результатов, поскольку в процессе исследования нужно провести анализ чувствительности. Особое внимание при организации исследования следует уделить критериям выбытия из исследования, потенциальному числу преждевременно выбывающих из исследования пациентов и способу управления отсутствующими данными (методам их обработки).

 

Исследование безопасности

 

Исследование безопасности биоаналогичного (биоподобного) препарата может быть проведено в рамках изучения сравнительной эффективности и является достаточным для исследования более частых нежелательных реакций и формирования базы данных по безопасности перед выпуском препарата на рынок для таких реакций, но не подходит для более редких нежелательных реакций, которые нужно оценить после выпуска препарата на рынок.

Учитывая, что все препараты ИНФ-β являются иммуногенными, при проведении клинических исследований проводится оценка иммуногенности препарата на основании главы 11 настоящих Правил. Основная цель такой оценки — сравнение иммуногенности биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов на протяжении определенного периода времени, так как характеристики антител и последствия их появления могут изменяться с течением времени в результате изменения аффинности и (или) изменения эпитопа. Для регистрации биоаналогичного (биоподобного) препарата необходимо представить данные изучения иммуногенности, проводимого как минимум в течение 12 месяцев. Дальнейшая оценка иммуногенности проводится в пострегистрационном периоде в течение как минимум 6 месяцев. Для оценки сопоставимости динамики образования антител во время лечения необходимо определить стратегию отбора проб, включающую в себя отбор сыворотки в начале исследования и через строго определенные регулярные интервалы (например, каждый месяц в начале лечения (в первые 3 месяца), а затем каждые 3 месяца).

Обязательным условием оценки иммуногенности является использование высокочувствительных валидированных методик для выявления и характеристики всех антител (определение класса, подкласса и свойств антител). Необходимо использовать подходы, не допускающие специфической маскировки определенных эпитопов (антигенных детерминант), чтобы предотвратить получение ложноотрицательных результатов. При выявлении антител к ИНФ-β в сыворотке больного необходимо оценить нейтрализующую активность и перекрестную реактивность данных антител. Необходимо использовать стандартизированный тест на наличие нейтрализующих антител к белку MxA или метод определения нейтрализующих антител, валидированный относительно этого теста.

Должен быть описан подход, используемый для определения чувствительности анализа (например, при использовании различных пределов), при этом данные определения титров должны быть представлены для каждого временного интервала и каждой исследуемой группы больных. Кроме того, на основании заранее установленных критериев больные должны быть разделены на группы в зависимости от времени развития иммунной реакции. Например, по уровню и свойствам нейтрализующих антител больные могут быть разделены на группы «негативные» (отрицательный ответ у всех образцов после проведения лечения в соответствии с заранее определенными низкими и высокими разведениями или титрами) и «позитивные», которые могут быть разделены на «транзиторно-позитивные» (1 или более образцов после проведения лечения позитивные, сопровождаются негативными образцами на всех последующих или по крайней мере на 2 точках отбора проб) или «постоянно позитивные» (2 или более образцов после лечения постоянно позитивные). Активность на МРТ и клинические рецидивы должны быть сравнимы между этими категориями как для биоаналогичного (биоподобного), так и для оригинального (референтного) препаратов. Влияние нейтрализующих антител на клинические результаты можно установить только по прошествии 12 месяцев терапии, поэтому его необходимо оценивать и после регистрации препарата в рамках плана управления рисками.

Предполагается, что иммунные ответы биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов будут подобны (сходны) по частоте развития и уровню титров антител (нейтрализующие или ненейтрализующие) и их влияния на эффективность. Несмотря на то, что влияние на эффективность препаратов связывающих (ненейтрализующих) антител до конца неизвестно, повышенная частота появления данных антител при введении биоаналогичного (биоподобного) препарата (относительно оригинального (референтного)) не позволяет рассматривать разрабатываемый препарат как биоаналогичный (биоподобный). Выявление более низкой иммуногенности биоаналогичного (биоподобного) препарата в сравнении с оригинальным (референтным) препаратом необходимо обосновать. При этом препарат может рассматриваться как биоаналогичный (биоподобный) при условии, что его эффективность сопоставима у различных категорий пациентов согласно их иммунному ответу (как ранее определено) и все остальные представленные данные (оценка качества, доклинические исследования, изучение фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности) подтверждают биоподобие.

 

4.3. Фармаконадзор

 

При регистрации препарата необходимо представить в модуль 1 регистрационного досье план управления рисками в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и надлежащей практикой фармаконадзора, в котором должны быть представлены выявленные и потенциальные риски, связанные с использованием оригинального (референтного) лекарственного препарата, и безопасность при утвержденных для него показаниях, основываясь на экстраполяции. План управления рисками должен оценить редкие события (аутоиммунные расстройства, нежелательные реакции и особенно такие, как гепатотоксичность и депрессия, потенциальные эффекты нежелательной иммуногенности и важные отсутствующие данные, например, безопасность при беременности (указание особенностей применения при беременности для препаратов ИНФ-β является обязательным)). Этими событиями можно управлять при помощи рутинного фармаконадзора, подкрепленного расширением предрегистрационных исследований (особенно в отношении иммуногенности, как было указано ранее), специальным наблюдательным исследованием или включением в существующий реестр.

 

4.4. Экстраполяция результатов исследований

 

Экстраполяция результатов исследования клинической эффективности и безопасности, полученных при лечении подтвержденной ремиттирующе-рецессирующей формы рассеянного склероза, биоаналогичного (биоподобного) препарата на другие показания, указанные для оригинального (референтного) препарата, возможна на основе совокупности доказательств, полученных при изучении подобия (сходства).

Поделиться ссылкой:

pharmacopoeia.ru

Бета-иммуноферон 1a - Инструкция по применению

Внимание! Информация предоставляется исключительно для ознакомления. Даная инструкция не должна использоватся как руководство к самолечению. Необходимость назначения, способы и дозы применения препарата определяются исключительно лечащим врачом.

Общая характеристика

Международное и химическое название: β - IMUNOFERON 1a

Состав: действующее вещество: interferon beta–1а; 1 флакон содержит 12 000 000 МЕ рекомбинантного (Рекомбинантный - белок или молекула ДНК, в которой содержатся различные гены, соединенные методами генетической инженерии, а не за счет непосредственного деления молекулы в процессе эксперимента. Поэтому генетическая инженерия также по- другому называется рекомбинантной ДНК-технологией (recombinant DNA technology)) интерферона (Интерферон - низкомолекулярный защитный белок, синтезируемый в организме и клеточных культурах и подавляющий репродукцию вирусов, а также размножение других внутриклеточных паразитов, используется для профилактики и лечения вирусных болезней) бета-1а человека;

Дополнительные вещества: маннит (Е 421), альбумин (Альбумины - простые глобулярные белки, содержащиеся в сыворотке крови, определяются в лабораторных условиях при биохимическом исследовании крови) человека, натрия ацетат, вода для инъекций

Основные физико-химические свойства: прозрачная или с легкой опалесценцией бесцветная или желтоватая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуностимуляторы (Иммуностимулятор - препарат, стимулирующий иммунную защиту). Цитокины (Цитокины - небольшие пептидные информационные молекулы. Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия. Цитокины активны в очень малых концентрациях. Их биологический эффект на клетки реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране. Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется. Все цитокины, а их в настоящее время известно более 30, по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп. Группировка цитокинов по механизму действия позволяет разделить цитокины на следующие группы: 1) провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (интерлейкины 1, 2, 6, 8, ФНО, интерферон )\; 2) противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (интерлейкины 4,10, TGF)\; 3) регуляторы клеточного и гуморального иммунитета (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими)) и иммуномодуляторы. Интерфероны. Код АТС L03A B07.

Фармакодинамика

Фармакодинамика: Интерфероны являются группой эндогенных (Эндогенный (от эндо … и …ген) - внутреннего происхождения\; в медицине - происходящий от причин, лежащих во внутренней среде организма) гликопротеинов (Гликопротеины - двухкомпонентные белки, они являются важным структурным компонентом клеточных мембран. К гликопротеинам относятся большинство белковых гормонов. Также гликопротеинами являются все антитела, интерфероны, компоненты комплемента, белки плазмы крови, молока, рецепторные белки и др. ), которым присущи иммуномодулирующее, противовирусное и антипролиферативные свойства. β-иммуноферон-1а - рекомбинантный интерферон бета-1а, представляет собой нативную аминокислотную последовательность, идентичную природному человеческому интерферону бета. Получают с использованием клеток млекопитающих (яичники (Яичник - женская половая железа, место образования и созревания яйцеклеток и выработки эстрогенов и прогестерона) китайского хомяка). Механизм действия β-иммуноферона-1а при рассеянном склерозе (Склероз уплотнение, связанное с хроническим воспалением\; уплотнение стенки вены из-за гиперплазии интерстициальной или фиброзной ткани) до конца не изучен. Известно, что препарат способствует ограничению повреждений ЦНС (ЦНС - основная часть нервной системы, представленная спинным и головным мозгом. В функциональном отношении периферическая и центральная нервная системы представляют единое целое. Наиболее сложная и специализированная часть центральной нервной системы – большие полушария головного мозга), лежащих в основе заболевания. Фармакодинамика (Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий, каким образом лекарственное средство – в отдельности и в сочетании с другими лекарственными средствами – действует на организм человека. Фармакодинамика препарата оценивается по его эффективности, переносимости, безопасности. Для этого используют особые методы клинического и функционального исследования, как при однократном введении препарата, так и во время его длительного приема. Методы должны обладать высокими чувствительностью, специфичностью, воспроизводимостью) не зависит от пути введения β-иммуноферона-1а. Концентрации интерферона бета после подкожного и внутримышечного введения равноценны.

Фармакокинетика: После однократного введения в дозе 60 мкг максимальная концентрация при определении иммунологическим методом составляет около 6-10 МЕ /мл и достигается в среднем через 3 ч после введения. После 4-кратного подкожного введения в той же дозе с интервалом 48 ч наблюдалась умеренная кумуляция (Кумуляция - накопление лекарственного вещества в организме, как правило, сопровождающееся усилением эффекта и нередко ведущее к проявлению побочного или токсического эффекта) (AUC увеличивалась примерно в 2,5 раза). После однократной инъекции (Инъекция - впрыскивание, подкожное, внутримышечное, внутривенное и др. введение в ткани (сосуды) организма малых количеств растворов (преимущественно лекарственных средств)) в пределах 24 ч повышаются внутриклеточная и сывороточная активность 2-5А синтетазы и уровни бета-2 микроглобулина и неоптерина в сыворотке крови, которые постепенно снижаются в течение 2 дней. Внутримышечное и подкожное введение вызывает одинаковые реакции. После 4-кратного подкожного введения с интервалом 48 ч указанные биологические эффекты сохраняются, признаки толерантности (Толерантность - снижение реакции на повторяющееся введение вещества, привыкание организма, ввиду чего требуется все большая и большая доза для достижения присущего веществу эффекта. Также различают обратную толерантность - особое состояние при котором требуется меньшая доза для достижения заданного эффекта, и кросстолерантность - когда прием одного вещества повышает толерантность к приему других веществ (как правило из той же группы или класса). Тахифилаксией называют быстрое (буквально после первого использования) развитие толерантности к приему лекарственного вещества. Также иммунологическое состояние организма, при котором он не способен синтезировать антитела в ответ на введение определенного антигена при сохранении иммунной реактивности к другим антигенам. Проблема толерантности имеет значение при пересадке органов и тканей) не развиваются. β-иммуноферон-1а метаболизируется в организме и выводится с желчью (Желчь - секрет, вырабатываемый железистыми клетками печени. Содержит воду, соли желчных кислот, пигменты, холестерин, ферменты. Способствует расщеплению и всасыванию жиров, усиливает перистальтику. Печень человека выделяет в сутки до 2 л желчи. Препараты желчи и желчных кислот используются как желчегонные средства (аллохол, дехолин и др.)) и мочой.

Способ использования и дозы

Лечение начинают под контролем врача, который имеет опыт лечения рассеянного склероза. 12 000 000 МЕ вводят подкожно 3 раза в неделю. При плохой переносимости лечения доза препарата может быть снижена до 6 000 000 МЕ подкожно 3 раза в неделю. Препарат вводять в одно и то же время и день недели. Не установлено, как долго следует применять препарат. Рекомендуется оценивать состояние больного не менее одного раза в 2 года на протяжении 4 лет от начала лечения. Продолжительность лечения определяет врач в зависимости от течения заболевания и эффективности терапии.

Побочные действия

Наиболее часто отмечается гриппоподобный синдром. Нарушеняя со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения (Нейтропения – снижение абсолютного числа циркулирующих нейтрофилов (подвид лейкоцитов) ), лейкопения (Лейкопения - содержание лейкоцитов в периферической крови менее 4000 в 1 мкл, обусловленное воздействием на организм различных поражающих факторов), лимфопения, тромбоцитопения (Тромбоцитопения - уменьшение количества тромбоцитов), анемия (Анемия - группа заболеваний, характеризующихся уменьшением в крови эритроцитов или гемоглобина). Эндокринные нарушения: нечасто – гипотиреоидизм или гипертиреоидизм. Психические нарушения: часто – депрессия (Депрессия - психическое расстройство: тоскливое, подавленное настроение с пессимизмом, однообразием представлений, снижением побуждений, заторможенностью движений, различными соматическими нарушениями), нечасто - суицидальные тенденции. Неврологические нарушения: очень часто - головная боль. Желудочно-кишечные расстройства: часто - диарея (Диарея - учащенное выделение жидких испражнений, связанное с ускоренным прохождением содержимого кишечника вследствие усиления его перистальтики, нарушением всасывания воды в толстом кишечнике и выделением кишечной стенкой значительного количества воспалительного секрета), тошнота, рвота, снижение аппетита. Нарушения со стороны кожи и пожкожной клетчатики: часто - сыпь, гиперемия (Гиперемия - полнокровие, вызванное усиленным притоком крови к какому-либо органу или участку ткани (артериальная, активная гиперемия) или затрудненным ее оттоком (венозная, пассивная, застойная гиперемия). Сопутствует всякому воспалению. Искусственную гиперемию вызывают с лечебной целью (компрессы, грелки, банки)) кожи. Нарушения опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия (Миалгия - боль в мышцах обусловленная спазмом, сдавлением, воспалением или ишемией мышц), артралгия. Общие нарушения: очень часто – гриппоподобний синдром, лихорадка (Лихорадка – особая реакция организма, которая сопровождает многие болезни и проявляется повышением температуры тела. Лихорадочная реакция чаще всего возникает при инфекционных заболеваниях, при введении лечебных сывороток и вакцин, при травматических повреждениях, размозжении тканей и т. п. ), озноб, общая слабость. Реакции в месте инъекции: покраснение, припухлость, болезненность, очень редко - некроз в месте инъекции. Другие побочные эффекты: безсонница, головокружение, ощущение тревоги.

Показания к использованию

Рассеянный склероз с рецидивно-ремитирующим типом течения, который характеризуется не менее чем 2 обострениями в течение 3 предшествующих лет и отсутствием признаков его непрерывного прогрессирующего течения между рецидивами.

Взаимодействие с другими препаратами

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении β-иммуноферона-1а с препаратами, которые имеют узкий терапевтический индекс и клиренс (Клиренс (очищение, очистка) - параметр фармакокинетики, отражающий скорость очищения плазмы крови от лекарственного средства и обозначаемый символом С1) которых значительно зависит от цитохрома Р450, например, антиэпилептические препараты и антидепрессанты (Антидепрессанты - средства, которые улучшают настроение, снимают тревогу и напряжение, повышают психическую активность. Применяются для лечения депрессий). Взаимодействие β-иммуноферона-1а с ГКС или АКТГ не изучалось, однако результаты клинических исследований (Клиническое исследование - изучение безопасности и/или эффективности исследуемого препарата у человека для выявления или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, побочных эффектов и/или для изучения его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения) свидетельствуют, что больные с рассеянным склерозом могут во время рецидивов заболевания получать β-иммуноферон1а в сочетании с ГКС или АКТГ. Несовместим с миелосупрессивными препаратами.

Передозировка

Случаи передозировки не описаны.

Особенности использования

Применение в период беременности или кормления грудью. Применение β-иммуноферона-1а в период беременности и кормления грудью не рекомендуется. Дети. Опыта применения β-иммуноферона-1а детям в возрасте до 18 лет нет, поэтому препарат не следует применять для лечения больных этой возрастной категории. Особенности применения. С осторожностью назначают больным депрессией. Больные с проявлениями депрессии должны находиться под наблюдением, им следует проводить соответствующую терапию (Терапия - 1. Область медицины, изучающая внутренние болезни, одна из древнейших и основных врачебных специальностей. 2. Часть слова или словосочетания, используемая для обозначения вида лечения (кислородная терапия\; гемотерапия – лечение препаратами крови)). При необходимости терапию β-иммунофероном-1а прекращают. Следует проявлять осторожность при лечении β-иммунофероном-1а больных, у которых раньше наблюдались судорожные припадки. Если эпилептические припадки впервые появились во время терапии препаратом β-иммуноферон-1а, нужно выяснить их этиологию и назначить противосудорожную терапию, прежде чем возобновить терапию интерфероном бета-1а Пациенты с ишемической болезнью сердца (Ишемическая болезнь сердца – хронический патологический процесс, который обусловлен недостаточностью кровоснабжения миокарда. Большинство случаев (97–98 %) – это результат атеросклероза коронарных артерий сердца. Основными клиническими формами являются стенокардия, инфаркт миокарда и коронарогенный (атеросклеротический) кардиосклероз), застойной сердечной недостаточностью (Застойная сердечная недостаточность – обеспечение органов и тканей кровью и кислородом в количестве, недостаточном для поддержания нормальной жизнедеятельности ) или аритмией (Аритмия - нарушение нормального ритма сердца. Аритмия проявляется в учащении (тахикардия) или замедлении (брадикардия) сокращений сердца, в появлении преждевременных или добавочных сокращений (экстрасистолия), в приступах сердцебиений (пароксизмальная тахикардия), в полной неправильности промежутков между отдельными сокращениями сердца (мерцательная аритмия)) должны находиться под наблюдением врача во избежание ухудшения клинического состояния в начале терапии β-иммуноферон-1а. У больных, применяющих β-иммуноферон-1а, иногда отмечается некроз в месте инъекций. Для снижения риска его развития следует каждый раз изменять место инъекции. Процедуру самовведения препарата больными необходимо периодически проверять, особенно, если развиваются местные реакции. Если отмечаются множественные кожные повреждения, применение β-иммуноферона-1а следует прекратить до заживления повреждений. Пациенты, имеющие единичные повреждения, могут продолжать лечение при условии, что размер некроза незначительный. Больных следует предупредить о способности интерферона вызывать аборты (Аборт – прерывание беременности в течение первых 28 недель, т. е. до срока, при котором она может завершиться преждевременными или срочными родами). Во время лечения необходима тщательная контрацепция (Контрацепция - предупреждение беременности противозачаточными средствами). Во время терапии β-иммунофероном-1а рекомендуется определять количество лейкоцитов (Лейкоциты - бесцветные клетки крови человека и животных, поглощающие бактерии и отмершие клетки и вырабатывающие антитела. Включают в себя гранулоциты, лимфоциты и моноциты) и тромбоцитов (Тромбоциты - клетки крови, участвующие в процессе свертывания крови. При снижении их количества – тромбоцитопении – наблюдается склонность к кровотечениям) в периферической крови, лейкоцитарную формулу, биохимические показатели, в частности функциональные печеночные тесты. При введении интерферона бета-1а больным с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, а также с тяжелой миелосупрессией следует соблюдать особую осторожность и проводить тщательный мониторинг. К интерферону бета-1а могут вырабатываться антитела (Антитела - белки, cодержатся в плазме (сыворотке) крови, участвуют в создании иммунитета). Результаты клинических исследований свидетельствуют, что через 24-48 месяцев применение β-иммуноферона-1а 12 000 0000 МЕ приблизительно у 13-14% больных определяются сывороточные антитела к интерферону бета-1а. Наличие антител снижает фармакодинамические эффекты интерферона бета-1а (уровни бета-2 микроглобулина и неоптерина). Развитие нейтрализующих антител может сопровождаться снижением клинического эффекта лечения. Поэтому, если пациент слабо реагирует на терапию β-иммунофероном-1а и при этом у него определяются нейтрализующие антитела, следует рассмотреть целесообразность продолжения применения β-иммуноферона-1а. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Некоторые обусловленные применением β-иммуноферона-1а неблагоприятные эффекты со стороны ЦНС могут влиять на способность пациентов к управлению транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами. Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными препаратами. Не использовать в качестве растворителя другие лекарственные препараты кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Общие сведения о продукте

Условия и срок хранения: Срок годности. 2 года. Условия хранения. В оригинальной упаковке, в холодильнике при температуре от 2 0С до 8 0С. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия продажи: По рецепту.

Упаковка: Раствор для инъекций по 12 000 000 МЕ во флаконах №10.

Производитель. Корпорация "Артериум".

Местонахождение. 01032, Украина, г. Киев, ул. Саксаганского, 139 .

Сайт. www.arterium.ua

Данный материал изложен в свободной форме на основании официальной инструкции по медицинскому применению препарата.

Реклама

vapteke.com.ua